肺纤维化发生机制及治疗研究进展_潘有禄

第十一章特发性肺纤维化发病机制和药物治疗研究的新进展中国医科大学附属——院呼吸疾病研究所康健以特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）为代表的特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonias, IIPs）一直是呼吸系统疾病诊治的难点和研究热点。

近年来，国内外学者对其分类、发病机制、临床和病理诊断以及治疗等诸方面进行了更广泛、更深入的研究。

研究成果虽无令人振奋的突破，但已让人感到了坚实的前进步伐。

现就发病机制和药物治疗研究的几点进展进行概述。

一、发病机制（一）概述IPF的直接致病因子和确切发病机制尚不清楚。

迄今已有一些关于家族性肺纤维化的报告，因此，遗传因素或先天性易感因子的存在可能与本病的发病有关，尤其是第14对染色体上的特异基因可能是IPF 的高危因素。

此外，病毒感染或某些有毒物质是否与本病的发病有关，尚需进一步的研究。

一般认为，IPF的发病过程可概括为肺泡的免疫和炎症反应、肺实质损伤和受损肺泡修复(纤维化)3个环节，而慢性炎症则是基本的病理基础。

在不明病因的作用下，首先被激活的是肺泡巨噬细胞。

被激活的肺泡巨噬细胞可释放中性粒细胞趋化因子和许多间质细胞的生长因子、纤维连结素、损伤上皮细胞的毒性氧化物等。

巨噬细胞的上述介质可趋化中性粒细胞至肺泡并破坏肺泡壁，在肺泡炎的形成中起关键作用。

同时，局部淋巴结在识别病因抗原后使特异性淋巴细胞发生克隆性增生，增生活化的淋巴细胞再循环到肺脏，启动特异性免疫反应。

在疾病的早期，肺泡内常见淋巴细胞增高；在重症进展期，中性粒细胞明显增加。

大量募集至肺泡的各种炎症细胞引起肺泡免疫性炎症反应和炎症细胞释放的毒性氧化物、蛋白酶类、细胞黏附分子及细胞毒等造成广泛的肺损伤。

在肺损伤的同时，复杂的修复和纤维化过程也在进行。

在肺泡巨噬细胞等细胞释放生成因子的作用下，合成Ⅰ型胶原的成纤维细胞异常增殖和活化，并随病程进展而持续。

肺间质纤维化的病因病机与治疗(一)【摘要】从病因病机、治法等方面，综述近10年来肺间质纤维化的中医研究概况。

肺间质纤维化的病因有禀赋不足、反复感受六淫之邪、感受时邪、误诊、误治、毒损肺络等。

病机主要为正气亏虚，痰瘀内阻于肺，肺失宣降，涉及脾肾。

证型各家各派有所不同，治法方药则因证而异。

通过对该病的病因病机、治法方药等作深层次的梳理，以便更好的理解与把握该病，为治疗提供更有效的方法。

【关键词】肺间质纤维化中医病因病机治法方药综述肺间质纤维化是一种病因及发病机制迄今未明的、慢性进行性肺间质病变，为肺系疾病中的疑难重症。

目前为止仍缺乏重要的能表明任何一种疗法能提高肺问质纤维化患者生存率和生活质量的临床证据。

中医各家认为肺纤维化属中医之“咳嗽”“肺痿”、“肺痹”范畴2]，恪守辩证以论治的原则，经过大量的临床与实验研究，取得了一定的成效，现将近年来对该病病因病机及治疗方法总结如下，与大家共享：一、病因方面主要从以下考虑1、禀赋不足〔1〕；2、反复感受六淫之邪侵袭2]；3、感邪急性发作2]如2003年SARS后期肺纤维化；4、误诊、误治、2]、失治；5、毒损肺络3]等几方面导致肺间质纤维化的发生与发展。

二、病机分析内有正气虚，个有病邪来犯，娇脏受病，宣肃失常，水运不畅，气血津液运化失常，痰瘀内结；邪实正实交错，如环周不休，恶性循环，病势缠绵难愈，累及多脏变生化疾，终不治也。

