谢沐风-论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义150页PPT

★ 强调:无需关注5、10分钟、30分钟溶出量，但需 测定。
体外溶出曲线比较的具体操作
< 原研制剂在15~30分钟内溶出量达85%以上时 > ☺ 采用f2因子比较时，比较5或10、15、30分钟三个时 间点。（根据溶出量等分原则选择5或10min） ☺ 对应于参比制剂平均溶出率分别为60％和85％两个时 间点，两者平均溶出量差均在±15%范围内；
30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、12、
24小时。当连续两点溶出率均达90%（缓控释制剂为85%） 以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。 <对于结束时间点> 在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值介质
中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。
企业如何剖析原研品的多条特征溶出曲线
(4) 试验前应首先进行原料药在各pH值溶出介质中的稳定性
考察，以确保试验数据的准确测定。在日本橙皮书中，就罗 列了该药物在各种溶出介质中的稳定性数据。
企业如何剖析原研品的多条特征溶出曲线
<测定时间点>
普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、30、45、60、90、 120分钟，此后每隔1小时直至6小时止；缓控释制剂可为15、
<原研品的购买>
从市场上购买来不同时间段的至少3批，分别 测定其多条溶出曲线，观测波动情况。 如批间差异较大，秉承不怀疑原研品的出发 点，认为此时体外溶出度试验过于敏感，放宽溶 出度试验参数。 <对测定样品数的要求>
要求12个单位。
“溶解度-pH值”曲线测定的重要性
☻ 讲述如何测定（日本橙皮书中收载）。 ☻ 由测定数据推算出该制剂是否为“pH值依赖型
< 参比制剂在30分钟后达85%以上时>

药剂学分类系统与溶出度试验的关系
申请豁免生物等效性试验，还应考虑： 该制剂中的辅料量与主药量相比，不能过大； 且辅料中不能加入表面活性剂； 活性成分应为宽治疗指数药物； 同一制剂不同规格的速释制剂； 对于第二至第四类药物，在研究了溶出度试验基础 之上，一般均应考虑在质量标准中拟定溶出度检查 项。
溶出介质的选用与配制
建议采用多条溶出曲线对产品的内在品质进行评价。选取原则如下： 【普通制剂】 (1)酸性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、5.5～6.5、6.8～7.5和水； (2)中性或碱性药物/包衣制剂 pH值分别为1.0或1.2、3.0～5.0、6.8和 水； (3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、4.0～4.5、6.8和水； (4)肠溶制剂 pH值分别为1.0或1.2、6.0、6.8和水； ； 【调释制剂】 pH值分别为1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。 无论何种制剂都不建议采用pH8.0以上的介质进行表达。如确有必要，应 提供充足的理由。 选择依据：参比制剂在规定的时间内平均溶出率均可达85％以上时，则 选取溶出速率最慢的介质。参比制剂在规定的时间内平均溶出率均达不 到85％，则选择溶出速率最快的介质
高溶解性药物：最高剂量规格的制剂能在pH值1.0～ 8.0的250ml或更少体积的水溶液中溶解的药物。 高渗透性药物：是指绝对生物利用度超过85%的药物。 当根据质量平衡测定方法或者与静脉对照剂量相比 ，药物的人体吸收程度为85%或更高时，这样的活性 药物成分被认为具有高渗透性。BCS指南最初建议将 吸收值≥90%作为高渗透性药物分类的判定条件。然 而，后来的科学研究和论文建议将高渗透性活性药 物成分的吸收值判断标准放宽到85%。
溶出介质的选用与配制
难溶性药物制剂如何确定表面活性剂的用量： 例如：吐温-80的浓度应从0.01％、0.1%、0.5%和 1.0%(w/v)依次递增。增加时在任何一个介质中，参 比制剂在规定的时间内平均溶出率达85％以上，则 设定该介质中的吐温-80浓度作为溶出度试验研究用 最低浓度。而如果递增至最高浓度时，参比制剂在 规定时间内平均溶出率均仍达不到85％，则设定溶 出速率最快介质中的吐温-80浓度作为溶出度试验研 究用浓度。

