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万方数据万方数据万方数据·１４０２·笪堕堕咝塑查！！！！堡！！旦笙！！鲞釜！！塑！！！』曼墅丛！：型！！！竺生！！！！！：∑！！：！！：盥！：！！治疗方向包括抑制细胞冈子、抗纤维化制剂、新的抗氧化剂以及基冈治疗。
目前大部分药物处于ｆＩ｛｝ｉ床试验的早期阶段，需大量的ｌ临床研究来证实其治疗的有效性。
随着免疫学与分子生物学等相关学科的发展以及对ＩＰＦ发病机制认识的不断深入，相信肺纤维化的治疗一定会取得突破性的进展。
参考文献［１］朱元珏，陈文彬．呼吸病学．北京；人民卫生出版社，２００３１０７１—１０８１．［２］［３３Ｅ４３Ｅｓ］［６］［７３侯杰．特发忭肺纤维化．中国厂矿医学。
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【综述】特发性肺纤维化治疗药物临床试验进展⽂章来源：中华结核和呼吸杂志,2020,43 (03): 256-262DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.025作者：李怡华叶俏单位：⾸都医科⼤学附属北京朝阳医院 间质性肺疾病临床诊疗与研究中⼼摘要特发性肺纤维化（IPF）是⼀种慢性进⾏性纤维化性肺疾病，预后不良。
⽬前抗肺纤维化药物吡⾮尼酮和尼达尼布已获批上市，能够部分地延缓IPF患者肺功能的下降。
随着对肺纤维化机制的认识，针对不同部位、不同靶点的抗肺纤维化药物研发速度加快，呈现多元化的趋势。
本⽂就IPF抗肺纤维化新药临床试验进展进⾏综述。
特发性肺纤维化（IPF）是⼀种慢性进⾏性肺纤维化疾病，表现为劳⼒性呼吸困难、肺功能下降，其胸部影像或病理特征是普通型间质性肺炎（UIP），疾病进展严重影响患者的⽣活质量，以致呼吸衰竭、死亡[1,2,3,4]。
IPF预后差，未经治疗的患者诊断后中位⽣存期为3~5年[1]。
以IPF为代表的慢性纤维化性肺疾病抗肺纤维化药物的研发，基于对肺纤维化机制的认识。
⽬前已有吡⾮尼酮和尼达尼布被批准上市，其有效性和安全性已在随机对照试验（RCT）和真实世界研究中证实[4,5,6,7,8]。
针对不同部位、不同靶点的抗肺纤维化药物研发速度加快，呈现多元化的趋势（表1），本⽂主要阐述IPF治疗药物的临床试验进展。
⼀、IPF发病机制和药物作⽤靶点在易感基因和环境因素交互作⽤下，吸烟、慢性微吸⼊、职业暴露、病毒感染、机械牵张和环境污染，导致肺泡上⽪细胞⽼化和反复损伤，从⽽异常激活，分泌促炎、促纤维化介质，包括成纤维细胞⽣长因⼦（FGF）、结缔组织⽣长因⼦（CTGF）、趋化因⼦等；同时免疫细胞如巨噬细胞，可分泌⾎⼩板衍⽣因⼦（PDGF）、⾦属蛋⽩酶（MMPs）等，参与炎症反应和修复。
上述物质通过肺间质细胞、肺间质周围细胞、循环纤维细胞、上⽪间充质转化和内⽪间充质转化多种途径，促进成纤维细胞增殖、转化为肌成纤维细胞。
特发性肺间质纤维化研究进展简介特发性肺间质纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种罕见但危及生命的疾病，通常在50岁以上的患者中发生。
IPF的原因不明，但医学界普遍认为它是一种自身免疫性疾病。
目前IPF的治疗方法主要是通过药物治疗或肺移植来缓解病情，但都存在较大的风险和不良反应。
病因IPF的确切病因仍然没有被完全理解，但有多种假说被提出来。
其中最有影响力的几种假说是：遗传因素遗传因素可能是IPF发生的一个重要因素，多个研究表明，IPF发病率在同卵双胞胎中明显增加。
另外，某些漏斗胸和全身纤维化患者也被发现有IPF的家族史。
这些证据表明，遗传变异的影响可能与IPF发生有关。
慢性病毒感染有研究表明，病毒可能是IPF发生的一个关键因素。
这些研究发现，IPF患者的血清和肺泡灌洗液中经常能检测到病毒DNA或RNA的存在。
这些病毒可能会导致肺泡的慢性炎症和免疫反应，从而诱发IPF的发生。
环境因素也是IPF发生的一个可能因素。
空气污染、毒物暴露和化学污染物都可能对肺部组织造成损伤，从而诱发IPF的发生。
事实上，一些流行病学研究表明，IPF发生的发病率在城市和工业地区相对较高。
诊断IPF的诊断通常需要多种检查手段，包括：临床表现IPF的早期症状通常是气短和干咳，这两个症状随着病情的恶化而逐渐加重。
