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黏多糖贮积症一、疾病慨述黏多糖贮积症( mucopolysaccharidoses，MPS)，是一组罕见的溶酶体病。
由于溶酶体内酶的缺陷或缺乏，机体分解黏多糖（长链糖分子）障碍，导致这些糖分子在细胞内、血液和结缔组织中沉积，从而产生相应的临床症状。
目前这类疾病可分为黏多糖贮积症I型，Ⅱ型，Ⅱ型，Ⅱ型，Ⅱ型，Ⅱ型，Ⅱ型，共7种类型和数种亚型[1]。
其中，黏多糖贮积症V型，又称为黏多糖贮积症IS型（Scheie 综合征）。
黏多糖贮积症Ⅱ型是由透明质酸酶( hyaluronidase)导致的一种黏多糖贮积症，目前仅有4例报道，在此不作详述。
因致病基因的不同，各型临床症状和严重程度差异较大，将对各型分别予以详述。
总体来说，大部分黏多糖贮积症患者出生时表现正常，在一定时期内生长发育正常。
此后逐渐出现体格和（或）智力发育障碍。
随着病情的发展，患者的容貌、体格和组织器官功能出现明显异常。
大多数患者的认知功能也可能逐渐出现异常[1]。
除黏多糖贮积症Ⅱ型的遗传方式为X-连锁隐性遗传外，目前已知的其他类型黏多糖贮积症均为常染色体隐性遗传，即男女患病概率相同。
父母双方力缺陷基因携带者，其子女有25%的概率患病。
目前尚缺乏中国人群黏多糖贮积症发病率的统计数据。
各型黏多糖贮积症的确诊基本以基因检测和实验室检查为主。
目前，针对部分类型的黏多糖贮积症，如黏多糖贮积症I型、Ⅱ型、ⅡA型和Ⅱ型，已有酶替代疗法。
已有报道证实，造血干细胞移植在部分类型的黏多糖贮积症患者中有效[2,3]。
二、临床特征1．黏多糖贮积症Ⅱ型临床严重程度在患病个体间显著不同。
MPS I型的致病基因为IDUA基因。
IDUA基因的缺陷导致a- L-艾杜糖酶的缺乏。
传统上，根据症状的严重程度将此型黏多糖贮积症分为3种亚型：Hurler综合征(MPS I- H)，Hurler-Scheie综合征(MPS I- H/S)和Scheie综合征(MPS I-S)。
临床症状在亚型间存在互相重叠现象，而生化检查结果却在各亚型间并无显著区别[4]。
疾病名：黏多糖贮积病Ⅳ型英文名：mucopolysaccharidosis Ⅳ缩写：MPS-Ⅳ别名：粘多糖增多症Ⅳ型；黏多糖累积病Ⅳ型；莫尔库综合征；硫酸角质尿症；离心性软骨发育不良；畸形性软骨-骨营养不良；莫尔基奥综合征；Brailsford 综合征；Brailsford-Morquio综合征；Morquio 综合征；eccentrochondroplasia 疾病代码：ICD：E76.2概述：黏多糖病(mucopolysaccharidosis，MPS)是一组先天性遗传病，因黏多糖降解酶缺乏使酸性黏多糖不能完全降解，导致黏多糖积聚在机体不同组织，造成骨骼畸形、智能障碍等一系列临床症状和体征。
黏多糖贮积病Ⅳ型即莫尔库综合征(Morquio's syndrome)，又称Brailsford 综合征、Brailsford-Morquio 综合征、硫酸角质尿症、离心性软骨发育不良、畸形性软骨-骨营养不良等。
为常染色体隐性遗传。
其临床特点为全身骨骼除头面骨外，有广泛的骨性病变。
流行病学：20 世纪初(Thompson ，1900) 已有黏多糖病记载，Hurler 和Pfaundler(1919)分别报告了精神发育迟滞的儿童中有躯干短小、骨骼畸形的类型。
黏多糖贮积病Ⅳ型由乌拉圭Morquio 与Breilsford 于1929 年首先报告。
病因：本病又称莫尔基奥(Morquio)综合征，为常染色体隐性遗传病。
