可治性罕见病—黏多糖贮积症一、疾病慨述黏多糖贮积症( mucopolysaccharidoses，MPS)，是一组罕见的溶酶体病。
由于溶酶体内酶的缺陷或缺乏，机体分解黏多糖（长链糖分子）障碍，导致这些糖分子在细胞内、血液和结缔组织中沉积，从而产生相应的临床症状。
目前这类疾病可分为黏多糖贮积症I型，Ⅱ型，Ⅱ型，Ⅱ型，Ⅱ型，Ⅱ型，Ⅱ型，共7种类型和数种亚型[1]。
其中，黏多糖贮积症V型，又称为黏多糖贮积症IS型（Scheie 综合征）。
黏多糖贮积症Ⅱ型是由透明质酸酶( hyaluronidase)导致的一种黏多糖贮积症，目前仅有4例报道，在此不作详述。
因致病基因的不同，各型临床症状和严重程度差异较大，将对各型分别予以详述。
总体来说，大部分黏多糖贮积症患者出生时表现正常，在一定时期内生长发育正常。
此后逐渐出现体格和（或）智力发育障碍。
随着病情的发展，患者的容貌、体格和组织器官功能出现明显异常。
大多数患者的认知功能也可能逐渐出现异常[1]。
除黏多糖贮积症Ⅱ型的遗传方式为X-连锁隐性遗传外，目前已知的其他类型黏多糖贮积症均为常染色体隐性遗传，即男女患病概率相同。
父母双方力缺陷基因携带者，其子女有25%的概率患病。
目前尚缺乏中国人群黏多糖贮积症发病率的统计数据。
各型黏多糖贮积症的确诊基本以基因检测和实验室检查为主。
目前，针对部分类型的黏多糖贮积症，如黏多糖贮积症I型、Ⅱ型、ⅡA型和Ⅱ型，已有酶替代疗法。
已有报道证实，造血干细胞移植在部分类型的黏多糖贮积症患者中有效[2,3]。
二、临床特征1．黏多糖贮积症Ⅱ型临床严重程度在患病个体间显著不同。
MPS I型的致病基因为IDUA基因。
IDUA基因的缺陷导致a- L-艾杜糖酶的缺乏。
传统上，根据症状的严重程度将此型黏多糖贮积症分为3种亚型：Hurler综合征(MPS I- H)，Hurler-Scheie综合征(MPS I- H/S)和Scheie综合征(MPS I-S)。
临床症状在亚型间存在互相重叠现象，而生化检查结果却在各亚型间并无显著区别[4]。
根据症状程度分为严重和轻度两种亚型。
严重性黏多糖贮积症I型患者的临床症状通常出现较早，智力随年龄增长逐渐降低。
一般在1～2岁后出现非特异性症状，如反复性上呼吸道感染、脐带或腹股沟疝等。
随年龄增长逐渐出现粗糙面容，鼻翼、嘴唇、耳垂和舌头增厚，头颅增大，面部和身体多毛等。
肝脾呈进行住增大，但一般功能受损并不明显。
患者可出现多发性进行性骨骼畸形。
放射线检查可在肋骨、髋部骨骼等处发现骨骼发育异常。
3岁后一般会出现身高增长缓慢，并可出现脊柱畸形。
一般而言，几乎所有严重黏多糖贮积症Ⅱ型患者均可出现角膜云翳，可逐渐发展至严重的视力障碍。
此型患者通常有慢性复发性鼻炎和鼻部流分泌物症状。
如扁桃体和腺样体肥大致口咽部发生阻塞，影响呼吸道通畅。
交通性脑积水在严重性黏多糖贮积症Ⅱ型患者中较常见，随病情发展可逐渐出现认知功能下降。
多在1岁半以后出现生长发育迟缓和智力逐渐下降。
8～10岁后，可发展为严重智力障碍。
在病程后期多出现癫痫症状。
患者的预期寿命也较短，多在10岁之前死于心肺衰竭[5]。
轻度黏多糖贮积症I型患者，通常在2岁前无异常临床表现。
大多在3～10岁发病，临床症状的发展速度在个体间差异较大。
部分患者在20～30岁死亡，部分患者的寿命可等同于正常人。
此型患者的面部粗糙程度一般轻于严重性黏多糖贮积症I型患者，可仅表现为短颈、口唇宽厚、宽下巴和小颌。
其他症状，如发育迟缓、肝脾大、听力受损、神经系统症状、认知功能障碍等也均较轻。
骨骼和关节受损是轻度黏多糖贮积症I型患者致畸致残的主要原因。
