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中国药典-缓释、控释和迟释制剂

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缓释、控释制剂

缓释、控释制剂

三）致孔剂 多为水溶性物质如PEG类、PVP、蔗糖、盐 类以及其他水溶性成膜材料如HPMC、 HPC，或将部分药物加在包衣液中作致孔 剂。 四）抗粘剂 滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、二氧化钛等 五）其他：着色剂、消泡剂等
三、缓释包衣的形成 包衣成膜机制 一）有机溶剂包衣液的包衣成膜基质
浓度增加、粘度升高 胶凝 干胶（包衣膜）
五）离子交换作用 由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合 物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结 合于树脂上。
树脂＋ －药物－＋X－
Drug release mechanisms
• the diffusion of drug across the thin liquid film at the surroundings of the resin particle • the other is the diffusion of freed drug in the matrix. 药物在树脂中的扩散速率受扩散面积、扩散路径长度和树 脂的刚性的控制。干燥的药树脂可制成胶囊剂或片剂供口服， 药物在胃肠液中被交换而释放。
（治疗指数指最低中毒浓度与最低有效浓度的比值）
四、缓、控释制剂释药原理和方法 骨架型 药物以分子、微晶、微粒等形式 均匀分散在各种载体材料中
贮库型
药物被包裹于高分子聚合物膜内
释药原理：溶出、扩散、溶蚀、渗透压、离 子交换作用等
一）溶出原理
dc dt DA(Cs C ) Vh
1. 制成溶解度小的盐或酯 · 青霉素钾（钠）—— 普鲁卡因青霉素 倍他米松——倍他米松丙酸酯、庚酸酯 2. 与高分子化合物生成难溶性盐 毛果芸香碱——海藻酸毛果芸香碱 · 胰岛素—— 胰岛素鱼精蛋白锌 3. 控制粒子大小 超慢： 10um 胰岛素—— 30小时 半慢： 2um 胰岛素—— 12-14小时

(优选)缓释控释制剂和迟释制剂

(优选)缓释控释制剂和迟释制剂
减少用药总剂量，可用最小剂量达最大药效
最低中毒浓度
最低有效浓度
三、缓释、控释制剂的应用
不适合制备成缓控释制剂的药物：
1 剂量很大(1g) 2 半衰期很短(1h)、半衰期很长(12h) 3 具有特定吸收部位 口服要求缓释、控释制剂
在整个消化道都有吸收，且吸收稳定 如:VitB2仅在消化道上端吸收 如:FeSO4在十二指肠和空肠上端有吸收
★通过水不溶性膜扩散；
零级释放
★通过含水性孔道的膜扩散；
★通过聚合物骨架扩散。
不呈零级释放
利用扩散原理达到缓、控释作用的 方法：
1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
释药系统绝大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型 制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散 的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。
一、缓释、控释制剂释药原理和方法
缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。
药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载 体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；
药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、 控释制剂。
两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有 溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用：
鱼精蛋白锌胰岛素（胰岛素半衰期只有9min）药效 从6h延长到18-24h。
3 控制颗粒大小
固体药物表面积越大，溶解的越快。固体药物颗粒越 小，表面积越大。因此控制颗粒的大小可达延效的作 用。
如：
超慢性胰岛素锌晶粒大约10μm；在体内作用时间为30h；
半慢性胰岛素锌晶粒不超过2μm；在体内作用时间为12-14h。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ

缓释、控释和迟释制剂指导原则

缓释、控释和迟释制剂指导原则

附录ⅩⅠⅩ D缓释、控释和迟释制剂指导原则
……
一、缓释、控释、迟释制剂的定义
1　缓释制剂
系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。