脂酶缺乏所致，近来也有报告发病机制：本病征主要为 N-乙酰半乳糖胺 6-SO4由β-半乳糖苷酶缺乏所致。
病人骨骺的成骨细胞成熟和关节软骨的形成均有缺陷。
干骺内骨小梁中有软骨岛，钙化预备带变形。
尿中排出的黏多糖以硫酸角质素为主。
病理学改变主要为软骨和骨骺的不规则生长, 骺板内软骨细胞排列紊乱，及局灶性无菌性坏死，软骨细胞内有空泡改变，着色不良。
黏多糖贮积病Ⅳ型有两种亚型，黏多糖病Ⅳ型 A 为 N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶缺乏，黏多糖病Ⅳ型B 为β-半乳糖酶缺乏，导致硫酸角质素和硫酸软骨素降解障碍，导致这些物质在细胞与组织中积聚。
DOI：10.3969/j.issn.l674-2591.2021.02.003•临床研九罕见黏多糖贮积症WA型致病基因GALNS突变谱和骨骼表型郑文彬，胡静，赵笛辰，孙磊，周冰娜，姜艳，王鸥，夏维波，邢小平，李梅［摘要］目的分析罕见黏多糖贮积症WA型(mucopolysaccharidosis type NA,MPS WA)家系患者的临床特点，行致病基因突变研究，探讨MPS NA患者骨骼表型与基因突变谱的特点。
方法纳入以步态异常、骨骼畸形为主要表现的3个家系4例患者，评估患者临床表现、骨转换生化指标、骨密度、骨影像学及MPS 相关酶学指标。
采用全外显子测序技术检测致病基因突变。
复习文献，总结我国大样本MPS WA患者表型及基因型特点。
结果MPS WA型主要表型包括身材矮小(74.0%)、关节松弛(53.0%)、鸡胸(39.0%)、漏斗胸(36.0%)、膝内翻/外翻畸形(17.0%)。
影像学以椎体扁平及前端鸟嘴样突出(51.0%)、脊柱后凸(30.0%)、脊柱侧弯(29.0%)、肋骨飘带征(28.0%)、股骨头变形(10.0%)为主要特点。
75.5%患者有尿黏多糖定性阳性，90.7%患者血N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶(N acetylgalactosamine-6-sulfatase,GALNS)活性降低。
本研究首次检出GALNS基因的5种新突变(p.Y190C、p.E192G、p.R259Y、p.A400P、c.898+2T>A),影响GALNS蛋白的折叠、分子间相互作用及合成，致GALNS合成减少，使得多组织中糖胺聚糖堆积。
我国大样本MPS WA患者GALNS基因以错义及无义突变最常见，其中c.953T>G、c.706C>G、c.374C>T、c.1097T>C为高频突变。
结论MPS WA是GALNS突变引起的罕见常染色体隐性遗传性溶酶体病。
中国MPSWA患者以身材矮小、多部位骨骼畸形为主要表型，GALNS基因以错义及无义突变最常见，本研究首次发现GALNS的5种新突变，扩展了对MPS WA表型和致病基因突变谱的认识。
黏多糖贮积症一、诊疗规范（一）概述黏多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）是一组复杂的、进行性多系统受累的溶酶体病，是由于降解糖胺聚糖的酶缺乏所致。
不能完全降解的黏多糖在溶酶体中贮积，可造成面容异常、神经系统受累、骨骼畸形、肝脾增大、心脏病变、角膜混浊等。
（二）临床表现1.黏多糖贮积症Ⅰ型：出生时正常，6个月～1岁面容逐渐变丑，面中部变扁、鼻梁增宽、角膜混浊、耳聋、头大、前后径长，前额突出，关节僵硬、爪形手、鸡胸和腰椎后突等。
常于2～5岁出现心脏瓣膜增厚、心肌病或充血性心力衰竭。
5岁出现肝脾大。
精神运动发育落后。
一般存活至10岁左右。