三、治则治法治则为：急则治标为主，治痰浊、气滞、血瘀及邪毒等，缓则标本兼顾，祛邪而不忘扶正；“久病当以缓攻，不致重损”，故祛邪应以中病即止，“衰其大半而止”，不可妄施峻法，以伤其正；且祛邪而不忘扶正。

四、临床常用治疗法本病之病机复杂，且不同的阶段病病机均有所不同，故其治疗上不可单予一法治之，宜要综合治理为要。

且不同的医家对此认识不一，分期亦不尽相同如：孔祥文将其分为三型；彭玉华按病理改变分三期治疗；武维屏等将该病分为三期六候，并给出相应的治疗方法等等。

肺纤维化的病理生理机制与治疗肺纤维化是一种常见的呼吸系统疾病，它是由于肺部组织发生了病理性的纤维化和结构性改变所导致的。

这种疾病可以使肺部组织变得硬化、僵化，进而影响人的呼吸功能，甚至危及生命。

目前，肺纤维化的病理生理机制还不是很清楚，不过下面将针对目前已知的机制和治疗方法进行讨论。

肺纤维化的病理生理机制肺纤维化的病理生理机制与慢性肺部疾病有关，毒物、病毒、细菌及免疫反应等多种因素都对肺纤维化的发展起到了影响作用。

该疾病的首要特征之一就是肺泡和相邻呼吸道壁中的细胞数量和分布受到了改变。

肺纤维化可能在局部受损的组织中受到刺激，从而引发了一连串的反应。

通常情况下，受损组织会通过炎症反应来修复。

但在肺纤维化患者身体中，这种反应变得过度并长时间持续。

因此刺激信号就引导了免疫细胞进入肺泡，这些细胞释放化学物质，进而诱导成纤维细胞进行增殖。

这些化学物质会在肺泡区域聚集，形成炎性小结，以此来吸引更多免疫细胞前来。

免疫细胞和成纤维细胞相互协调和互动，从而进一步刺激成纤维细胞进入肺泡区域。

成纤维细胞还可以进行转化为纤维芽细胞。

在这些芽细胞的帮助下，许多细胞都聚集在了肺泡区域，形成了大量的胶冻状物。

这些物质会使肺部组织增加，从而引起不良的结构性变化，导致呼吸困难。

治疗肺纤维化的方法目前，许多针对肺纤维化的治疗方法已被开发出来，它们都有自己的优点和局限。

这些方法包括药物治疗、肺移植和实验性治疗方法。

药物治疗：药物治疗是目前最为常见的肺纤维化治疗方法之一。

针对不同的病理特点，通常使用不同的药物来缓解病情。

例如，针对炎症反应，可以使用激素类药物来缓解肺泡中的炎症反应。

此外，还可能使用免疫抑制剂类药物、抗氧化剂等药物来治疗。

肺移植：针对极为严重的病例，肺移植可能是唯一的有效治疗方案。

肺移植的成功率比较高，不过，由于手术难度大、风险高等原因，目前尚有很多的限制。

实验性治疗方法：在肺纤维化的治疗方面，科学家和研究人员还在不断探索实验性治疗方案，以解决临床上药物治疗未能解决的问题。

匿眶弱懈刚肺纤维化疾病的形成和逆转的研究进展陈慧钟小宁（广西医科大学一附院呼吸内科广西南宁５３００２１）综述Ｉ摘要】肺纤维化疾病包括特发性肺纤堆化（ＩＰＦ）．结节病，尘肺．过敏性肺炎、药物和放射线导致的圩堆化，以及与胶原血管病有关的致纤维化肺泡炎等病因各异，范围广泛的疾病谱。

