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《血管与腔内血管外科杂志》2021年4月第7卷第3期Journal of Vascular and Endovascular Surgery Vol.7, No.3, Apr 2021直接口服抗凝药与食物的相互作用研究进展王茹璇1, 2都丽萍1郑月宏31中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院药剂科，北京 1007302中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京 1000503中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院血管外科，北京 100730摘要：食物可以通过影响药物的药代动力学和药效学进而影响患者口服药物的疗效。
虽然与传统口服抗凝药华法林相比，直接口服抗凝药（DOACs）靶点单一且药物-食物相互作用较少。
但是为了保证药物的疗效，降低不良反应发生率，食物对药物的影响仍不可忽视。
本文通过综述DOACs，包括Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班和贝曲沙班及直接凝血酶抑制剂达比加群酯与食物的相互作用，以期引起临床医师和药师的重视。
关键词：直接口服抗凝药；药物-食物相互作用；Xa因子抑制剂；凝血酶抑制剂中图分类号：R543 文献标志码：A doi: 10.19418/ki.issn2096-0646.2021.03.17Progress of direct oral anticoagulants and food interactionsWang Ruxuan1, 2 Du Liping1 Zheng Y uehong31 Department of Pharmacy, Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College, Peking Union MedicalCollege Hospital, Beijing 100730, China2 Institute of Materia Medical, Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China3 Department of Vascular Surgery, Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College, Peking UnionMedical College Hospital, Beijing 100730, ChinaAbstract: Food can influence the pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs and then affect the efficacy of oral drugs. Compared with the traditional oral anticoagulant warfarin, the DOACs (direct oral anticoagulants) have a single target and fewer drug-food interactions. In order to ensure the efficacy of the drugs and reduce the incidence of adverse reactions, the drug-food interactions should not be ignored. This article reviews the interactions of DOACs, including factor Xa inhibitors rivaroxaban, apixaban, edoxaban, betrixaban, and direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate, with food, to attract the attention of clinicians and pharmacists.Key words: direct oral anticoagulants; drug-food interaction; factor Xa inhibitor; thrombin inhibitor静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞，会严重影响患者的生活质量[1]。