多死于心衰和肺炎。
MPSⅠ型轻型患者5岁以后出现症状，轻度面容粗陋、角膜混浊和手足关节僵硬。
智力正常，寿命相对较长。
2.黏多糖贮积症Ⅱ型：X连锁隐性遗传病，男性发病，极少数女性携带者发病。
表现为面容粗陋、身材矮小、爪形手、头大（有或无脑积水）、巨舌症、声音嘶哑、肝脾大、脐疝或腹股沟疝、耳聋、腕管综合征和脊髓压迫，无角膜混浊。
重型患者2岁内发病，智力低下，有破坏性行为，严重的神经系统症状，呼吸系统通气障碍和心血管系统病变可导致重型患者于10～2 0岁死亡。
轻型患者智力正常，病情进展缓慢。
3.黏多糖贮积症Ⅲ型：黏多糖贮积症Ⅲ型根据致病基因和酶缺陷不同分为A、B、C及D 4种亚型。
临床表现相同，主要表现为严重智力发育落后。
6岁以后面容轻度粗陋。
无角膜混浊，身高正常。
X线骨骼改变较轻。
后期可出现关节僵硬、肝脾大和癫痫。
4.黏多糖贮积症Ⅳ型：分为A和B亚型。
临床表现相同，在儿童期发病的患者表型严重且病情发展快速，晚发的患者病情发展相对缓慢。
患儿刚出生时表现正常，通常在出生后1～3岁开始出现临床症状，主要影响骨骼的发育，造成短躯干侏儒，智力正常。
首先出现脊柱后凸和鸡胸，渐加重致明显的短躯干、颈短和肋缘外翻，伴双手关节韧带松弛，膝外翻，角膜混浊，牙齿稀疏，牙釉质薄，耳聋（神经性或混合性），进行性运动能力减低。
最新：黏多糖贮积症ⅣA型诊治共识黏多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS，OMIM：253000）ⅣA型也称为Morquio A综合征，是由于N－乙酰半乳糖胺－6－硫酸酯酶（N－acetylgalactosamine－6－sulfate sulfatase，GALNS）缺陷引起的一种溶酶体贮积症，以骨骼畸形为主要特征，累及多系统。
GALNS是降解软骨素－6－硫酸酯（chondroitin－6－sulfate，C6S）和硫酸角质素（keratan sulfate，KS）等糖胺多糖（glycosaminoglycan，GAG）所必需的酶，GALNS的缺陷使KS和C6S降解受阻并在细胞溶酶体中贮积，导致受累的细胞、组织和器官功能障碍，产生一系列进行性加重的损伤。
我国暂无MPS ⅣA型准确的流行病学数据，但在我国临床诊断的MPS 患者中MPS ⅣA型占比约为30％，是罕见病中发病率相对较高的疾病之一。
MPS ⅣA型患者临床表现呈持续进展，诊治极具挑战性，需要包括内分泌遗传代谢科、骨科、耳鼻喉科、呼吸科、心内科、麻醉科、眼科、口腔科等多学科合作，以提高患者生活质量。
目前依洛硫酸酯酶α注射液酶替代治疗（enzyme replacement treatment，ERT）和异基因造血干细胞移植治疗（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo－HSCT）两种特异性治疗方法可用于MPS ⅣA型患者。
早期识别MPS ⅣA型患者的临床特征和早期诊断对于提高疾病治疗的疗效、预防疾病并发症尤为重要。
尽管已经有一些治疗指南可供使用，包括我国“罕见病诊疗指南”2019年版和2019年“MPSⅣA的管理建议：系统的基于证据和共识的指导”，但为进一步做好我国MPS ⅣA型的患者管理，促进MPS ⅣA型的早期诊断和规范治疗，中华医学会和中国医师协会等专家基于临床实践并借鉴国外相关指南，结合国内外对MPS ⅣA型诊治的循证研究，就临床表现、诊断及鉴别诊断、治疗、遗传咨询等相关内容，制定本临床诊治共识，供儿科遗传代谢内分泌、医学遗传及相关医学专业人员参考，以优化MPS ⅣA型的管理。
