现行法规对药品研发和生产的要求一、依据ICH Q10，建立制药质量体系
1包括研发在内质量管理体系的建立、运行和维护
2规范技术转移
技术转移的流程
技术转移各阶段的工作内容
二、依据ICH Q11开展原料药的开发和生产
1辨识原料药潜在关键质量属性
确立原料药的预期质量时，应考虑原料药在制剂中的用途，即明确和理解对制剂产品研发产生影响的物理、化学、生物与微生物属性或特性（例如，原料药的溶解性可能影响剂型的选择），以便于研究和控制影响制剂产品质量的属性。质量目标产品概况（QTPP）、制剂产品潜在关键质量属性（CQAs）及相关产品经验有助于辨识原料药的潜在关键质量属性。
关键的质量属性是一个物理、化学、生物学或微生物学属性或性状，在某个合适的限度、范围或分布内才能确保所需的产品质量。
原料药关键质量属性通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳定性的性质或性状。当物理性质对制剂成品的生产或性能具有重要影响时，也规定其为关键的质量属性。
风险评估可能被用于进行质量属性的分级和优先级。
2确定一个合适的制造工艺；
3物料属性及工艺参数与原料药关键质量属性的关联
制造工艺的开发程序应当确认必须控制那些物料的属性（例如原料的、起始物料的、试剂的、溶剂的、工艺助剂的、中间体的）及工艺参数（CPP）。风险评估可以帮助辨识那些对原料药的关键质量属性（CQAs）有潜在影响的物料属性和工艺参数（CPP）。
●辨识工艺变化的潜在因素；
●辨识可能对原料药质量有最大影响的物料属性及工艺参数，可基于以
前的知识及风险评估工具；
●设计并开展研究（例如，机理，和/或动力学评价、多变量试验设计、
模拟试验、建立模型）来辨识与确认物料属性以及工艺参数与原料药
关键质量属性之间的关系；
●对数据进行分析与评估，设定合适的范围，包括需要建立设计空间。
确定关键性的决策树
4设计空间
设计空间是输入变量（例如物料属性）与已经证明能提供质量保证的工艺参数的多维组合及相互作用。设计空间内的操作不被认为是变更。超出设计
空间运行则被看作是变更（启动药政部门的批准后变更程序）。设计空间由申请人提出，送药政部门评估与批准。
可以基于以前知识、基本原则，和/或对工艺的经验理解来开发设计空间。使用可用模型（例如定性的、定量的）来支持多种规模与设备的设计空间。
设计空间体现了质量源于设计（QbD）的理念。
最低限度和传统的研发过程
QbD的研发过程
两种方法的比较
质量源于设计是针对：
●目标产品终端用户（病人，消费者等）的需求；
●满足客户需求的质量目标产品（制剂）概况（QTPP）；
●能够保证质量目标产品（制剂）概况的关键质量属性(CQAs)，包括API
的(CQAs)；
●实现关键质量属性(CQAs)所需要的关键工艺参数(CPP) ，包括API的
的关键工艺参数(CPP)；
●依据关键质量属性(CQAs)与关键工艺参数(CPP)所设计出的控制战略，
确保可持续地产出质量目标产品；
●质量源于设计概念的循环使用与不断与时俱进地完善。
设计控制设计的核心内容
设计空间的内容
●设计空间是通过质量风险评估与关键性相连接的；
●这种连接确定关键质量属性(CQA)和关键工艺参数(CPP)；
●设计空间阐述的是CQAs 和CPPs之间的多变量函数关系；
●设计空间应该包括和提供跨不同操作单元的链接；
●设计空间变量间函数关系的取得是通过重复应用风险评估，实验设计
（DOE），模型推算及参考文献与前期知识；
●设计空间还包含关键工艺参数(CPP)“验证过的接受范围”(RAR) 及
与其相关的关键质量属性(CQAs)的接受值。
5制策略
控制策略是来源于对现有产品和工艺的理解一系列确保生产工艺实施和产品质量的控制计划。控制策略可以包括，但不限于以下内容：
●物料属性的控制（包括原料，起始物料，中间体，试剂，原料药的基
本包装材料等）；
●隐含在生产工艺设计中的控制（纯化步骤的顺序（生物技术和生物产
品），或者试剂（化学品）的加料顺序）；
●中间控制（包含中控测试和工艺参数）；
●原料药的控制（如放行测试）。
三、FDA和欧盟对工艺验证的新要求
12011年FDA颁布《工艺验证：一般原则与规范》
2011年FDA重新更新了工艺验证指南，该指南将工艺验证的行为描述为三个阶段：
阶段1：工艺设计。基于从开发和工艺放大过程中获得的知识来定义商业化生产工艺；
阶段2：工艺确认。在该阶段对工艺设计进行评估，以确定该工艺有能力持续商业化生产出合格的产品（传统的工艺验证）；
阶段：工艺确认中的持续确认。在工艺确认阶段的基础上对工艺参数和质量属性绝岭监测和取样，获得足够的数据来进行工艺显着变异性的评估；
阶段3：持续工艺确认（CPV）。在日常生产中持续保证工艺在受控状态。工艺设计阶段目的是确定适用于例行商业化生产的工艺，该阶段的生产不需要在cGMP条件下进行。但阶段2（工艺确认）和阶段3（持续工艺确认）生产的药品要用于商业销售，应该符合cGMP 法规；
工艺设计阶段的2项任务：建立和捕获工艺知识与理解（工艺开发）和建立工艺控制方法；
●考虑商业生产的各种影响因素、设备的功能性和限制性，以及生产中
设定的不同成分批号、不同生产操作者、不同环境条件以及不同计量
系统变异来源所带来的变异的情况。只能在商业化生产过程中才能确
认的项目，可在商业化的工艺确认阶段实施；
●按照ICHQ8、9、10、11等指南的要求，设计一个有效的工艺和一个有
效的工艺控制方法。例如用实验设计(DOE)方法确定设计空间等；
●把所有的活动和研究记录在案；
●工艺控制发放关注变异性以确保产品质量。控制方法可以是对关键工
艺参数（CPP）、物料属性分析及设备监控来构成；
●过程分析技术(PAT)可以及时的分析与控制回路来调整工艺条件，使输
出保持不变。
工艺设计阶段的输出：
●商业化生产的GMP文件，包括产品质量标准、生产及检验各种SOP、
