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【综述】特发性肺纤维化治疗药物临床试验进展⽂章来源：中华结核和呼吸杂志,2020,43 (03): 256-262DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.025作者：李怡华叶俏单位：⾸都医科⼤学附属北京朝阳医院 间质性肺疾病临床诊疗与研究中⼼摘要特发性肺纤维化（IPF）是⼀种慢性进⾏性纤维化性肺疾病，预后不良。
⽬前抗肺纤维化药物吡⾮尼酮和尼达尼布已获批上市，能够部分地延缓IPF患者肺功能的下降。
随着对肺纤维化机制的认识，针对不同部位、不同靶点的抗肺纤维化药物研发速度加快，呈现多元化的趋势。
本⽂就IPF抗肺纤维化新药临床试验进展进⾏综述。
特发性肺纤维化（IPF）是⼀种慢性进⾏性肺纤维化疾病，表现为劳⼒性呼吸困难、肺功能下降，其胸部影像或病理特征是普通型间质性肺炎（UIP），疾病进展严重影响患者的⽣活质量，以致呼吸衰竭、死亡[1,2,3,4]。
IPF预后差，未经治疗的患者诊断后中位⽣存期为3~5年[1]。
以IPF为代表的慢性纤维化性肺疾病抗肺纤维化药物的研发，基于对肺纤维化机制的认识。
⽬前已有吡⾮尼酮和尼达尼布被批准上市，其有效性和安全性已在随机对照试验（RCT）和真实世界研究中证实[4,5,6,7,8]。
针对不同部位、不同靶点的抗肺纤维化药物研发速度加快，呈现多元化的趋势（表1），本⽂主要阐述IPF治疗药物的临床试验进展。
⼀、IPF发病机制和药物作⽤靶点在易感基因和环境因素交互作⽤下，吸烟、慢性微吸⼊、职业暴露、病毒感染、机械牵张和环境污染，导致肺泡上⽪细胞⽼化和反复损伤，从⽽异常激活，分泌促炎、促纤维化介质，包括成纤维细胞⽣长因⼦（FGF）、结缔组织⽣长因⼦（CTGF）、趋化因⼦等；同时免疫细胞如巨噬细胞，可分泌⾎⼩板衍⽣因⼦（PDGF）、⾦属蛋⽩酶（MMPs）等，参与炎症反应和修复。
上述物质通过肺间质细胞、肺间质周围细胞、循环纤维细胞、上⽪间充质转化和内⽪间充质转化多种途径，促进成纤维细胞增殖、转化为肌成纤维细胞。
吡非尼酮治疗特发性肺纤维化的研究进展特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种病因不明的慢性进展性纤维化型间质性肺炎，组织病理学和（或）影像学表现具有寻常型间质性肺炎（UIP）的特征。
随着对IPF治疗研究的不断深入，许多新的治疗方法及药物逐步受到重视。
吡非尼酮（Pirfenitone）是一种经口服给药的合成类吡啶酮化合物，具有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用。
目前多项Ⅲ期临床试验均表明吡非尼酮能减轻IPF患者的病情进展，已成为获得美国FDA批准用于IPF治疗的二种药物之一。
本文就吡非尼酮治疗IPF相关的药理学、药效性及耐受性等方面进行阐述。
标签：特发性肺纤维化;治疗;吡非尼酮1.概述IPF是一种病因不明的慢性进展性纤维化型间质性肺炎，起病隐匿，好发于老年人，病变局限于肺部，组织病理学和（或）影像学表现具有寻常型间质性肺炎（UIP）的特征。
据欧洲的研究数据表明，IPF年发病率在0.22-7.4人每10万人口，患病率为1.25-23.4人每10万人口[1]。
IPF预后较差，诊断后其中位生存时间约2-5年，其5年生存率仅约20%。
IPF发生纤维化的原因尚不清楚，但目前认为几种潜在的危险因素可能与其相关，如吸烟、环境暴露、胃食管返流、遗传因素和微生物因素。
随着对IPF发病机制的不断研究，对IPF治疗的认识亦不断提高。
过去认为IPF为炎症驱使的疾病，所以IPF的传统治疗（如糖皮质激素和免疫调节剂）是基于抑制炎症来防止纤维化。
然而，越来越多的证据表明炎症并不是UIP和UIP早期成纤维细胞灶（即活化的增殖成纤维细胞和肌成纤维细胞）病理组织学的主要发现[2]。