黏多糖贮积症ⅣA型诊断与治疗进展（2020完整版）黏多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）是一种因溶酶体酶基因变异造成的遗传疾病，共分为7型[1]。
其中导致黏多糖贮积症ⅣA型（mucopolysaccharidosis type ⅣA，MPS ⅣA）的隐性变异发生在16号常染色体编码N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶（N-acetylgalactosamine-6-sulfatase, GALNS）的基因上，使该酶催化降解的两种糖胺聚糖，硫酸角质素（keratan sulfate，KS）和软骨素-6-硫酸酯在多种组织细胞的溶酶体中累积。
各国活产新生儿中MPS ⅣA的患病率在1/640 000至1/71 000，在亚洲地区，日本为1/500 000，中国台湾地区为1/304 000[2,3]，中国大陆缺乏流行病学数据，仅有若干来自溶酶体疾病治疗中心的报道，例如上海和广州的两个中心在5~6年间分别收治了50例左右[4,5]，该病已于2018年被列入中国第一批罕见病名单[6]。
MPS ⅣA又称Morquio A Syndrome是一种进行性疾病，患者多器官系统受累直至危及生命[7,8]，但因临床表现极为多样，往往不能及时确诊，延误尽早治疗的时机。
现就MPS ⅣA型的临床表现、诊断评估及治疗方法等方面的进展进行阐述，希望以此提高广大同行对本病的认识，并对诊治中应注意的问题有系统性的了解。
一、临床表现MPS ⅣA患者表现出的症状可能极为不同，较为典型的临床表现因骨骼和关节受累引起，但也可能出现在其他组织器官内，包括呼吸、心血管、代谢、肌肉、视听觉系统等。
根据对国际MPS ⅣA患者登记系统的分析，常见的主诉初始症状为身材矮小（出现在50%的患者中）、膝外翻（45%）、脊柱后凸（44%）、鸡胸（44%）、步态异常（38%）。
在登记系统内的所有患者中，腕关节韧带松弛也是常见的临床表现之一[7]。
患者可能患有重症型或轻症型MPS ⅣA，但作为一种进行性疾病，骨骼关节部位的病变最终会发生在几乎所有患者身上，造成严重功能障碍甚至死亡[7,9]。
除了骨骼和关节之外，MPS ⅣA在其他组织器官内也可能有多种表现，包括耐力不足、呼吸系统反复感染、睡眠呼吸暂停、鼾症、心瓣膜异常、肌无力、视觉损害（角膜混浊、散光、畏光）、听力损失、牙齿问题（牙齿过小、牙齿间距宽、牙釉质过薄且频繁出现龋齿）、轻度肝肿大、面容粗糙等。
与其他一些MPS亚型不同的是，MPS ⅣA患者智力发育正常[8,9]。
以上的临床表现可能单独或合并出现，在不同患者之间严重程度不同，患者出现初始症状的年龄差异也很大。
重症型患者通常1岁前就已有临床表现和症状，而轻症型患者则可能在儿童期年龄较大时或青少年时期才出现[8]。
这些都造成了MPS ⅣA的诊断困难，因此儿科医生应加强对MPS ⅣA的了解，特别是其临床表现种类和严重程度多样性的认识，如发现可疑症状，应尽快开展诊断。
二、诊断国际MPS ⅣA患者登记系统的数据显示，患者平均2.2岁发病，4.9岁确诊[7]，从发病到确诊间隔时间较长。
国内尚缺乏较全面的数据，但根据上海新华医院的一项研究，MPS ⅣA患者发病和确诊的中位年龄分别为2.0和6.3岁，间隔时间长达4.3年[5]。
确诊不及时加大了延误治疗的风险，无法实现最佳治疗效果，对患儿及父母生活质量造成负面影响。
确诊MPS ⅣA通常是在临床检查基础上，依靠影像学和生化检测完成，其中GALNS活性测试为目前确诊的金标准，现兴起的基因检测可用于确定变异位置，评估疾病严重程度，也是确诊的辅助工具。