2　控释制剂
系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂。

……
注：本指导原则其他内容维持不变，其他内容略。

第十九章-缓控迟释制剂

第十九章-缓控迟释制剂
• 释药系统决大多数取决于溶出或扩散，但 某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的 过程，结果使药物扩散的路径长度改变， 形成移动界面扩散系统。
• 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能 不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响 因素多，其释药动力学较难控制。
第十八页，编辑于星期日：七点 四十六分。
（四）渗透压机制
零级释放
3.骨架型的药物扩散
不呈零级释放，符合 Higuchi方程
第十六页，编辑于星期日：七点 四十六分。
利用扩散原理达到缓、控释作用的方 法：
1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂
第十七页，编辑于星期日：七点 四十六分。
（三）溶蚀与扩散相结合
第二页，编辑于星期日：七点 四十六分。
• 控释制剂系指药物能在预定的时间内自动 以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定 维持在有效浓度范围的制剂。
• 广义的控释制剂包括控制释药的速度、方 向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都 属于控释制剂的范畴。
• 狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内 已零级或接近零级速度释放药物的制剂。
②不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基 丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯 -醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。
③生物溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂肪 、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂 醇、单硬脂酸甘油酯等。
第十三页，编辑于星期日：七点 四十六分。
缓释包衣材料有： ①不溶性高分子材料 • 如乙基纤维素 ②肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸树
第三十一页，编辑于星期日：七点 四十六分。
（二）包衣脉冲系统 1. 膜包衣技术
（1）膜包衣定时爆释系统（timecontrolled explosion system）是用外 层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩 解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的 释放时间。

2020年版《中国药典》通则调整—缓释、控释和迟释制剂指导原则

2020年版《中国药典》通则调整—缓释、控释和迟释制剂指导原则

2020年版《中国药典》通则—缓释、控释和迟释制剂指导原则（蓝色字体表示新增内容，红色字体表示删减内容）一、概述调释制剂，系指与普通制剂相比，通过技术手段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的一大类制剂。

调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。

其中缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用可能降低、用药次数减少，可提高患者用药依从性。

迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。

本指导原则以口服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相关制剂参考。

缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。

控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。

迟释制剂，系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。

肠溶制剂，系指在规定的酸性介质(pH1.0〜3.0)中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8 磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。

结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂，即一定时间内在规定的酸性介质与pH6.8 磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5〜8.0 磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。

脉冲制剂，系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH 值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。

缓释、控释和迟释制剂的处方工艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对其进行全面深入研究，并结合实际生产的具体情况，筛选出适合工业化生产的处方工艺。

缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放行为应符合临床需求，应建立能评估体内基本情况的体外释放度实验方法和控制指标，以有效控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。

药剂学-缓释、控释制剂、迟释制剂

药剂学-缓释、控释制剂、迟释制剂
实现手段
利用低密度辅料： Eudragit，轻质氧化镁，长链醇； 利用气体（CO2）：NaHCO3, Mg(OH)CO3； 利用高密度辅料：重质氧化镁，碳酸镁； 利用具有粘附性的材料：Carbopol, HPMC, CMC-Na, lectins；
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影响胃内漂浮制剂漂浮性能的因素
(1)骨架材料
胃内滞留形式之一
硫酸亚铁缓释片
硫酸吗啡缓释片
硫酸庆大霉素缓释片
硫酸沙丁胺醇缓释片
氯化钾缓释片
碳酸锂缓释片
6
缓释、控释制剂的特点
（1）对半衰期短的或需要频 繁给药的药物，可以减 少服药次数；
（2）使血药浓度平稳，避免 峰谷现象，有利于降低 药物的副作用。
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第二节 缓释、控释制剂的制备和评价
一、缓释、控释制剂的释药原理和方法
烯等。
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2、包衣材料
(1)不溶性高分子材料 如醋酸纤维素（CA）、乙基纤维素（EC）、
丙烯酸树脂。 (2)肠溶性高分子材料 如CAP pH5.8~6.0溶解， HPMCP pH5~6溶解
丙烯酸树脂等。
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3、增稠剂
增稠剂是一类水溶性高分子材料、溶于水后，其 溶液粘度随浓度而增大，根据药物被动扩散吸收 规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓吸收， 主要用于延长液体药剂的药效。
在药物树脂这种复合物微粒之外用合适的阻滞材 料进行包衣，构成交换与膜双重控制的缓释微囊;
选用水不溶但水可透过的高分子聚合物，如乙基 纤维素、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素等，用合适 的微囊化技术进行包衣。
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二、缓释、控释制剂的设计
（一）影响口服缓释、控释制剂设计因素
1、理化性质 (1)剂量大小
一般认为0.5~1.0g单剂量是常规制剂和缓释 制剂的最大剂量。