纤维化是以大量的成纤维细胞聚集．细胞外基质沉积并伴有炎症和损伤所致纽织结构破坏为特征。

过去对肺纤维化疾病的治疗仅限于非特异性抗炎、免麦抑翻剂及糖皮质激素等，疗效尚不理想。

近年来随着分子生物学和免疫学技术的发辰，其临床诊断和实验室研究取得了一些量著的进步和发辰。

本文对肺纤维化疾病的临床评估．诊疗进辰进行筒要综述。

ｌ关键词ｌ肺纤维化细胞因子治疗进展Ｉ中图分类号ｌＲ５６３Ｉ文献标识码】ＡＩ文章编号ｌ１６７４一０７４２（２００９）０４（ｃ）一０１８２一０２肺纤维化疾病包括特发性肺纤维化（ＩＰＦ）、结节病、尘肺，过敏性肺炎、药物和放射线导致的纤维化，以及与胶原血管病有关的致纤维化肺泡炎等病因各异，范围广泛的疾病谱。

纤维化是以大量的成纤维细胞聚集、细胞外基质沉积并伴有炎症和损伤所致组织结构破坏为特征。

其病理特点包括肺组织问质细胞增殖、细胞外基质增生沉积及肺实质的重构，其发病率和死亡率各不相同，严重性各异，但共同特点是缺少特异性治疗。

过去对肺纤维化疾病的治疗仅限于非特异性抗炎、免疫抑制剂及糖皮质激素等，疗效尚不理想。

随着肺纤维化发病机制研究的深入，为肺纤维化的治疗开辟了新的途径。

因此，加强对肺纤维化的早期识别和临床诊断，治疗的研究非常必要。

１肺纤维化的形成机制１．１ＴＧＦ—Ｄ是致纤维化的重要介质ＴＧＦ－Ｄ是一种多效性的细胞因子，它可由Ｔ细胞，单核／巨噬细胞、血小板和结构细胞产生，包括成纤维细胞和上皮细胞，它对炎症细胞、免疫细胞和结构细胞有着重要的影响。