MPS ⅣA独特的X 线片影像特征性病变为扁平椎、椎体前端鸟嘴样突出以及胸腰椎后凸畸形[9]，由于广泛的骨骼受累，应对身体多个部位进行放射成像[8]。
生化检测包括尿糖胺聚糖水平测试和GALNS活性测试。
糖胺聚糖尿检对测试条件要求不高，较容易开展，但是尿糖胺聚糖水平受多种因素影响，不宜用作确诊工具。
体内KS水平随年龄增长自然下降，因此在一些轻症型患者中糖胺聚糖水平不一定表现异常，而如果糖胺聚糖尿检阳性，也可能是其他疾病所致，例如其他多种溶酶体病[8]。
因此国际临床指南推荐，若临床怀疑MPS ⅣA，即使尿糖胺聚糖水平正常，也应测试白细胞或成纤维细胞内GALNS活性，并以GALNS活性降低作为确诊MPS IVA 的依据[10]。
为保证诊断无误，如果对GALNS活性测试结果存疑，应再次检测或行基因测试，或两者同时进行。
同时为排除其他疾病，如MPS ⅣB、其他硫酸酯酶缺乏症[如黏多糖脂贮积病Ⅱ和（或）Ⅲ型、MPS Ⅵ和多种硫酸酯酶缺乏症]，在进行GALNS酶活性测试的同时，还应检测其他溶酶体酶（如β-半乳糖苷酶、硫酸酯酶）的活性[8,10]。
GALNS基因分析亦被广泛应用于确诊[7,8]。
GALNS基因长约50 kb，编码蛋白含522个氨基酸，基因变异种类多，截至2019年11月，GALNS 位点特异性数据库已收录了368个独特的基因变异[11]。
各类GALNS变异在不同人群中出现的频率差异明显，有多种变异是在中国患者中首次发现[12,13,14]。
除了对GALNS基因进行测序外，也有人采用全外显子组测序以尝试提高对溶酶体贮积病诊断的准确率[15]。
有些专家认为GALNS 基因变异类型和位置与患者的临床表现、症状严重程度相关[13]。
国内已有多家机构开展GALNS基因检测[12,13,14]，这不仅可辅助MPS ⅣA诊断，还可能在某种程度上帮助了解疾病严重程度，对选择恰当的治疗方案有一定作用。
已经可以在孕期检测胎儿GALNS活性或进行基因分析，因此对曾育有患MPS ⅣA子女的高危孕妇可行孕期诊断[12]。
在新生儿中对包括GALNS在内的多种溶酶体酶活性进行检测，在技术上也已可行，因此有些海外专家建议在新生儿开展筛查，以实现早期诊断[16]。
三、疾病进展评估MPS ⅣA管理与治疗国际临床指南都推荐在确诊之后，应首先对患者进行全面评估，明确治疗方案，并经常进行多系统检查，做到长期跟踪疾病进展、评估治疗效果[10,17]。
MPS ⅣA需要多学科合作长期治疗，儿科代谢科或临床遗传病专科医生负责关注病情进展，并根据症状及时为患者推荐其他专科（呼吸科、眼科、耳鼻喉科、心血管科、神经科、骨科、胃肠科及牙科）医生，同时协调各种治疗方案。
同时，应让患者及其家庭成员了解该病及其并发症和相关风险，并鼓励患者接受随访及相关治疗[10,17]。
X线片影像是评估疾病进展和疗效的核心手段，但须避免不必要的X 线片检查[17]。
对脊椎的X线片检查可以每2~3年进行一次，或根据临床需要而定。
身体其他部位（髋关节、膝以下部分）的X线片检查应根据症状判断是否需要[17]。
如有条件可以采用磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）对脊髓进行定期检查，如果怀疑患者有脑积水，还应对脑部进行检查。
在没有条件进行MRI检查或无法实施麻醉的情况下，则可以考虑颅颈屈伸CT检查[17]。
确诊后，应立即根据患者运动和发育状况采用合适的方式患者进行耐力评估，建立基线值，采用的评估方法应保持一致以利于前后比较，指南推荐的方法是6 min步行测试（6-min walk test，6MWT），并在测试前后记录呼吸频率和动脉血氧饱和度[10,17]，评估频率为每年至少1次。