药剂学：缓释、控释制剂和迟释制剂


（二）膜控型缓释、控释制剂
目前市场上有两种类型缓释包衣水分散体：
①乙基纤维素(EC)，商品名为Aquacoat 和surelease；
②聚丙烯酸树脂，商品名为Eudragit L 30D-55与Eudragit RL 30D
(1) 微孔膜包衣片
通常用胃肠道中不溶解的聚合物，如醋酸 纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯 酸树脂等作为包衣材料，包衣液中加入少 量水溶性物质，如PEG类、PVP、PVA、 十二烷基硫酸钠、糖和盐作致孔剂，也可 加入不溶性粉末，如 滑石粉、二氧化硅 等。
（五）离子交换作用
树脂 -药物- + X- 树脂+ -X- + 药物-
树脂 -药物+ + Y+ 树脂- -Y+ + 药物+
（五）离子交换作用
树脂：水不溶性材料。 药物：解离型的药物。
缺点： 只适合解离型药物 树脂交换容量小，故载药量小。
二、缓、控释制剂的设计
(一)影响口服缓、控释制剂设计的因素
（一）骨架型缓释、控释制剂
3.胃内滞留片（胃漂浮片）
适用范围 ① 在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物, 如美托洛尔、
诺氟沙星等; ② 某些通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸
分泌有关的腺苷酸环化酶活性的胃酸分泌抑制剂, 如雷 尼替丁等; ③ 胃部治疗药物, 如某些通过抑制胃粘膜上的幽门螺旋 杆菌而发挥治疗胃肠炎作用的药物, 如呋喃唑酮等； ④在胃和小肠上部的特定部位有最佳吸收的药物, 如维 生素B6 等.
缓、控释制剂的峰浓度与谷浓度之比应小 于普通制剂，也可用波动百分数表示。
(3)缓、控制剂的剂量计算
关于缓、控释制剂的剂量，一般根据普通制 剂的用法用量，也可采用药物动力学方法 进行计算。

第十九章-缓控迟释制剂

• 根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定 位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释 药系统。
目的：
①改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃 肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药 物制成结肠定位释药系统；
②治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、 减少剂量，降低全身性副作用；
③改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响 而造成的药物吸收不完全、个体差异大 等现象。
• 树脂+—药物 + X• 树脂- —药物 + Y+
树脂+—X- + 药物树脂- -—Y+ + 药物+
4.缓释、控释制剂的简介
（一）骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片
1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸
• 若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷 浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药 浓度平稳。
4.缓释、控释制剂的辅料
• 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为 阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。 其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘 作用等。
骨架型阻滞材料有：
①亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、 羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维 酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖 等。
①体外释于体内吸收两条曲线上对应的各 个时间点应分别相关，这种相关简称点对点 相关；
②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均 时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于 能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的 体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表 体内完整的血药浓度-时间曲线；
③代将动一力个学释（放如时A间U点C（、tC50m%a、x、tt1m0a0x%））之与间一单个点药 相关，但它只说明部分相关。

缓释制剂


控释制剂(controlled release preparation) ：指口服药物在规定释放介
质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，
且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较
从3-4次减少到1-2次的制剂。
2、 USP26版对缓释制剂及控释制剂的定义
缓释 (sustained release)、 控释 (controlled release)、 长效(prolonged release) 等视同延释 (extended release)，比普通速释制剂的给药次 数至少减少1/2或者显著提高病人服药顺应性或 治疗效果的制剂。
根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少
药物的溶解度，增大药物粒径，以降低药物的溶出速 度达到长效作用，其释药受溶出速率控制，具体方法 有： 1、制成溶解度小的盐或酯，如青霉素普鲁卡因盐、 睾丸素丙酯。
2、与高分子化合物生成难溶性盐，如鞣酸与生物碱 类药物可形成难溶性盐。 3、控制粒子大小，药物的表面积减小，溶出速度减 慢。
•
由于体内吸收、 分布、 代谢排泄平 衡及影响因素，控释剂型更严格，更全面 地针对体内诸多影响因素，故更符合药物 充分利用规律。 • 先进的控释给药系统完全可以替代静 脉滴注给药，并以疗效高、副作用小，安 全方便很受医患者的欢迎。
1、释药速率模型
控释制剂尽可能使药物释放接近 “0” 级药
代动力学，即单位时间释放固定量的药物，同时 使药物的释放更加具有可预见性，不受胃肠道动 力，pH值，患者年龄以及是否与食物同服等因素 的影响。
缓释制剂(ERP或SRP) 释药规律
缓释释药速率不稳定，释药过程服从一级速率方程式
或Higuchi方程。
1、释药速率符合0.5级方程