目前认为，IPF的发病过程是肺泡上皮细胞受损后启动一系列修复级联反应，促使细胞外基质聚集，最终形成肺纤维化。
针对肺纤维化机制的靶向调节已成为治疗IPF的重要策略。
吡非尼酮（Pirfenitone）是一种经口服给药的吡啶酮化合物，于2011年在欧盟成为第一种获得批准用于成人轻至中度IPF的治疗药物[3]，2014年10月在美国成为FDA批准用于IPF的治疗二种药物之一[4]，本文就吡非尼酮治疗IPF 相关的药理学特性、药效性及耐受性等方面进行阐述。
特发性肺纤维化疾病研究报告疾病别名：IPF，特发性肺纤维变性所属部位：胸部就诊科室：呼吸内科,心胸外科病症体征：劳力性呼吸困难，呼吸困难，端坐呼吸，消瘦，关节酸痛，食欲不振疾病介绍：特发性肺纤维化是什么？特发性肺纤维化是一种原因不明，以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病，按病程有急性，亚急性和慢性之分，所谓HAMMAN-RICH综合征属急性型，临床更多见的则是亚急性和慢性型，欧洲学者多称本病为隐源性致纤维性肺泡炎，美国习用IPF，我国一度盛行CFA的名称，近来却多用IPF，本病多为散发，估计发病率3～5/10万，占所有间质性肺病的65%左右，见于各年龄组，而作出诊断常在50～70岁之间，男女比例1.5～2∶1，预后不良，早期病例即使对激素治疗有反应，生存期一般也仅有5年症状体征：特发性肺纤维化有什么症状？约15%的IPF病例呈急性经过，常因上呼吸道感染就诊而发现，进行性呼吸困难加重，多于6个月内死于呼吸循环衰竭。
绝大数IPF为慢性型(可能尚有介于中间的亚急性型)，虽称慢性，平均生存时间也只有3.2年。
慢性型似乎并非急性型演变而来，确切关系尚不了解。
特发性肺纤维化主要症状有：①呼吸困难劳力性呼吸困难并进行性加重，呼吸浅速，可有鼻翼搧动和辅助肌参予呼吸，但大多没有端坐呼吸。
②咳嗽、咳痰早期无咳嗽，以后可有干咳或少量粘液痰。
易有继发感染，出现粘液脓性痰或脓痰，偶见血痰。
③全身症状可有消瘦、乏力、食欲不振、关节酸痛等，一般比较少见。
急性型可有发热。
常见体征：①呼吸困难和紫绀。
②胸廓扩张和膈肌活动度降低。
③两肺中下部VELCRO罗音，具有一定特征性。
④杵状指趾。
⑤终末期呼吸衰竭和右心衰竭相应征象。
化验检查：特发性肺纤维化要做什么检查？特发性肺纤维化检查1、影像学检查(1)常规X线胸片摄片技术须注意穿透条件适当，应用中度增感屏，聚焦要小。
早期肺泡炎X线上不能显示异常;随病变进展，X线表现出云雾状、隐约可见微小点状的弥漫性阴影，犹如磨玻璃。
特发性肺纤维化发生机制及治疗研究进展特发性肺纤维化是一种严重危及生命的肺间质疾病，诊断后的中位生存时间一般为2-5年，5年生存率不到30%。
跟随科技的步伐，对肺纤维化的了解在不断加深，许多与肺纤维化有关的细胞因子及蛋白被发现，少许相关因子及蛋白的抑制剂被研制出，这些发现将会是研发治疗肺纤维化药物的基础及重要根据。
标签：肺纤维化；细胞因子；药物治疗肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）被认为是肺间质疾病的最终结局，由许多不同的原因引起，肺泡连续损伤、成纤维细胞（fi-broblast，FB）大量增殖及细胞外基质（extracellular matrix，ECM）大量沉积，导致肺组织反复破坏、修复，最终造成肺组织中大量胶原沉积为病理特点的一类疾病。
大量研究表明，生长因子β（TGF-β）、腫瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）、血小板源性生长因子（PDGF）、结缔组织生长因子（CTGF）、γ-干扰素（IFN-γ）、基质金属蛋自酶（MMPs）/金属蛋自酶组织抑制因子（TIMPs）、纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）-1、核因子（NF）-κB等在PF发生、发展中都起着不同程度的作用。
