２０１５正 ３Ｏ卷４期 临床泌尿外科杂志 Ｊ Ｃｌｉｎ Ｕｒｏｌｏｇｙ（Ｃｈｉｎａ） ・２８７・
・专家论坛・
非肌层浸润性膀胱癌的规范治疗
曾甫清 蒋国松
［摘要］非肌层浸润性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）发病率高，易复发、进展，治疗可采用多种手术方法和膀胱灌注药 物，治疗方案对疗效影响大，具体治疗方式的选择仍存在很多争议。本文结合相关诊疗指南及最新研究进展，就 如何规范地实施ＮＭＩＢＣ手术及膀胱灌注治疗进行了探讨。 ［关键词］非肌层浸润性膀胱癌；手术；膀胱灌注治疗 ｄｏｉ：１０．１３２０１／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１—１４２０．２０１５．０４．００１ ［中图分类号］ Ｒ７３７．１４ ［文献标识码］ Ａ
Ｓｔａｎｄａｒｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎ—－ｍｕｓｃｌｅ—－ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ
ＺＥＮＧ Ｆｕｑｉｎｇ Ｊ ＩＡＮＧ Ｇｕｏｓｏｎｇ
（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｏｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｔｏｎｇｊｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｈｕａｚｈｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ
Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ，４３００２２，Ｃｈｉｎａ） Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＺＥＮＧ Ｆｕｑｉｎｇ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｅｎｇｆｕｑｉｎｇｐｒｏ＠１６３．ｃｏｍ
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏｎ—ｍｕｓｃｌｅ－ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ（ＮＭＩＢＣ）ｉｓ ａ ｒａｐｉｄｌｙ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｗｉｔｈ ａ ｈｉｇｈ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｒａｔｅ ａｎｄ ｈｉｇｈ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ．Ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｃａｎ ｂｅ ｕｓｅｄ ｔｏ ｔｒｅａｔ ＮＭＩＢＣ． Ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ＮＭＩＢＣ ｄｅｐｅｎｄｓ ｌａｒｇｅｌｙ ｏｎ ｔｈｅ ｃｈｏｉｃｅ ｏｆ ｉｔｓ ｓｔｒａｔｅｇｙ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｍａｎｙ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ａｒｅ ｓｔｉｌｌ ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉａ１．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｗｅ ｄｉｓｃｕｓｓ ｔｈｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＮＭＩＢＣ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｌａｔｅｓｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓ ｉｎ ｔｈｉｓ ｆｉｅｌｄ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｎｏｎ－ｍｕｓｃｌｅ—ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ；ｏｐｅｒａｔｉｏｎ；ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｙ
非肌层浸润性膀胱癌的治疗
非肌层浸润性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer）或表浅性膀胱癌（superficial bladder cancer）占初发膀胱肿瘤的70%，其中Ta占70%、T1占20%、Tis占10%[1]。Ta和T1虽然都属于非肌层浸润性膀胱癌，但两者的生物学特性有显著不同，由于固有层内血管和淋巴管丰富，故 T1容易发生肿瘤扩散[2]。
某些因素同非肌层浸润性膀胱癌的预后密切相关。其中与复发密切相关的因素包括肿瘤数目、肿瘤的复发频率，尤其是术后3个月时有无复发、肿瘤大小、肿瘤分级。与肿瘤进展最相关的因素包括肿瘤的病理分级和肿瘤分期[3-7]。膀胱颈处的肿瘤预后较差[8]。根据复发风险及预后的不同，非肌层浸润性膀胱癌可分为以下三组：
1. 低危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌 单发、Ta、G1（低级别尿路上皮癌）、直径<3cm（注：必须同时具备以上条件才是低危非肌层浸润性膀胱癌）。
2. 高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌 多发或高复发、T1、G3（高级别尿路上皮癌）、Tis。
3. 中危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌 除以上两类的其他情况，包括肿瘤多发、Ta～T1、 G1～G2（低级别尿路上皮癌）、直径>3cm等。
欧洲膀胱癌指南根据EORTC评分表的肿瘤评分，将非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌分为低危、中危和高危（参见九（二）《膀胱癌的预后因素》一节）。
（一）手术治疗
1．经尿道膀胱肿瘤切除术 经尿道膀胱肿瘤切除术（TUR-BT）既是非肌层浸润性膀胱癌的重要诊断方法，同时也是主要的治疗手段。膀胱肿瘤的确切病理分级、分期都需要借助首次TUR-BT后的病理结果获得[9,10]。经尿道膀胱肿瘤切除术有两个目的：一是切除肉眼可见的全部肿瘤，二是切除组织进行病理分级和分期。TUR-BT术应将肿瘤完全切除直至露出正常的膀胱壁肌层。肿瘤切除后，建议进行基底部组织活检，便于病理分期和下一步治疗方案的确定。对于肿瘤切除不完全、标本内无肌层、高级别肿瘤和T1期肿瘤，建议术后2~6周再次行TUR-BT，可以降低术后复发概率[11,12]。
Ｊ Ｍ０ｄ Ｕｒｏｌ，Ｖｏ１．２２ Ｎｏ．５ Ｍａｙ ２０１７ ・综 述・ 非肌层浸润性膀胱癌热灌注化疗研究进展 白云金，杨玉帛，王晓明，王 佳，韩 平 （四川大学华西医院泌尿外科，四川大学华西医院泌尿外科研究所，四川成都６１００４１） 摘要：近期，膀胱热灌注化疗（ＣＨＴ）在全球范围内逐步开展，显示出较好的应用前景，能充分发挥热疗和化疗的协同作用，其安 全性和有效性已被许多实验和临床所证实，同时灌注设备亦不断更新，使许多膀胱癌患者从中受益。本文将膀胱瘤ＣＨＴ的基 础及临床研究进展进行综述。 关键词：膀胱癌；膀胱灌注；热灌注化疗 中图分类号：Ｒ７３７ 文献标志码：Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９—８２９１．２０１７．０５．０２３ 膀胱癌是泌尿系常见恶性肿瘤，约７Ｏ 为非肌 层浸润性膀胱癌（ｎｏｎ－ｍｕｓｃｌｅ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃ— ｅｒ，ＮＭＩＢＣ）。彻底切除肿瘤辅以膀胱灌注是ＮＭＩ— ＢＣ的标准治疗方法，目的在于降低肿瘤复发几率、预 防肿瘤进展。丝裂霉素（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ，ＭＭＣ）和卡介 苗（ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｌｍｅｔｔｅ—ｇｕｅｒｉｎ，ＢＣＧ）是目前膀胱灌注 应用最广泛的两种药物Ｌ１］，但近来ＢＣＧ存在全球短 缺情况，而且即使术后行最有效的ＢＣＧ灌注治疗仍 有较高的复发率 ］，对这部分患者目前仍缺少有效的 保守治疗方法，目前根治性膀胱切除术被推荐用于这 类患者。但对于不适合或不愿意行根治术的患者而 言，临床需继续寻找积极的保守治疗措施。 近期，膀胱热灌注化疗（ｃｈｅｍｏｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ， ＣＨＴ）显示出较好的应用前景，因能提高膀胱灌注化 疗疗效而用于临床。因此，ＢＣＧ治疗失败或不适合 根治术的患者可行ＣＨＴ［１］。现我们将膀胱癌ＣＨＴ 的基础及临床研究进展进行综述。 １ ＣＨＴ的作用机制 膀胱ＣＨＴ是在膀胱灌注化疗的基础上，利用物 理热疗增加抗癌药疗效的热动力效应，并提高药物渗 入膀胱组织的能力，综合性地把热疗和化疗相结合而 产生互补作用［３］，预防或治疗膀胱癌术后复发，从而 改善患者预后。 １．１ 热疗的直接细胞毒作用 过热会使细胞内代谢 改变，温度达４０℃时，ＤＮＡ修复功能减弱，达４３￣Ｃ 以上时，发生不可逆损伤，降低Ｓ期ＲＮＡ和ＤＮＡ的 合成以及同时使Ｍ期变缓，当细胞分裂速度放缓后 可允许凋亡。另外，过热使细胞膜中断，跨膜转运蛋 白变性，细胞通透性增加，从而增加细胞对化疗药物 收稿日期：２０１６—０６—０８ 修回日期：２０１６—０７—１９ 通讯作者：韩平，教授，医学博士，博士生导师． Ｅ—ｍａｉｌ：ｈａｎｐｉｎｇｗｃｈ＠１６３．ｃｏｍ 作者简介：白云金（１９８９一），男（汉族），博士在读，研究方向：膀胱肿瘤 Ｅ－ｍａｉｌ：ｂａｉｙｕｎｊｉｎ＠１６３．ｃｏｍ 的摄入。ＭＭＣ在高温下亦具有较好的疗效，与热疗 产生协同效应【４］。 １．２热疗引起的抗肿瘤免疫反应 热疗除具有直接 杀伤肿瘤细胞的效应外，还具有免疫刺激作用，增强 免疫抗肿瘤作用，而且免疫系统反应程度与热疗程度 和时长呈正相关＿５］。目前认为其可能机制是高温促 进了免疫细胞的活性，具体表现在温度升至３８～４３ ℃时，直接热损伤导致肿瘤细胞释放热休克蛋白分子 伴侣，并由抗原呈递细胞呈递给巨噬细胞、自然杀伤 细胞和细胞毒性ＣＤ＋Ｔ细胞，由这些细胞释放凋亡 因子和白介素等，增强对肿瘤的杀伤力［６－８］。另外，热 疗能够增加瘤细胞膜脂流动性，使镶嵌在细胞膜脂质 双层中的抗原决定簇暴露，从而增加肿瘤细胞的抗原 性。 １．３热疗导致血管损伤 肿瘤血管扭曲杂乱，神经 感受器不健全，血管对温度感受性差；在高热情况下， 肿瘤血管血流并没有明显增加，反而易形成血栓和闭 塞＿９ 。因此，热疗时虽然肿瘤和周围正常组织温度 均有升高，但是正常组织充分散热，温度升高不显著， 而肿瘤组织由于血流缓慢、散热困难致热量积聚，使 温度升高显著。此外，热疗还可以抑制血管内皮细胞 的生长，阻止血管生成，导致瘤内低氧，最终抑制肿瘤 生长 ］。 ２膀胱热灌注化疗系统 目前膀胱ＣＨＴ应用的系统主要包括３种：①膀 胱内微波热效应系统；②基于传导热的热疗系统；③ 相控阵聚焦热疗系统。各自均具有其相应优缺点，目 前应用较广泛的为膀胱内微波热效应系统。 ２．１ 微波热效应 Ｓｙｎｅｒｇｏ⑧系统是目前应用和研 究最广泛且美国食品药品管理局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＦＤＡ）认证的可用于ＣＨＴ的系统。 该系统是将ＭＭＣ溶于蒸馏水中，通过一根特制Ｆ２０ 三腔球囊尿管（内有发射极和５个热电偶）灌入膀胱 ｈｔｔｐ：， ＷＷＷ．ｚｇｍｎｗｋ．ｃｏｒｎ￣ｈｔｔｐ：／／ｊｔａｕｔｏｌｏｇｙ．ｘｊｔｕ．ｅｄｕ．ＣＦＩ
1 膀胱癌诊疗规范
膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。
膀胱癌的发生发展是复杂、多因素、多步骤的病理过程， 其具体发病机制尚未完全阐明，研究证实：内在的遗传因素与外在环境因素均有重要作用。外在危险因素包括吸烟和长期接触工业化学产品。
一、膀胱癌的诊断
膀胱癌诊断及病理分级、分期的基本原则如下。
1） 需询问病史，体格检查、超声、泌尿系 CT/MRI 检查或
CTU/MRU 检查、胸部 X 线/或胸部 CT 检查。
2） 怀疑膀胱癌的患者应行膀胱镜检查；对可能需要行根治性
膀胱切除术或需要化疗的患者，建议同时病理活检；部分患者行诊断性
TURBT 明确病理结果及病理分期。
3） 怀疑原位癌、尿脱落细胞阳性而无明确肿瘤、无黏膜异常者应考虑随机活检，可选择荧光膀胱镜或 NBI 膀胱镜检查。4）肌层浸润性膀胱癌有骨痛或碱性磷酸酶升高怀疑有骨转移者，建议骨扫描检查。
5） 尿膀胱肿瘤标志物是一种无创检查方法，对可疑尿路上皮肿瘤诊断；中、高危尿路上皮癌患者术后是否复发转移有辅助作用。
6） 推荐采用膀胱癌 2017 TNM 分期系统（AJCC）进行病理学分期（表 1）；推荐采用 2016 版 WHO 膀胱尿路上皮癌分类标准（表 2）；推2 荐采用 2004 年及 2016 版的分级标准（表 3）。 7）尿路上皮癌分子分型根据 CK5/6、CD44、CK20 和 P53 表达情况分为基底样型（Basal）、管腔样型（Luminal）和野生型 P53 样型，与预后相关，基底样型预后最差，野生型 P53 样型预后最好。
表 1 2017 年 AJCC 膀胱癌 TNM 分期
原发肿瘤（T）
TX
不能评估原发肿瘤
T0
无原发肿瘤证据
Ta
非浸润性乳头状癌
Tis
原位癌（扁平肿瘤）
T1
肿瘤侵及上皮下结缔组织
T2
肿瘤侵犯肌层
T2a 肿瘤侵及浅肌层（内侧 1/2）