抗凝药物的研究进展及临床应用现状在现代医学领域，抗凝治疗是预防和治疗血栓性疾病的重要手段。
随着医学研究的不断深入，抗凝药物也在不断发展和更新，为临床治疗提供了更多的选择。
本文将对抗凝药物的研究进展及临床应用现状进行详细阐述。
一、抗凝药物的作用机制抗凝药物的主要作用是抑制血液凝固过程，从而预防血栓的形成或阻止已形成血栓的进一步发展。
血液凝固是一个复杂的生理过程，涉及多个凝血因子的激活和级联反应。
抗凝药物通过不同的机制作用于这个过程中的关键环节。
传统的抗凝药物，如肝素和华法林，分别通过增强抗凝血酶Ⅲ的活性和抑制维生素 K 依赖的凝血因子合成来发挥抗凝作用。
肝素能够迅速起效，但需要注射给药，且使用过程中需要密切监测凝血指标。
华法林口服方便，但治疗窗窄，个体差异大，同样需要频繁监测凝血功能以调整剂量。
新型抗凝药物，如直接凝血酶抑制剂（达比加群酯）和直接 Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班等），则通过直接与凝血酶或 Xa 因子结合，发挥更精准、更稳定的抗凝效果。
这些药物具有起效快、使用方便、无需常规监测凝血指标等优点。
二、抗凝药物的研究进展近年来，抗凝药物的研究取得了显著进展。
一方面，新型抗凝药物不断涌现，为临床治疗提供了更多的选择。
另一方面，对于传统抗凝药物的改良和优化也在持续进行。
1、新型口服抗凝药物达比加群酯：是一种直接凝血酶抑制剂，口服后在体内迅速转化为活性成分，能够特异性地与凝血酶结合，抑制其活性。
达比加群酯具有起效快、生物利用度高、药物相互作用少等优点，已被广泛应用于非瓣膜性房颤患者的卒中预防和静脉血栓栓塞症的治疗。
利伐沙班和阿哌沙班：是直接 Xa 因子抑制剂，通过与 Xa 因子活性位点结合，阻断其参与凝血过程。
这两种药物具有口服方便、无需监测凝血指标、出血风险相对较低等优点，在骨科大手术术后的血栓预防、房颤患者的卒中预防等领域表现出良好的疗效和安全性。
2、传统抗凝药物的改良低分子肝素：是普通肝素经过酶解或化学降解得到的片段，与普通肝素相比，具有生物利用度高、半衰期长、出血风险低等优点，在临床应用中更为广泛。
新型⼝服抗凝药1916年，约翰霍普⾦斯⼤学的⽣理学教授William Henry Howell在寻找促进凝⾎的物质去解决⼿术过程中的⼤出⾎，他安排学⽣Jay McLean提纯⾎⼩板和⽩细胞中的脑磷脂，并证明脑磷脂能够依靠钙离⼦激活凝⾎酶原，中和凝⾎酶⽽⽌⾎，相反McLean提纯到的脑磷脂具有强⼤的抗凝作⽤，之后Howell改进提纯⽅法得到了⾼纯度的具有良好抗凝作⽤的肝素。
凝⾎机制(参考资料1)经过改进和发展，抗凝药后⾯⼜相继出现了低分⼦肝素(Heparin)、阿司匹林(Aspirin)、华法令(Warfarin)、氯吡格雷(Clopidogrel)、替格瑞洛(Ticagrelor)等。
肝素主要通过增强或激活抗凝⾎酶-3(AT-Ⅲ)，并抑制凝⾎酶原的激活过程⽽发挥抗凝作⽤。
阿司匹林虽然为解热镇痛抗炎药，但可通过降低环氧化酶-1(COX-1)活性，阻断花⽣四烯酸代谢路径，进⽽阻滞前列腺素合成，减少⾎栓素-A2⽣成，从⽽抑制⾎⼩板聚集和抗⾎栓形成。
华法令则可通过抑制维⽣素K参与的凝⾎因⼦Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的在肝脏的合成，抑制凝⾎过程⽽发挥抗凝作⽤。
氯吡格雷选择性地抑制⼆磷酸腺苷(ADP)与它的⾎⼩板受体的结合以及ADP介导的糖蛋⽩GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，发挥抑制⾎⼩板聚集的作⽤。
以上为传统常见的抗凝药，过去及当前在预防及抑制⾎栓形成⽅⾯有⼴泛的应⽤，⽽出⾎等不良反应也增加了使⽤该类药物的风险。
新型⼝服抗凝药(new oral anticoagulant，NOAC)类似于华法令，主要作⽤于凝⾎因⼦激活过程⽽发挥抗凝作⽤，NOACs通过肾脏和粪便代谢为主，减少了肝脏负荷和发⽣肝损伤的概率，⽽且还研制出了相应的拮抗剂(部分还未上市)，具有良好的应⽤前景，⽬前上市的新型⼝服抗凝药主要包括两⼤类：凝⾎因⼦Xa抑制剂：利伐沙班(Rivaroxaban)、阿哌沙班(Apixaban)、依度沙班(Edoxaban)和贝曲沙班(Betrixaban)等。