腕营综合征的临床症状大多出现在13岁左右。
患者多有膝外翻、弓形足，踮脚尖走路步态等。
11～12岁时可渐出现心血管系统受累，多表现为心脏瓣膜反流或狭窄。
轻度黏多糖贮积症I型患者的智力基本正常[6]。
2．黏多糖贮积症Ⅱ型又称为Hunter综合征。
其发病机制为IDS基因缺陷，导致艾杜糖醛酸硫酸酯酶的缺乏，产生葡萄糖胺聚糖(GAG)分解障碍，积聚在机体的多个组织和器官，引起相应的临床症状。
Hunter综合征为一种X一连锁隐性遗传，即患者通常为男性，母亲为致病基因携带者。
极少数情况下，女性杂合携带者也可出现临床症状。
在受累男性中，患者的发病年龄、症状严重程度和病程进展速度可有较大差异。
早期发病者的神经系统受累往往表现为进行性认知功能下降。
神经系统症状、呼吸系统通气障碍和心血管系统病变可导致患者在10～20岁内死亡[7]。
慢性发病者的神经系统受累较轻，往往可以存活到成人期，且具有正常的认知功能[8]。
早发性黏多糖贮积症Ⅱ型患者可以在出生时表现正常，随年龄增长，渐渐出现粗糙面容，巨舌症、上眼框脊突出、宽鼻、宽鼻梁、厚嘴唇等临床表现[9]。
患儿一般在5岁前身高增长快于正常儿童。
而5岁后表现为身材矮小，头大(有或无交通性脑积水）、嗓音粗糙、传导性或感应性听力障碍。
早发性黏多糖贮积症Ⅱ型往往累及骨骼系统，表现为关节挛缩尤其指骨关节挛缩、脊柱畸形、髋关节发育不良、腕管综合症等。
X线检查可见长骨增厚、骨骺端骨化。
反复上呼吸道感染为黏多糖贮积症Ⅱ型的早期症状之一。
黏多糖可在舌、喉部软组织和气管积聚，导致呼吸道阻塞。
大多数患儿可有心脏畸形[7]。
约80%的患者可出现心脏病的临床症状，约60%的患者听诊有心脏瓣膜杂音。
大多数患者有肝大或者脾大，脐疝或腹股沟疝[8]。
3．黏多糖贮积症Ⅱ型又称为Sanfilippo综合征。
为一种主要影响大脑和脊髓，即中枢神经系统的黏多糖贮积症。
根据致病基因的不同，黏多糖贮积症Ⅱ型可分为ⅡA、ⅡB、Ⅱc、ⅡD4种亚型。
其致病基因分别为GNS、HGSNAT、NAGLU和SGSH。
这些致病基因可导致相应的酶缺陷，使GAG的分解障碍，堆积在细胞内，尤其是在溶酶体内，从而产生类似的临床症状[10]。
黏多糖贮积症Ⅱ型患者通常在出生时无异常表现。
其后逐渐出现以神经系统症状为主的临床症状。
相较于其他类型的黏多糖贮积症，黏多糖贮积症Ⅱ型较少累及骨骼和其他组织器官。
ⅡA亚型患者的神经系统症状幽现较早且表现最为严重，一般在儿童早期2～6岁即可出现临床症状[10]。
首发症状通常表现为言语和行为发育迟缓，有急躁、躁动、好动、破坏性行为、睡眠不安等。
其后逐渐出现智力障碍、退行性功能丧失等。
疾病后期可出现癫痫和运动功能障碍等[9]。
一般而言，黏多糖贮积症Ⅱ型的其他临床症状轻于其他类型的黏多糖贮积症。
如面部粗糙通常不明显，肝脏轻度增大。
头部增大、脐部或腹股沟疝气亦不明显。
有些患者可有身材矮小、关节僵直、轻度多发性骨骼畸形。
通常会有慢性腹泻、耳部感染和复发性上呼吸道感染等非典型症状。
有的患者也可有听力和视力受损情况。
此型患者可存活至青少年或成人期[8,11]。
4．黏多糖贮积症Ⅱ型又称为Morquio综合征。
据估计，此型的患病率为1/20万～1/30万。
根据致病基因的不同，黏多糖贮积症Ⅱ型可分为黏多糖贮积症ⅡA型和黏多糖贮积症ⅡB型，致病基因分别为GALNS和GLBl基因。
在临床上，黏多糖贮积症Ⅱ型的两种亚型很难区分。
尽管GAG可以堆积在患者的多个组织器官内，但在Morquio综合征患者的骨骼系统中堆积尤为明显，因而骨骼发育异常的临床表现较为明显[12]。