同时应经常监测患者的呼吸功能，并做整夜呼吸睡眠监测。
在生长期，应每年测试1次，停止生长之后，可2~3年检测1次。
MPS ⅣA患者会随着年龄增长出现气管狭窄，因此行颈椎MRI和其他影像学检查时，应关注气管的变化[18]。
此外，患者还应定期接受心血管相关检查（临床生命体征、心电图、超声心动图），眼科及耳鼻喉科检查。
常规眼科检查应每年至少进行1次，包括视力、屈光、裂隙灯角膜检查，眼底评估等，如怀疑有视网膜病，则可行明视及暗视视网膜电图检查[17]。
四、手术干预和支持治疗长期以来，手术干预一直是显著减轻MPS ⅣA症状的最重要手段。
患儿平均在7岁时即开始接受手术，初始通常为腺样体切除、扁桃体切除、鼓膜置管，在平均10岁，许多就已接受过颈（51%）、腿（26%）、髋（25%）部手术[19]。
脊髓损伤是造成MPS ⅣA患者功能障碍和死亡的主要原因，因此针对颈椎脊髓压迫，颅颈连接部不稳以及胸腰脊柱后侧凸等典型症状可能需要进行多次手术缓解或矫正，包括行脊髓减压术、脊椎融合术、胸腰脊柱后侧凸矫正术，有时几种手术需同时进行。
为改善肢体功能和减轻疼痛，患者通常需要接受多次矫形手术，有研究发现半骺骨干固定术或膝关节置换可矫正膝外翻从而改善患者生活质量和肢体功能，早期髋关节重建则有希望延缓该部位脱位和韧带松弛[17]。
如果患者出现严重主动脉瓣狭窄或闭锁不全，还需要行心脏瓣膜置换术[17]。
MPS ⅣA患者因可能有颈椎不稳、呼吸功能受损及心血管问题，属麻醉高风险人群，因此术前评估非常重要[17]，要求承担MPS ⅣA患者手术的手术室、手术团队及麻醉师最好有相关经验，在手术过程中和术后应保证有一系列气道管理设备随时备用。
另外还有一些手术可用来改善患者生活质量。
对出现角膜混浊的患者可行角膜移植。
如患者出现严重听力障碍、浆液性中耳炎、听小骨畸形等导致严重功能障碍和生活质量下降，则可以考虑手术干预（扁桃体切除、腺样体切除、耳道置管、气管造口术）[17]。
支持治疗是MPS ⅣA长期治疗的重要组成部分，例如及时接种流感和肺炎疫苗有助于降低感染风险，还可向患者提供呼吸支持及睡眠障碍治疗[17]。
五、改变疾病进程手术干预和支持治疗可以缓解症状、改善功能、减轻疼痛、提高生活质量，但是只有降低糖胺聚糖在溶酶体内的贮积，才能真正延缓MPS ⅣA疾病进展和症状加重。
目前能够直接干预MPS ⅣA疾病进展的疗法有酶替代疗法（enzyme replacement therapy，ERT）和造血干细胞治疗（haematopoietic stem cell translation，HSCT），基因治疗MPS ⅣA也在探索中[17]。
ERT通过向患者提供外源GALNS的办法，协助降解体内糖胺聚糖，消减糖胺聚糖在溶酶体内的贮积，以延缓症状发生和疾病进展。
目前唯一获得批准用于针对MPS ⅣA的ERT的是依洛硫酸酯酶α注射液，一种人重组GALNS于2014年开始在澳大利亚、巴西等地上市[20]，2018年我国将其纳入第一批临床急需境外用药，并于2019年批准用于针对MPS ⅣA的ERT。
一项随机双盲Ⅲ期临床试验显示，有较严重的呼吸功能和活动能力障碍的MPS ⅣA患者（基线6MWT在30~325 m，平均210 m）在接受每周1次依洛硫酸酯酶α（2.0 mg/kg）治疗24周后，活动能力（6MWT）和呼吸功能（最大肺呼吸量）都得到显著改善，尿KS水平下降41%，并且耐受良好，主要不良反应都与输液反应相关，同时发现患者体内抗依洛硫酸酯酶α抗体生成未影响疗效[21]。