ＴＧＦ—Ｄ是一种重要的免疫调节剂，既能够增强、控制单核细胞的功能，也能够抑制Ｔ细胞、Ｂ细胞增生。

肺纤维化的病理机制与临床干预1. 引言肺纤维化是一种以纤维组织过度增生为特征的慢性疾病，通常由多种原因引起，例如长期吸入有害颗粒物、遗传因素或自身免疫疾病。

该疾病的主要特征是肺组织的破坏和纤维化。

2. 病理机制肺纤维化的发生与多种细胞参与的病理过程密切相关。

以下是肺纤维化的主要病理机制：2.1 炎症反应炎症反应被认为是肺纤维化的起始过程。

当受到有害刺激时，细胞因子和趋化因子的释放导致炎症反应的发生。

激活的炎症细胞产生大量的细胞因子，如肿瘤坏死因子-alpha（TNF-α）和白介素-1（IL-1），进一步引发免疫细胞的浸润和活化。

2.2 肺间质增生在肺纤维化过程中，肺间质的细胞增生是一个重要的特征。

成纤维细胞是肺间质增生的主要类型。

它们通过合成和分泌胶原蛋白和其他基质分子，导致纤维组织的过度形成。

此外，其他细胞类型如巨噬细胞和纤维母细胞也参与了肺间质增生的过程。

2.3 纤维化与组织修复持续的炎症反应和肺间质增生会导致肺组织结构的破坏和纤维化。

纤维化是一种不可逆的病理过程，会导致肺泡和肺组织的功能衰竭。

在纤维化过程中，原始细胞转化为成纤维细胞，并合成胶原蛋白等基质分子，使其沉积在肺组织中形成瘢痕组织。

3. 临床干预针对肺纤维化的病理机制，目前已经有一些针对性的临床干预措施。

以下是常用的临床干预方法：3.1 药物治疗药物治疗是肺纤维化患者的主要临床干预方法之一。

常用的药物包括抗纤维化药物、免疫抑制剂和免疫调节剂。

抗纤维化药物如胞双苷（Pirfenidone）和尼达尼布（Nintedanib）可以减缓疾病的进展，减少纤维化病变的形成。

免疫抑制剂和免疫调节剂可抑制免疫系统对肺组织的炎症反应，减轻炎症损伤。

3.2 支持性治疗支持性治疗是肺纤维化患者综合治疗的重要组成部分。

包括提供氧疗、纤维支气管镜治疗、康复训练等措施，以改善患者的呼吸功能和生活质量。

3.3 干预来源因素针对肺纤维化的病因，干预来源因素也是非常重要的。

特发性肺纤维化发生机制及治疗研究进展特发性肺纤维化是一种严重危及生命的肺间质疾病，诊断后的中位生存时间一般为2-5年，5年生存率不到30%。

跟随科技的步伐，对肺纤维化的了解在不断加深，许多与肺纤维化有关的细胞因子及蛋白被发现，少许相关因子及蛋白的抑制剂被研制出，这些发现将会是研发治疗肺纤维化药物的基础及重要根据。

标签：肺纤维化；细胞因子；药物治疗肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）被认为是肺间质疾病的最终结局，由许多不同的原因引起，肺泡连续损伤、成纤维细胞（fi-broblast，FB）大量增殖及细胞外基质（extracellular matrix，ECM）大量沉积，导致肺组织反复破坏、修复，最终造成肺组织中大量胶原沉积为病理特点的一类疾病。

大量研究表明，生长因子β（TGF-β）、腫瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）、血小板源性生长因子（PDGF）、结缔组织生长因子（CTGF）、γ-干扰素（IFN-γ）、基质金属蛋自酶（MMPs）/金属蛋自酶组织抑制因子（TIMPs）、纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）-1、核因子（NF）-κB等在PF发生、发展中都起着不同程度的作用。

1 肺纤维化机制1.1免疫学与肺纤维化wilson等[1]研究了肺纤维化的免疫学机制。

指出在损伤的抗炎修复过程中，一个或多个这些过程中的不平衡，可导致肺纤维化。

炎症可导致多种细胞因子分泌紊乱，生理愈合转化为病理纤维化。

肺间质纤维化分为3个阶段。

第一阶段，肺脏遭到损伤或其他有害刺激，成纤维细胞的细胞外基质产生细胞被活化。

第二阶段，活化的细胞外基质产生细胞发生结构和表型的改变，产生大量细胞外基质（ECM）。

同时胞内的促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）和核转录因子（NF-kβ）通路被激活，促进产生大量的细胞因子。