黏多糖贮积症Ⅱ型患者的临床症状的轻重程度在个体间也有明显差异。
此型患者一般在儿童早期出现临床症状，主要表现为骨骼发育异常。
如身材矮小、膝外翻、肋骨畸形、胸骨畸形、脊柱畸形、髋骨和腕部骨骼畸形等。
患者大多会有关节松弛、过度屈伸或关节活动受限等表现。
典型骨骼的X线特征为颈部骨骼齿状突呈楔子状发育不良。
齿状突发育不良有时可导致颈部脊椎偏移，压迫或损害脊髓时可引起患者瘫痪或死亡。
黏多糖贮积瘟Ⅱ型患者的眼角膜可逐渐出现云翳，并最终导致视力丧失。
某些患者可出现反复耳部感染和听力损伤。
气道阻塞狭窄可引起反复上呼吸道感染、睡眠呼吸暂停等症状。
此型患者也可有中等程度的面部粗糙特征、牙齿异常、心脏瓣膜畸形、中度肝大脾大，轻度脐部或者腹股沟疝。
与其他类型黏多糖贮积症不同的是，黏多糖贮积症Ⅱ型患者通常智力正常。
患者的生存寿命与症状的严重程度呈正相关性。
严重患者可能仅活到儿童晚期或青春期。
较轻的患者可能会存活至成人期。
死因多为黏多糖贮积症Ⅱ型所导致的脊髓挤压或气道堵塞[12.13]。
5．黏多糖贮积症Ⅱ型又称为Maroteaux-Lamy综合征。
目前尚缺乏患病率的统计数据。
据估计，新生儿的发病率为1/25万～1/60万。
发病机制为ARSB基因导致N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶的缺乏，使皮肤素硫酸盐在组织器官的溶酶体内堆积，从而引起相应的临床症状。
患者的临床症状在个体间轻重程度不同。
主要表现为多个结缔组织器官的异常，包括心脏瓣膜、肝脾、肺、脊膜、角膜等[7]。
黏多糖贮积症Ⅱ型患儿在出生时一般生长发育正常，儿童早期开始出现临床症状。
典型临床特征包括头颅大、脑积水、粗糙面容、舌大[5]。
随病情迸展，逐渐出现心脏瓣膜异常和肝大脾大。
呼吸道变窄导致反复上呼吸道感染和睡眠呼吸暂停。
眼部角膜出现云翳，可发展为视力丧失。
如累及骨骼系统时，也可表现为身材矮小、关节畸形和挛缩、多发性骨发育障碍等。
黏多糖贮积症Ⅱ型患者的智力发育一般正常。
患儿多有腕管综合征，表现为手部和手指麻木、刺痛、无力等。
颈部脊髓腔狭窄时可导致脊髓受压和损伤，产生相应严重症状。
黏多糖贮积症Ⅱ型患者的寿命因临床症状严重程度的不同而有较大差异。
未经治疗的严重患者可能仅存活到儿童晚期或青少年期。
症状较轻的患者寿命可能低于正常人，但一般可以活至成人期[14]。
心脏疾病和呼吸道阻塞为黏多糖贮积症Ⅱ型患者死亡的主要原因[3]。
6．黏多糖贮积症Ⅱ型又称为SIy综合征。
目前尚未有明确的患病率统计数据。
据估计，新生儿的发病率约为1/25万。
黏多糖贮积症Ⅱ型为黏多糖贮积症中较为罕见的一种类型。
GUSB基因缺陷导致p-葡萄糖醛酸酶的缺乏或功能异常，使细胞溶酶体内的GAG分解障碍，堆积在组织器官内，引起相应的临床症状。
黏多糖贮积症Ⅱ型患者的临床症状在个体间的轻重程度也有较大差异。
严重者可在出生前有胎儿期水肿，造成死胎或出生后很快死亡[15]。
秸膜受累和肝大脾大为此型患者的显著特征。
婴儿期可表现为严重黄疸合并肝大脾大。
典型的黏多糖贮积症Ⅱ型患者在儿童早期（>4岁）即开始出现临床症状和体征，包括头大、脑积水、粗糙面容、舌大、脐部或腹股沟疝气等。
某些患者可逐渐出现呼吸道狭窄症状，反复上呼吸道感染、呼吸睡眠暂停等。
眼部角膜出现云翳，逐渐发展为视力丧失。
也可发生耳部感染、听力丧失、生长发育迟缓、智力障碍等。
某些患者的智力也可正常。
随着年龄增长，患儿的骨骼畸形逐渐明显，表现为身材矮小和关节畸形。