其他一些症状包括胸痛、皮下出血和乏力。
影像学检查影像学检查是诊断IPF的最重要手段之一。
高分辨率CT扫描（HRCT）通常被用作IPF的首选检查方法。
此外，胸部X线检查和肺功能测试（PFTs）也可帮助确定IPF的存在。
组织学检查组织学检查是确认IPF的诊断的最终手段。
这可以通过活检或手术切除肺组织来进行。
组织学检查可以确定是否存在IPF的肺组织损伤和炎症。
治疗目前，IPF的治疗方法主要是药物治疗和肺移植。
但是，这些治疗方法都存在一定的风险和不良反应。
药物治疗是IPF的首选治疗方法之一。
特发性肺纤维化治疗现状与进展
*导读：特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF）是一种原因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱并最终导致肺间质纤维化为特征的疾病，发病率约为5/10万，近年来有增高趋势。
统计资料显示其5年生存率低于50%，现有的治疗手段并没有使患者的生存率有所改善。
因此对现有治疗方法进行回顾与总结，积极探索新的治疗途径已成为IPF治疗亟待解决的问题。
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特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种原因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱并最终导致肺间质纤维化为特征的疾病，发病率约为5/10万，近年来有增高趋势。
统计资料显示其5年生存率低于50%，现有的治疗手段并没有使患者的生存率有所改善。
因此对现有治疗方法进行回顾与总结，积极探索新的治疗途径已成为IPF治疗亟待解决的问题。
1 治疗现状
目前IPF的治疗仍以糖皮质激素和免疫抑制剂药物为主。
激素能够抑制炎症及免疫过程，对肺泡炎为主要的病变的IPF患者可能有效，但在广泛间质纤维化期则失去作用。
进一步研究激素治疗IPF的机制，发现其可减少肺泡巨噬细胞的数量并抑制其分泌白介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF- α)和转化生长因子β(TGF-β)等细胞因子，还可下调大鼠肺成纤维细胞TGF-
β1mRNA的表达并抑制其活性[1]。
但是，临床资料显示仅少于 30%的患者激素治疗有效[2]，加之长期应用激素和/或免疫抑制剂存在的明显副作用，所以对IPF患者是否用激素作为常规治疗尚存有争议。
有人主张应对所有患者进行激素或辅以免疫抑制治疗，这样至少对一部分患者可达到延缓肺纤维化进展的目的。
而有些学者则建议对IPF患者，尤其是老年患者，不宜常规用激素治疗。
Izumi等[3]日本222名IPF患者进行了10年随访，发现未经治疗的患者组的生存质量及其限与激素治疗的患者组相比并无明
显差异。
到目前为止，只有两项前瞻的、随机的临床研究用于评价激素和/或免疫抑制剂长期治疗IPF患者的疗效，虽然联合使
用强的松与硫唑嘌呤对患者的生存期及临床症状有一定的改善[4]，但联合使用强的松与环磷酰胺却没有观察到同样的结果[5]。
专家们在分析了现有的临床资料后达成以下共识：①现有的治疗措施对IPF患者肺功能及生存期的改善作用有限或无作用。
②当今用于治疗IPF的药物大多存在有严重的副作用。
③目前对IPF 尚无有效的治疗方法[6]。
因此，IPF的治疗仍然是临床医师面
临的一个严峻的课题。
2 治疗进展
治疗上的突破总是伴随着发病机制的阐明。
近年来对IPF的发病机制研究有了较大的进展。
目前认为，由肺常驻细胞及浸润的炎性细胞释放的多肽介质或细胞因子刺激肺成纤维细胞增殖，胶原等细胞外基质(ECM)合成增多，ECM在肺内过多的沉积导致
肺泡壁及间质发生纤维化。
因此，抗细胞因子生物学作用的细胞因子拮抗剂及阻止肺成纤维细胞增殖及过度分泌胶原的抗纤维化药物在理论上可干预肺纤维化的形成和发展，成为当今研究肺纤维化治疗的两大热点。
2.1 细胞因子拮抗剂多种细胞因子参与肺纤维化的形成，主要有TNF-α、TNF-β、血小板源生长因子(PDGF)，胰岛素样生长因子(IGF-1)、IL-1和IL-8 等，这些细胞因子形成一个复杂而多变的网络，促使肺纤维化的形成。