通过旁分泌介导的炎症细胞，包括巨噬细胞，向刺激的部位移动。

T细胞被激活，分泌促纤维化生长因子，如白细胞介素（IL）和肿瘤坏死因子（TNF-α）等。

肺纤维化中医药研究进展什么是肺纤维化肺纤维化是一种慢性进行性疾病，主要特征是肺部组织中纤维化程度增加、弹性减弱和肺功能下降。

它的发生和发展与多种疾病有关，如结缔组织病、肺部感染、肺毒性物质损伤等。

目前，世界卫生组织将肺纤维化归为不治之症。

因此，寻求有效的中医药治疗方法已成为肺纤维化患者和医学界的共同关注点。

中医药治疗肺纤维化的现状肺纤维化的治疗方法主要包括药物治疗和手术治疗。

西医药物治疗的主要手段是使用免疫抑制剂、免疫增强剂和止咳祛痰等药物。

然而，这些药物往往存在许多副作用，且不能完全消除肺纤维化病变。

中医药治疗肺纤维化的研究也已经取得了一些进展，主要包括以下几个方面：中草药治疗肺纤维化中草药治疗肺纤维化是中医药治疗肺纤维化的重要手段之一。

研究表明，很多中草药具有抑制氧化应激、抗炎、抗纤维化的作用，如越橘、丹参、黄芪、何首乌等。

这些中草药可以调节免疫系统、降低炎症反应、促进纤维化组织分解，从而有效地防止和抑制肺纤维化的进展。

针灸治疗肺纤维化针灸是中医药治疗肺纤维化的另一种重要手段。

研究表明，针灸可以改善肺功能、促进纤维化组织分解、减缓氧化应激反应等。

针灸治疗肺纤维化的具体方法包括：选用相应的穴位、控制刺激强度和频率、采用长针留置、定期进行针刺操作等。

中西医结合治疗肺纤维化中西医结合治疗肺纤维化也是当前研究的热点之一。

该方法通过结合中西医的优势，综合使用药物、针灸、拔罐、艾灸、推拿等方法，制定个性化的治疗方案，达到提高疗效、减轻痛苦的目的。

中医药治疗肺纤维化的争议和展望与西医药物治疗相比，中医药治疗肺纤维化仍存在争议，主要在于其临床证据不足、治疗效果难以量化等方面。

当前，国内外中医药学家和医学界都在大力推进中医药治疗肺纤维化的进展和创新。

例如，加强中药治疗肺纤维化的研究和应用，研究开发新型中药提取物，从中药多成分中筛选出相关治疗因子，建立中医药防止和治疗肺纤维化的标准和新技术等，都具有重要的科学和临床意义。

特发性肺纤维化衰老相关发病机制及治疗的研究进展特发性肺纤维化( IPF) 是一种病因未明的进行性、不可逆性、致死性的肺间质性疾病。

IPF 的发病及其进展机制尚不清楚。

IPF 无法治愈，目前的抗纤维化治疗只能部分阻止纤维化的进程。

既往研究结果显示，IPF 是一种衰老相关性疾病，约2 /3 的IPF 患者年龄超过60 岁，平均诊断年龄为66 岁。

IPF 常发生于老年人，而很少发生于年轻人，提示年龄和此疾病相关。

然而衰老促进肺纤维化的机制尚不明确。

IPF 可能同衰老过程有共同的病理生理机制，衰老的特征在肺纤维化形成中的作用是目前探讨的热点。

一、基因的不稳定性与IPF随着年龄增加而引起的DNA 累积损伤是公认的衰老特征。

随着年龄增长，当异常基因持续存在时，会破坏细胞基因组的稳定性，从而导致细胞稳态失调。

研究表明，与健康人群相比，50% 的IPF 患者痰液样本中细胞表现出基因改变、微卫星不稳定性( MSI) 或杂合性丧失( LOH) ，且IPF 患者肺蜂窝结构中也存在MSI。

在IPF 患者中，基因微卫星不稳定性和基因丢失的基因学改变最为常见，细胞核及线粒体DNA 累计损伤伴随整个衰老过程。

总之，IPF 患者肺细胞存在慢性DNA 损伤。

尽管IPF 的主要病因尚不清楚，但是对部分患者而言，基因异常如表面活性蛋白A2( SFTPA2) 、表面活性剂蛋白C( SFTPC) 、ELMO/CED-12 结构域2( ELMOD2) ，粘蛋白5B( MUC5B) 、转化生长因子( TGF) -β1和两个端粒酶基因( hTEＲT 和hTＲ) 均被认为是肺纤维化的危险因素。