27 Journal of China Prescription Drug Vol.19 No.1·综述·临床上联合应用口服抗凝药和抗血小板药物的抗栓治疗方案并不少见，主要是应用于冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary artery disease， CAD）同时合并心房颤动有高危血栓风险需要口服抗凝药物的患者、心脏机械瓣膜置换术后的患者、深静脉血栓形成的患者，尤其是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）术中术后患者需要联合应用口服抗凝药物和抗血小板药物[1]。
除此之外，对于中高危的慢性冠状动脉综合征（chronic coronary syndrome， CCS）且没有高出血风险的患者，2019年欧洲心脏病协会（European society of cardiology， ESC）也更新推荐了抗血小板药物联用口服抗凝药物的方案，治疗范围进一步扩大[2]。
目前冠心病和心房颤动的临床治疗尤其是心脏导管介入方面日新月异，新型口服抗凝药物（novel oral anticoagulants，NOACs）和抗血小板药物也越来越多地应用于临床，联合抗栓治疗的方案及观念也随之不断更新，近期的国内外指南推荐发生了革命性的改变。
ESC发布的《2014年ESC/EACTS心肌血运重建指南》、《2017年ESC/EACTS冠心病双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）指南》、《2019年ESC慢性冠状动脉综合征诊断和管理指南》、《2020 ESC非持续性ST 段抬高型急性冠脉综合征患者的管理指南》，美国胸科医师学会（American college of chest physicians，ACCP）发布的《2018心房颤动抗栓治疗指南及专家组报告》，以及美国心脏协会（American heart association，AHA）、美国心脏病学会（American college of cardiology，ACC）、心律协会（heart rhythm society，HRS）发布的《2019年美国心房颤动管理指南更新》中，对于口服抗凝药物联合抗血小板药物的三联和双联以及新型口服抗凝药物的联合抗栓方案都做了相应的推荐和更新[3-6]。
直接⼝服抗凝剂（DOACs）时代颅内出⾎的抗凝逆转直接⼝服抗凝剂（DOACs）时代颅内出⾎的抗凝逆转直接⼝服抗凝剂（DOACs）⼜称新型⼝服抗凝剂（NOAC），包括达⽐加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班，均具有良好的药代动⼒学和药效学特性,但其缺乏标准化的实验室检测，缺乏逆转剂。
本⽂就近年来有关颅内出⾎（ICH）患者直接⼝服抗凝剂（DOACs）逆转的相关⽂献进⾏综述。
这篇综述的⽬的是提供⼀个关于现有逆转剂及其临床应⽤具有洞察⼒的新思路。
结果发表在2020年4⽉的Current Opinion in Critical Care上。
⽂献地址：Current Opinion in Critical Care: April 2020-Volume 26-Issue2-p122-128doi:10.1097/MCC.0000000000000706研究背景⾃20世纪50年代批准以来，华法林是近60年来唯⼀的⼝服抗凝治疗药物。
在过去的10年⾥，另外5种⼝服抗凝⾎剂获得了美国⾷品和药物管理局（FDA）的临床使⽤批准。
与华法林不同的是，这些药物在凝⾎级联反应中有更具体的靶点，这导致它们被归类为直接⼝服抗凝剂（DOACs）。
尽管这些新的DOACs已经显⽰出与华法林相当的临床疗效，并且消除了频繁的实验室监测的需要，但是如何最好地逆转这些药物的抗凝作⽤仍有待阐明。
尽管DOACs相关颅内出⾎（ICH）的年风险较低（0.5%），但其发⽣与⾼死亡率相关。
在这篇综述中，我们将讨论DOACs应⽤的最新证据及其在ICH中抗凝作⽤的逆转。
DOACs的临床应⽤⾮特异性逆转剂⾮特异性逆转剂通过作⽤于凝⾎级联反应的各个部分来帮助恢复正常的⽌⾎活性，但不针对药物部分。
新鲜冰冻⾎浆重组VIIa因⼦III和IV因⼦凝⾎酶原复合物浓缩物药物特异性逆转剂药物特异性逆转剂直接靶向⼀种或多种抗凝药物以逆转其抗凝作⽤。
这些药剂对凝⾎级联没有直接影响。
Idarucizumab (Praxbindß)-达⽐加群Andexanet-Xa因⼦抑制剂Ciraparantag-⼴谱逆转剂讨论及体会⾎栓性疾病是当今社会主要疾病负担，也是⼈类主要的死亡原因。