缓释和控释制剂

未微粉化阿司匹林 — 8 h后尿中水杨酸：149.9 mg
溶出原理
（4） 将药物包裹于溶蚀性骨架中
脂肪、蜡类
（5） 将药物包藏于亲水性胶体物质中
MC、CMC-Na、PVP等
2
2011/10/18
扩散
包衣膜扩散（药库型）
水不溶性膜、含水性孔道的膜
聚合物骨架扩散（骨架型）
水不溶性膜
扩散
包衣膜上交联的聚合物链间存在分子大小的孔隙， 药物分子经溶解、分配过程进入并通过这些孔道扩散。
（2）制成微囊 （3）制成不溶性骨架片剂
无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸酯、聚甲基丙烯
酸酯、硅橡胶等为骨架。
（4）增加粘度以--注射液或其他液体制剂。 明胶--肝素、维生素B12 PVP--胰岛素、肾上腺素、青霉素、水杨酸钠 CMC (3％) --盐酸普鲁卡因注射液，24 h左右。
（5）制成乳剂 水溶性药物，W／O → 肌肉注射
（6） 植入剂
溶蚀与扩散相结合
生物溶蚀骨架系统、亲水凝胶骨架系统
M t = kt n M∞
Peppas方程
n=0.5，扩散控制；n=1.0，溶蚀控制； 0.5<n<1.0，扩散和溶蚀综合作用
释放机制：水溶性 —— 扩散 难溶性 —— 骨架溶蚀
材料经生物溶蚀后可不再残留于体内 影响因素多，释药动力学较难控制
膜控技术
膜控技术用适宜的包衣处方配成包衣液，采用一定 工艺制备连续、均一的包衣膜，达到药物缓释、控释 的目的。
9 水溶性药物 9 包衣液 —— 包衣材料、增塑剂和溶剂（或分散介 质），致孔剂、着色剂、抗粘剂、遮光剂等。 9 水分散体 —— 水不溶性的包衣材料制成混悬液、乳 状液或胶体溶液。Surelease，Eudragit L3OD
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Sustained ，Controlled and Delayed Release Preparations 缓释、控释和迟释制剂
Sustained Preparations They are a kind of preparations which slowly release drug or drugs a t a nonsteady rate in a stipulated medium, and the dosing frequency should be reduced to half of or less than that of the corresponding ordinary preparations , thus can improve the patient ’s compliance evidently. 系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的依从性的制剂。

Controlled release preparations T h e y are a kind of preparation s which slowly release drug or drugs a t a steady in a stipulated medium, and the dosing frequency should be reduced to half of or less than that of the corresponding ordinary preparations ， the drug plasma concentration should be more steady than that of sustained release preparations , thus can improve the patients compliance evidently. 系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的依从性的制剂。

Delayed Release Preparations They are a kind of preparations which do not release drugs rapidly after
administration, including intestinal dissolution preparations ,colon-specific preparations and pulsatile release preparations. 迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。

Intestinal dissolution preparations are a kind of intestinal specific preparations which do not or almost do not release drugs in a certain acidic solution with in a fixed duration ， but can release drugs completely or almost completely in phosphate buffer solution pH 6 .8 . 肠溶制剂系指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于P H 6 . 8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂
Conlon-specific preparations are a kind of preparations which do not release drugs a t the up p e r part of the gastrointestinal tract, but can release most or all of drugs in the colon. That is to say they can not or almost can not release the drugs in an acidic medium or a phosphate buffered solution of pH 6. 8 with in a fixed duration ， but can release most or all of the drug s in a phosphate buffer solution pH 7. 5-8. 0. 结肠定位制剂系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内
大部分或全部释放的制剂，即在规定的酸性介质与PH6.磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于P H7. 5 8. 0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂
Pulsatile release preparations are a kind of p reparations which do not release drugs rapidly after administration but can burst release once or several times under certain conditions (such as in body fluid for a period of time ， certain pH value or the effect of some enzyme). 脉冲制剂系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定p H 值或某些酶作用下） 一次或多次突然释放药物的制剂。