新的证据表明，DNA 修复机制的增强可能延长IPF 患者的寿命和治疗衰老相关疾病。

二、端粒磨损与IPF在众多衰老学说中，端粒缩短被认为是细胞衰老最有影响的机制，端粒缩短时激活DNA 引起细胞衰老和凋亡。

端粒缩短是IPF 的一个危险因素，端粒酶突变也是家族性IPF 的最常见原因。

肺纤维化的分子机制和治疗新策略肺纤维化是一种病理状态，它会破坏肺部结构，导致肺功能受损。

它是由一系列不同的病因引起的，包括环境因素、遗传因素和自身免疫反应等。

虽然目前的治疗方法可以改善症状，但是对于肺纤维化的治疗仍然是有挑战性的，因为我们仍然不了解该疾病的分子机制。

本文将探讨肺纤维化的分子机制和治疗新策略。

肺纤维化的分子机制理解肺纤维化的发病机制非常重要，因为这有助于开发更有效的治疗方法。

肺纤维化的主要特点是肺泡和细支气管周围的结缔组织增生。

这些病理变化会导致肺泡和细支气管的弹性降低，从而引起呼吸道阻塞和纤维化。

目前研究显示，肺纤维化与多种分子机制有关。

以下是一些可能参与其中的分子机制。

1.炎症因子炎症是肺纤维化不可避免的过程。

炎症因子，如白介素6 (IL-6)、转化生长因子β (TGFB) 和肿瘤坏死因子α (TNFA) 等，是肺纤维化的重要成分。

这些炎症因子可以刺激成纤维细胞增殖和肺泡上皮细胞转化为成纤维细胞，从而导致肺纤维化。

2.基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶 (MMPs) 是一组负责降解基质蛋白质的酶。

研究表明，MMPs 的活性可能参与肺纤维化的发展。

MMPs 的降解作用对于肺泡和支气管的结构和功能具有重要作用。

因此，不恰当的MMPs活性可能会导致肺纤维化和呼吸困难。

3.细胞外基质分子细胞外基质分子，如胶原蛋白和纤维连接素等，是肺纤维化过程中细胞与基质之间的关键中介物质。

这些分子可能刺激成纤维细胞增殖，并促进肺纤维化。

4.积累的氧化应激肺纤维化病变的发生可能与细胞氧化应激相伴随。

在氧化应激水平过高的情况下，这些过程可能会导致细胞凋亡和基质蛋白质降解，最终导致肺纤维化。

肺纤维化的治疗新策略虽然肺纤维化的发病机制仍然不完全清楚，但研究人员已经进行了大量的研究来开发新的治疗方法。

以下是一些可能有助于治疗肺纤维化的新策略。

1.靶向特定信号通路的治疗方法。

有些治疗方法针对肺纤维化中发挥关键作用的信号通路，如TGFB信号通路进行干预。

特发性肺纤维化发病机制的研究进展一、本文概述特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是一种慢性、进行性、致死性的间质性肺疾病，其特点是肺实质细胞的异常增生和细胞外基质的过度沉积，导致肺组织结构和功能的进行性丧失。

由于其发病机制复杂且尚未完全明确，IPF的治疗一直是医学领域的难题。

近年来，随着分子生物学、基因组学、蛋白质组学等技术的飞速发展，对IPF发病机制的研究取得了显著的进展。

本文旨在综述当前对IPF发病机制的主要研究成果，以期为进一步揭示其发病机理、寻找新的治疗靶点提供理论支持。

我们将从IPF的流行病学特征出发，探讨其临床表现和病理生理过程。

接着，我们将重点关注IPF的发病机制，包括遗传因素、环境因素、免疫炎症机制、细胞凋亡与自噬、上皮-间质转化等多个方面。

我们将对当前的研究成果进行总结，并展望未来的研究方向。

希望通过本文的阐述，能够为读者提供一个全面、深入的IPF发病机制研究进展的概述。

二、特发性肺纤维化的病理生理基础特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进行性、纤维化的间质性肺疾病，其病理生理基础涉及复杂的分子和细胞机制。

目前，尽管对于IPF的确切病因仍无定论，但多数研究认为，肺部持续性的损伤与异常的修复反应是导致肺纤维化的关键过程。

在IPF的肺部，上皮细胞和内皮细胞受到各种内外因素的刺激，如吸入的有害颗粒、气体、病毒或细菌感染等，导致这些细胞发生损伤。

损伤的上皮细胞和内皮细胞释放多种生长因子和炎症介质，如转化生长因子-β（TGF-β）、血小板源性生长因子（PDGF）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1（IL-1）等，这些因子进一步激活并募集肺部成纤维细胞和免疫细胞。