②PH值---溶解度的测定
方案见文件夹2/2.1。说明：对于难溶性药物，对照品溶液可酌情采用MEOH OR ACN配制。 此实验目的：如果在各个pH值介质中溶解度相差不大（相差在2倍以内），说明药物不是pH依赖性的，可以做常规的4个介质（pH1.0、4.5、 6.8和水）；如果在各个pH值介质中溶解度有很大差异，说明药物是pH依赖性的或pH值对药物有影响。
研发人员虽然能查到原研制剂的相关参考文献，如各国药典、国家药监局标准、进口质量标准、日本橙皮书、美国FDA，由于这些标准本身具 有局限性、历史性和利益性，故不可盲目相信
二、溶出度测定前必须先进行以下工作 ① 购买原研品
购买方式：“世界药房”网站、“白求恩药房”网站、私人关系（行的通吗？）、国家药监局注册申请“一次性进口”批件 应尽量获取出厂不久和临近效期的多个批号的样品。
疗效的优劣
体内生物利用度的差异
体外溶出曲线的不同
原料药不是药、只有制剂才是药
Hale Waihona Puke 制 剂 的 优 劣关键、核心
仿制药质量评价的层次性
(1) 体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致） (2) 体内生物利用度一致（即BE试验成功） (3) 临床疗效一致（获得广大医生和患者的普遍认可）
• 体内外相关性理解(Ⅰ)： 体外一致 → 体内多数一致、BE试验成功率高！ 体外都不一致 → 体内多数不一致、 BE试验成功率很低！ 体内一致、即BE试验成功 → 并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。因BE试验是采用年轻男性、
.
一、各剂型关键性评价指标
★ 片剂/硬胶囊 ：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。 ★ 注射用粉末： (1) 表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。 (2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等→ 复溶/溶解时间 二、溶出度试验的目标：仿产品不是仿标准

溶出度试验是模拟口服固体制剂在胃肠道崩解和溶出 的体外试验。
1、试验：转篮法、浆法、小杯法〔小规格， 一杯中置1片〕
温度：37℃±0.5℃ 转速：一般100或50rpm 介质：应以水，稀盐酸〔0.001-0.1mol/L〕, 磷酸盐缓冲液〔pH值3-8〕为主，尽可能不加或少加分 散助溶剂〔或有机溶剂〕如加应有详细的筛选资料， 溶出/释放介质的体积应符合漏槽条件。
定释药特性〕，最后点〔大于75%，考察释药
肠溶制剂 胃酸中释放小于10%，pH值6.8磷酸缓冲液〔或7.5-
8.0磷酸缓冲液，结肠定位制剂〕中大局部或全部溶出。
溶出量测定方法 一般UV法、HPLC、显色法〔如红霉素衍生物制剂，
硫酸显色法，多肽类，茚三酮显色法.〕应进展方法学 研究〔线性、回收率、溶液稳定性〕胶囊剂应考察空 胶壳的干扰。
溶出度研究试验主要包括以下内容：
〔1〕溶出介质的选择，〔2〕 溶出介质体积 的选择，〔3〕溶出方法〔转篮法与桨法〕的 选择，〔4〕转速的选择，〔5〕溶出度测定 方法的验证，〔6〕 溶出度均一性试验〔批 内〕，〔7〕重现性试验〔批间〕等。
* 原料药晶型的影响。
1、溶出介质的选择： 通常情况下，溶出介质首选水 ，其次是0.1mol/L盐
5 、溶出度测定方法的验证： 方法学验证内容与含量测定根本一样，应进展
专属性试验〔辅料、胶囊壳的干扰试验〕、线性试 验、回收率试验、溶液稳定性试验等。
在方法学验证中，试验所用的溶媒应为溶出介 质，即应考察辅料、胶囊壳在溶出介质中的干扰， 药物在溶出介质中的线性、回收率及稳定性等。
6、取样点和限度确实定： 通过溶出度均一性试验〔 考察同一批样品的溶
溶出度研究中还应注意溶出度试验仪的校正、 溶出介质的脱气以及在操作中要严格执行SOP， 保证实验数据的准确性，以全面正确和客观地反映 药物的溶出情况。