1 肺纤维化机制1.1免疫学与肺纤维化wilson等[1]研究了肺纤维化的免疫学机制。
指出在损伤的抗炎修复过程中，一个或多个这些过程中的不平衡，可导致肺纤维化。
炎症可导致多种细胞因子分泌紊乱，生理愈合转化为病理纤维化。
肺间质纤维化分为3个阶段。
第一阶段，肺脏遭到损伤或其他有害刺激，成纤维细胞的细胞外基质产生细胞被活化。
第二阶段，活化的细胞外基质产生细胞发生结构和表型的改变，产生大量细胞外基质（ECM）。
同时胞内的促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）和核转录因子（NF-kβ）通路被激活，促进产生大量的细胞因子。
通过旁分泌介导的炎症细胞，包括巨噬细胞，向刺激的部位移动。
T细胞被激活，分泌促纤维化生长因子，如白细胞介素（IL）和肿瘤坏死因子（TNF-α）等。
巨噬细胞促进纤维原细胞增殖与分化，同时分泌包括转化生长因子β（TGF-β）和IL-2在内的多种细胞因子[2].第三阶段，损伤因素持续存在，造成反复损伤。
成纤维细胞继续被激活，产生更多的ECM。
细胞因子持续不断的引起组织炎症和胶原过度表达，ECM不断沉积，肺纤维化逐渐形成，最终特定部位肺功能丧失。
1.2 细胞因子1.2.1 TGF-β TGF-β公认为最重要的致纤维化因子。
它是通过Smads信号通路发挥作用。
当TGF-β被活化，与细胞膜上Ⅱ型和Ⅰ型受体相继连接，和Smads2/3构成复合体，使其产生磷酸化，并且继续与Smads4构成复合体，产生胞内因子，调节有关基因转录，使正常的成纤维细胞发生转化，促进ECM，促使胶原蛋白的表达并抑制其降解。
Goodwin 等[3]研究发现，在正常肺组织中TGF-β处于非活性状态。
当肺上皮细胞受损，整合素分泌量增加，TGF-β活性升高和表达量增加。
上皮细胞大批增殖和分化，成纤维细胞向受损部位转移，ECM合成和其他促炎因子TNF-α，IL等分泌量都相应增加，肺部由生理性的修复转化成病理性损伤。
1.2.2 TNF-α TNF-α是一种重要的炎症介质，TNF-α膜受体有TNF-R1和TNF-R2两种类型。
当TNF-α与膜受体结合，激活胞内的NF-κB和MAPK通路，调节基因转录，产生包含TGF-β，IL-1和IL-6在内的多种细胞因子。
在纤维化的肺部组织中，发现TNF-α大量增殖，TNF-αmRNA的水平高于一般肺组织[4]。
Liu等[ 5 ]研究发现，TNF-α和IL-1β不仅直接促进纤维化，也促进纤维蛋白的纤溶酶原抑制剂，从而抑制细胞外基质的降解。
在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，内源性的TNF-α过多表达能促进肺纤维化；但在长期过度表达TNF-α转基因小鼠中，可能是由于受体表达减少或前列腺素E2（PGE2）分泌增加，肺纤维化反而得到抑制。
具体原因有待进一步的研究。
TNF-α的双重作用，为肺纤维化的研究指明了新的方向。
1.2.3 IL 白细胞介素家族（ILS）在炎症反应的早期阶段，受到了广泛的关注，IL可以促进肺纤维化，IL-1和IL-6[6]可能促进肺纤维化的发生。
IL-1亚型IL-1β能够促进趋化因子CX-CLl（KC）和CXCL2（MIP -2）表达量增加。
同时，促炎因子PDGF，IL-6，TNF-α和TGF-β1的表达量也快速增加，引发严重的炎症反应。
肺组织某些区域结构被破坏，造成严重损伤，ECM不断沉积，逐渐形成肺纤维化。
Avβ8是TGF-β在细胞膜受体上的一个潜域，TGF-β要发挥生理作用，必须从潜域中激活。
Markovics [7]发现IL-1β可以激活avβ8的一个活性亚基，间接激活TGF-β，启动肺纤维化。
另一些白细胞介素能抑制肺纤维化。
体外培养的人肺成纤维细胞系表达实验表明，IL-10可以减少I型胶原的表达。