活化的成纤维细胞，特别是肌成纤维细胞，是肺纤维化过程中的主要效应细胞。

这些细胞合成并分泌大量的细胞外基质（ECM）成分，如胶原蛋白、纤连蛋白和蛋白聚糖等。

这些ECM成分在肺间质中过度沉积，导致肺组织结构的重塑和肺功能的丧失。

肺纤维化发生机制及治疗新方法肺纤维化是一种严重的肺部疾病，其发生机制复杂且尚不完全清楚。

然而，许多研究表明，肺纤维化的发生主要与炎症反应、纤维细胞活化和胶原沉积等因素有关。

针对肺纤维化的治疗方法也在不断研究和发展中，新的治疗方法旨在延缓疾病的进展，减轻症状，并提高患者的生活质量。

在本文中，我将详细介绍肺纤维化的发生机制，并探讨一些新的治疗方法。

肺纤维化的发生机制涉及多个环节，其中一个重要的环节是炎症反应。

当肺部受到损伤或刺激时，机体的免疫系统会启动炎症反应，释放炎症细胞和细胞因子。

炎症细胞和细胞因子会吸引更多的免疫细胞进入受损区域，并释放更多炎症介质和氧自由基。

这些炎症介质和氧自由基会引起细胞膜的损伤，导致细胞死亡和组织损伤。

另一个重要的环节是纤维细胞的活化。

在炎症反应的同时，一些细胞类型，如纤维细胞和肺泡上皮细胞，也会被激活。

纤维细胞的活化可以导致胶原纤维的产生和沉积，从而形成纤维化区域。

此外，一些细胞因子，如转化生长因子-beta (TGF-beta)，也会参与纤维细胞的活化过程。

胶原沉积是肺纤维化的另一个主要特征。

当纤维细胞活化后，它们会产生大量胶原蛋白，并沉积在肺组织中。

过多的胶原蛋白会导致结缔组织增生和肺泡功能丧失，最终形成纤维化斑块。

目前，对于肺纤维化的治疗方法主要包括止病和缓解症状。

传统治疗方法包括使用抗炎药物和免疫抑制剂以控制炎症反应，以及使用抗氧化剂以减轻氧自由基对细胞的损伤。

然而，这些方法并不能根治疾病，只能帮助患者维持生活。

近年来，一些新的治疗方法在肺纤维化的研究中取得了一些突破进展。

其中一个是免疫疗法，包括抗纤维细胞增生因子和胶原沉积的治疗方法。

例如，一些研究表明，抗TGF-beta的抗体可以抑制纤维细胞的活化和胶原沉积，从而减轻肺纤维化的病理变化。

此外，一些研究还探索了使用干细胞治疗肺纤维化的可能性。

干细胞具有再生和修复受损组织的潜力，可以通过分化为肺泡上皮细胞和纤维细胞等细胞类型来改善肺部结构和功能。

中医对肺纤维化的治疗研究进展西医一般以控制肺泡炎为目的多选用皮质激素和对证治疗，由于皮质激素临床有效率低（30%，）且副作用大，使其临床使用受到限制，1中医以其辨证论治的特点，可以从整体调整着手，避免或减轻西医单用激素的副作用,调节机体免疫系统,促进痰液排出,改善肺组织的血液循环,有利于炎症的吸收及机化纤维组织的软化吸收,改善肺部的通气与换气功能,在控制症状、改善体质、调整心态提高生活质量等方面功效显著。

历代医家治疗肺痿病创制了不少的专门方剂，作为中医辨证论治的最终载体，这些方药的组成和运用，基本上能够反映出了肺痿治疗用药的大概规律。

自汉代至民国初年，用药较为集中的是养阴、清热、益气类的药，主要是根据仲景肺痿分虚热、虚寒说而形成的。

2而从近年的治疗用药上看，清热解毒药物应用较以前增多，主要以鱼腥草、虎杖、丹皮等为主；平喘多采用肺肾双补、固本纳气，如人参、冬虫夏草、山萸肉、五味子等；同时，强调在各法处方用理气活血化瘀的药物，如柴胡、川芎、丹参等，这些用药特点说明，后世已经认识到肺痿由肺及肾，由气及血的转化。