谢老师谈到，药品作为“高科技产
投入与研制，甚至是一种新辅料的开发， 这也是药品在仿制时并非轻而易举、易 如反掌的道理所在。
原研药和仿制药的价格差少则 5~10 倍、 多则 20 倍甚至更大，而这些原研制剂 的原料药有相当数量是从我国购买的，
品”主要体现在固体制剂上，其他剂型
目前，我国国产固体制剂有高达十 且每年制剂进口数量仍在不断递增。
“吃药不是吃含量、而是吃生 物利用度”
采访中谢老师还谈到，他曾公派赴
在 90%~110%、含量均匀度 A+1.8S 不大 于 15.0，有如此宽泛的余地可供“发挥”。 从以上过程可以看出，这仅是将一物件使
感荣幸、又感惶恐。希望能够借助该平 台，与广大业内同仁共同交流、探讨， 促进溶出度技术在我国的推广与深入。
■ 如何使我国工业药剂学水平可以 忝列于发达国家之列？……
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实验与分析 02/2009
药物分析与新药研发 专题报道
谢沐风老师简历
谢沐风，1998 年于沈阳药科大学药物分析专业硕士研究生毕业，随后进入上 海市食品药品检验所工作，长期致力于药品质量标准的研究与开发；并于 2003 年 公派至日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于“中国药品生物制品检定 所”，以下简称“中检所”）研修，适值日本开展以溶出度为核心技术的《药品品 质再评价工程》。他跟随该项工程小组的技术负责人，深入学习了日本如何将溶出
门为新药 / 仿制药研发设立的高技术门 与吸收便可想而知了。所以，含量的准确 过抓住溶出度这一固体制剂的核心，来
槛，非常值得我国借鉴与效仿。同时， 与否与药品的内在品质，即与该药物在体 ‘四两拨千斤’般推动我国药品生产企
也充分意识到溶出度这项检测技术的重 内吸收的多寡没有必然联系，因为一个到 业对制剂工艺的充分、详尽研究，并最

本人给出的概率：至少90%
（很多同仁怀疑这个数值？觉得夸张~）
首先阐述几个概念：
★ 原料药不是药、只有制剂才是药 在发达国家原料药和辅料均以DMF文件管理，与
药品的注册制相比天壤之别，其实就是化工品。 ★ 仿制药研发的重点就是制剂开发，只有将仿制 药做好，才能夯实好整个行业的制剂基础。 ★ 全球现状
(3) 系统学习《ICH Q系列指导原则》 该系列《指导原则》是本行业的精
髓与核心，可谓“武林秘籍”和“葵花 宝典”，如能融会贯通、举一反三，定 可成为业内研发高手！
(4) 其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火 如荼开展，导师是该项工程负责人，使得本人 全面系统学习了全部实施细节与技术要素。
日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服 固体制剂进行了与原研制剂一致性的再评价工 作” （这几年该国也开始开展注射剂的仿制药 质量一致性评价工作：主要是比较“杂质谱” ）。
列举各剂型关键性评价指标
★ 片剂/硬胶囊 ：多条溶出曲线/释放曲线、崩解
时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎 度。 ★ 注射用粉末： (1) 表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度 、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。
(2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、 晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等 → 复溶/溶解时间
★ 2003年8月 ~ 2004年2月 单位公派赴日本 国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家 药品检验所）进修，主要收获如下： (1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料， 并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审 评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在 的一些技术缺失……
如对口服固体制剂仿制药研发要求 ★ 连续3批、每批10万片。 ★ 在有针对性的溶出度试验条件下、批

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？ 如何提高BE试验成功率？ (1) 体外（多条溶出曲线）一致、体内多数情况一致。 (2) 体外不一致、体内多数情况下不一致。 (3) BE试验成功、体内一致，并不意味着仿制制剂临 床疗效就一定与原研制剂相当。 (4) BE试验失败、体内不一致，肯定会在体外某个溶 出度试验条件下找到两者间显著性差异 —— 日本
日本橙皮书：参比制剂生产厂家、溶出度试验参 数、四条标准溶出曲线、该制剂质量标准中溶出度 试验与测定方法、该原料药的物理化学性质（主要 有解离常数、在四种溶出介质中的溶解度以及在水 中、不同pH值的液体中和光照条件下的溶液稳定性 等）。
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Ø 发表了30多篇方法类、思路类文章。
(1) 如何建立HPLC(TLC)法建立有关物质测定方法； (2) 溶出度研究系列文章
Ø 今年伊始、在国内最为知名的药学网站——丁 香园“药物分析版”上创立“溶出度研究”子版，由 本人主持。 Ø 每日回复来自全国业内人士的来电来信皆在半 小时以上。
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桨板法、100转、在四种介质中（其中均含0.15％ 的吐温-80），45分钟，限度均为70%
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1、查询文献，原研产品所有的相关信息。 选择品种要慎重：列举盐酸米诺环素和硫普罗宁注射液。 2、获取不同时间段市场上流通的多批号原研制剂 3、测定多批号原研制剂的多条溶出曲线、有关物质及含 量，确定波动范围； 同时，取原研制剂，自行进行“影响因素试验、加速试验 和长期稳定性试验”，以观测原研制剂内在品质的变化，达 到进一步剖析与肢解原研制剂的目的，即换一角度对原研制 剂进行深刻理解！