我们在体外观察到的细胞因子的功能并不完全等同于它们在体内所发挥的生物学作用，不同的靶细胞表型对细胞因子的反应也不尽相同。
因此，为指导用于临床的细胞因子拮抗剂的研究与开发。
Coker等[7]提出一个筛选关键性致纤维化细胞因子的标准：①该细胞因子应能刺激成纤维细胞增殖或产生胶原;②该细胞因子在纤维化患者的肺内基因表达和蛋白产量均增高;③该细胞因子抑制剂能减轻肺纤维化动物模型的纤维化程度。
目前，完全符合以上3个条件的细胞因子只有TNF-α和TNF-β，它们的拮抗剂可以是其相应的抗体、受体抗体和可溶性受体等制剂。
国外已将TNF-α单克隆抗体试用于临床治疗，对脓毒性休克[8]、急性移植物抗宿主病[9]及类风湿性关节炎[10]等疾病有一定疗效。
由于目前使用的抗TNF单抗大都是鼠源性的、重复使用后已有个别患者出现了轻微的人抗鼠抗体应答(HAMA)，现在已有人通过应用手术切下的人的淋巴结或分离的人淋巴细胞建立
人的抗体库，为得到人源性的TNF抗体提供了条件。
另外，有关TNF受体抗体及其可溶性受体也正在研究之中。
TGF-β是迄今发现的细胞外基质沉积最强的促进剂。
除了刺激成纤维细胞增殖及分泌胶原外，它还能抑制胶原的降解，用TGF-β抗体治疗博莱毒素致肺纤维化大鼠也显示出较好的疗效[11]。
目前已有TGF-β1受体拮抗剂，其抗纤维化作用还有待进一步的研究。
甘露糖-6-磷酸盐可与TGF-β竞争性地结合甘露糖-6-磷酸盐受体，防止TGF-β的激活，该药目前已进入临床试验阶段，以评价其在减轻皮肤创伤瘢痕形成中的疗效。
其它细胞因子如PDGF和IGF等，在肺纤维化实验动物模型的肺组织内也有不同程度的增高，而且表现出一定的促成纤维细胞增殖和分泌胶原的作用，但这些研究都尚处于体外实验水平，不完全符合Coker等指出的3个条件。
随着对细胞因子研究的不断深入，必将会有更多的细胞因子拮抗剂加入到治疗肺纤维化的行列中来。
2.2 抗纤维化制剂虽然已明确一些炎症介质参与了肺泡炎
及纤维化的形成。
但是，作为最有效的抗炎药-糖皮质激素似乎并没有能阻止肺泡炎向肺纤维化的发展，其治疗失败的原因可能为IPF患者在确诊时，肺内病变大多已处于纤维化期，而非活动性的肺泡炎期。
这为临床使用抗纤维化药物治疗IPF提供了理论依据。
秋水仙碱被认为是抗纤维化的有效药物之一，其治疗机制主要有：①可使多种酶的改变恢复正常水平，使胶原合成趋势于
正常，胶原Ⅰ和胶原Ⅲ的比例也接近正常[12]。
②抑制纤维化连接蛋白及肺泡巨噬细胞源生长因子的释放[13]。
③一定的抗炎作用。
Peters等[14]总结了23例IPF患者应用秋水仙碱治疗的结果，22%患者临床表现和肺功能有了改善，39%的患者病情稳定无发展。
值得注意的是这23例患者中有18例是用过激素治疗仍进行性恶化者，所以疗效还是令人满意的。
Willam等[15]单用秋水仙碱治疗22例UIP(寻常型间质性肺炎)患者，并与单用强的松治疗病情相似的22例UIP患者进行了回顾性比较，结果发现两药的疗效无明显差异。
但是患者对长期服用秋水仙碱表现出良好的耐受性，除轻度腹泻外，几乎没有其它副作用。
鉴于以上研究的病例数较少，对秋水仙碱治疗肺纤维化的效果尚需进一步的临床观察。
γ-干扰素(INF-γ)是一种具有抗纤维化作用的细胞因子。
它能抑制肺成纤维细胞增殖和合成胶原，可明显抑制博莱毒素致肺纤维化大鼠的肺纤维化进展[16]。
其它对肺纤维化动物模型治疗有效的药物还有牛磺酸、烟酸、羟脯氨酸类似物和青毒胺等，所有这些药物都有待进行前瞻性的、随机的、长期随访的临床实验研究，以确定它们的临床应用价值。
3 治疗展望
细胞因子拮抗剂及抗纤维化药物的出现，使我们在沿袭多年的传统的激素和免疫抑制剂治疗IPF的基础上有了更多的选择
余地。
虽然还有许多问题亟待解决，如抗体的人源化，药物的副
作用等，但毕竟我们在最终征服IPF的道路上有了一个良好的开端。
以后应从以下几方面加强对IPF治疗的研究：①探讨多个细胞因子共有的细胞内信号传导途径并加以阻断。
②进一步研究抗纤维化药物的作用机制，纯化其有效成分，减少副作用。
③联合使用有效的细胞因子拮抗剂及抗纤维化药物的疗效观察。
相信随着分子生物学的发展和对IPF发病机制研究的不断深入，IPF的治疗将会取得突破性的进展。