测定肺泡灌洗液（BALF）中胶原的表达，发现IL-10通过控制促炎因子IL-23 /IL-17A轴机制阻止博来霉素诱导的肺纤维化进程。
1.2.4 PDGF PDGF通过自分泌和旁分泌途径发挥作用，在正常生理条件下，PDGF储存在血小板中，在器官受到有害刺激时，包括巨噬细胞和血小板在内的很多细胞均可分泌PDGF.在肺纤维化的发生发展，PDGF在早期通过促进细胞增长和分裂的信号起作用。
近来，王献华等[8]用SiO2刺激矽肺患者AM，把含有较多PDGF因子的AM培养上清作用于HELF后，其PDGF的蛋自表达明显高于对照组，表明PDGF可能影响了FB胶原等细胞外基质的代谢。
1.2.5 NF-κB NF-κB是一种转录因子蛋白家族。
在静息状态下，NF-κB抑制蛋自1 -κB与之结合，不表现出活性。
当1 -κB磷酸化，失去和NF-κB结合的能力，NF-κB被激活，引起一系列级联放大反应，调节基因转录。
2.4.4 p38-MAPK 抑制剂p38抑制剂在非临床试验中已获得成功：半数抑制浓度（IC50）已经达到个位数纳摩尔的水平，在细胞中能够有效地抑制LPS诱导的TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子的产生，并且在系统性炎症、风湿性关节炎、慢性炎症性肠炎等疾病的动物模型中有很好的应用性研究。
但到目前为止无p38抑制剂可用于临床治疗。
究其原因，p38 MAPK信号转导通路参与许多重要的生理过程，完全阻断不仅调节炎症反应，而且对正常的生理反应也会造成很大的影响，这是所谓的p38的毒性机制。
p38抑制剂也有对肺纤维化的治疗相同的效果。
2.4.5 吡非尼酮（pirfenidone）吡非尼酮（5甲基-1苯基-1H-吡啶-2-酮，PFD），由美国InterMune公司开发，抑制包括PDGF和TGF-β在内的大量致纤维化因子的产生。
吡非尼酮对肺脏、肝脏、心脏和肾脏等多个器官纤维化都有抑制作用。
目前，已在日本、印度和欧盟上市。
用于治疗轻至中度特发性肺纤维化。
吡非尼酮具有较多的副作用，如胃肠道反应（如恶心、呕吐、消化不良、腹泻）、乏力及光敏性皮疹等。
药动学研究结果表明，口服吡非尼酮的血浆半衰期非常短，在体内会被迅速地代谢并排除至体外。
为了维持吡非尼酮的体内有效的血浆浓度，高剂量和高频率用药便成了必选的医治方案。
现阶段，人们只能通过减少剂量或停止治疗来减轻吡非尼酮的副作用。
这就要求我们进一步改进和优化吡非尼酮，有效地治疗病症并减轻其副作用。
2.5中药治疗中医认为肺纤维化基本病机是肺气虚弱、络气不足、肺络癖阻等症候。
很多具备活血化淤、补肺益气之功效的中药单体、复方制剂用于肺纤维化动物模型的实验研究。
虎杖对肺纤维化有抑制作用。
夏水良等[16]利用肺纤维化大鼠模型，设立对照组、模型组、地塞米松组和虎杖预防组，利用酶联免疫法，发现虎杖可以降低BALF中的TNF-α和PDGF的水平，抑制肺纤维化的发生、发展。
其他对肺纤维化有一定作用的单药有黄芪、枇杷叶三萜、酸三七总皂苷、姜黄素、葛根素，中药复方包括抗纤汤、益阴活血汤、复方鳖甲、补气通肺饮、肺纤康等。
这些药物的毒性低，副作用少，但治疗机理尚不清楚。
然而，这些研究让中医中药治疗肺纤维化成为可能。
2.6肺移植肺移植是治疗肺纤维化最有效的手段，单肺移植即可改善症状延缓生命提高生活质量。
但捐献器官资源缺乏、排斥反应、感染、并发症和费用昂贵，许多患者无法进行器官移植。
3 展望近年来肺纤维化发病率有明显上升的趋势。
由于发生肺纤维化的机制复杂，参与因素众多，目前治疗仍然没有突破性的进展。
随着现代分子生物学技术的应用，该病的发病机制和病理生理学的深入研究，多靶点协同治疗将成为治疗肺纤维化的新趋势，相信在不久的将来，肺纤维化终将被攻克。
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