要了，国家应扮演“监、帮、促”角色。
如指挥错误，整个行业就会误入歧途、甚至南辕
北辙。
我国仿制药质量现状与临床表现
“部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”， 由于官方未能找出并给出哪些品种是“害群之马”，
导致临床医生和患者对整体国产仿制药产生不信任，
也自然引申至“国产创新药”。 这种局面已持续很久，使得整个医药产业链问题重 重（主要是药品招标环节）。首要任务：先将“处于 产业链上游的国家药监局批准上市的仿制药质量提升
★ 1998年~至今 在上海市药品检验所工作至今
经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂
期”
在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中
出现的种种乱象疑惑不已，对很多技术问题找不到
科学合理的答案。
带着太多的疑问踏上了征途……
★ 2003年8月 ~ 2004年2月 单位公派赴日本
日本在其《口服固体制剂生物等效性
试验指导原则》中也明确指出：
1）进行仿制制剂与原研制剂体外多介质
中溶出行为的比较，可以很大程度上防止
两者在各种患者体内生物利用度不等效。
2）所以，该指导原则中用了近2/3篇幅详
尽阐述“如何比较体外溶出行为、如何判
定两者溶出曲线一致”的内容。
目前国际上流行的观点是：只有当建立起 体内外相关性的溶出度试验才有意义
一个绕不开的“对手”与“话题”……
据悉：印度药企很少做创新药。无药可用时、可
以练瑜伽；咱中国人可以练气功！呵呵~~
制药行业的发展完全受 国家层面的专业性与决策性来引导
制药行业是一个极为特殊的行业，“特殊”
之一在于完全受国家掌控，受“国家指
挥棒引导”，企业的自主性很低。而

药剂学分类系统与溶出度试验的关系
申请豁免生物等效性试验，还应考虑： 该制剂中的辅料量与主药量相比，不能过大； 且辅料中不能加入表面活性剂； 活性成分应为宽治疗指数药物； 同一制剂不同规格的速释制剂； 对于第二至第四类药物，在研究了溶出度试验基础 之上，一般均应考虑在质量标准中拟定溶出度检查 项。
出现：由多个厂家生产的同一药品对于不同病人 ，生物不等效。
药品疗效的优劣主要表现
药品疗效的优劣主要表现
药品疗效的优劣主要表现
药品疗效的优劣判定
体外一致→体内多数情况一致、BE试验成功率高！ 体外不一致→体内多数情况不一致、BE试验成功率 低！ 体内一致、即BE试验成功→并不意味着仿制制剂临 床疗效就一定与原研制剂相当，因BE试验是采用年 轻男性、是人体的最佳状态、故有其局限性！ 体内不一致、即BE试验失败→则肯定会在体外的某 个溶出度条件下呈现显著性差异。关键在于体外溶 出度研究的深度！
接触过约1000个品种的检验与质量分析。
谢沐风-个人体会
● 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的 放矢地去攻读，多观察、多领会，日积月累、潜移 默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！ ● 思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班， 因循守旧。 ● 一定要不断思考，注意查询文献，收集各方面信 息，培养自身的专业素养与专业敏感度，不要怕遇 到问题，越是遇到问题、将其解决，就越能不断提 高与进步。
赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当 于我国中检所化药室）进修。 ★ 2019年11月~ 2009年1月
借调至中检所起草2019年版药典《溶出度试验 指导原则（新增）》
主要成就
������ 发表了30多篇方法类、思路类文章 (1) 如何建立HPLC(TLC)法测定有关物质； (2) 如何建立HPLC法测定含量； (3) 方法学验证的深入剖析； (4) 溶出度研究系列文章 每日回复来自全国业内人士的来电来信至少在半 小时以上。

23、一切节省，归根到底都归结为时间的节省。——马克思 24、意志命运往往背道而驰，决心到最后会全部推倒。——莎士比亚
25、学习是劳动，是充满思想的劳动。—— —— 论溶出度 试验对于口服固体制剂的重要意义
1、战鼓一响，法律无声。——英国 2、任何法律的根本；不，不成文法本 身就是 讲道理 ……法 律，也 ----即 明示道 理。— —爱·科 克
3、法律是最保险的头盔。——爱·科 克 4、一个国家如果纲纪不正，其国风一 定颓败 。—— 塞内加 5、法律不能使人人平等，但是在法律 面前人 人是平 等的。 ——波 洛克
21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻蔑和嫉妒。——培根 22、业精于勤，荒于嬉；行成于思，毁于随。——韩愈