目前中医药治疗肺痿病无论是从理论上还是从治疗原则上，都已经与古代略有不同。

从肺阴虚热治以养阴润燥、肺中虚冷治以益气温阳发展到清热解毒、肺肾双补、活血化瘀、寒热平调。

这无疑推动了治疗方案的改进，加快了学术的发展。

1.这些药物在临床的使用上取得了明显的疗效：1.1益气养血，活血化瘀。

随着对肺痿病研究认识的不断深入，益气活血法在近年来越来越受到重视。

不论是肺阴虚热，还是肺中虚寒，或是寒热错杂，皆可导致气滞血瘀，表现为胸闷气短、口唇爪甲青紫、舌质黯红或有瘀斑。

因此，治疗都要注意理气活血，当气滞血瘀明显时则专于理气活血，当肺阴虚明显者佐以养阴，当肺气虚寒明显者兼以温阳，热人血分者当以凉血活血。

其常用药物有：桃仁、当归、三七、水蛭、地龙等。

其中桃仁、当归为主药。

桃仁味苦甘，性平，人心、肝、大肠经。

苦能泄降导下以散瘀血，甘能调畅气血以生新血，祛瘀生新，走而不守，泻多补少，尚能治气逆喘咳，并有润肠之力。

肺纤维化的发病机制与药物治疗策略肺纤维化是一种常见的慢性肺部疾病，其病理特征是肺组织中纤维化成分增加，导致肺功能受损。

本文将通过探讨肺纤维化的发病机制以及药物治疗策略来深入了解这一疾病。

一、肺纤维化的发病机制1. 上皮间质转化（EMT）上皮间质转化是肺纤维化发展过程中的重要环节。

在正常情况下，上皮细胞与间质细胞之间有明确的界限和功能区分。

但是在某些因素的作用下，上皮细胞可转变为间质样细胞，并开始产生基质蛋白，从而促进纤维组织形成。

2. 炎症反应慢性炎症反应也是导致肺纤维化的重要机制之一。

各种刺激因素引起的持久性或复发性炎症反应会诱导多种造花因子和趋化因子的释放，进而激活免疫细胞和产生大量氧自由基，最终导致肺组织纤维化。

3. 实质成分沉积慢性肺部感染、过敏反应和其他长期刺激可引起机体对实质成分进行过度反应。

这些实质成分的异常沉积会诱导和加剧纤维化反应，从而导致肺纤维化的发生。

二、药物治疗策略1. 抗炎治疗由于炎症反应在肺纤维化发展中起着重要作用，因此抑制炎症可能是治疗该疾病的关键。

常用的抗炎药物包括皮质类固醇和非甾体消炎药（NSAIDs）。

皮质类固醇可以通过抑制免疫反应和减少氧自由基产生来减轻纤维化程度。

NSAIDs则可以缓解慢性肺部压力，从而降低了组织损伤的风险。

2. 抗纤维化治疗针对肺纤维化发展过程中的上皮间质转化和基质蛋白生成等环节，可以采用抗纤维化药物进行治疗。

例如，胰岛素样生长因子（IGF）在上皮间质转化中起到重要作用，抑制其信号通路或合成可以降低肺纤维化程度。

此外，血管紧张素Ⅱ拮抗剂等药物也可阻断纤维组织形成。

3. 免疫调节治疗免疫系统失调也是肺纤维化的一个重要机制。

通过调节免疫功能可控制慢性肺部炎症反应，并减轻相关组织损伤。

常见的免疫调节治疗包括免疫抑制剂和免疫增强剂。

4. 支持性治疗肺纤维化患者往往伴随着呼吸困难、咳嗽和氧合不足等严重症状。

因此，支持性治疗也是不可或缺的一部分。

针对不同的临床表现，可以选用呼吸道扩张剂、镇静剂或氧气供应等方法来改善患者的生活质量。

㊃综 述㊃肺纤维化发病机制的研究进展孙佳1 张广平2 李晗2 叶祖光21辽宁师范大学生命科学学院,大连116000;2中国中医科学院中药研究所,北京100075通信作者:李晗,E m a i l w z f 38@126 c o mʌ摘要ɔ 肺纤维化是多种疾病共有的㊁原因不明的㊁以细胞外基质和胶原沉积为特征的一种病理过程㊂细胞因子㊁肌成纤维细胞㊁上皮间质转化㊁蛋白酶系统及氧化应激在肺纤维化的发生㊁发展过程中起着重要的作用㊂本文描述了肺纤维化发病机制的研究进展情况,进一步探索有效的防治措施㊂ʌ关键词ɔ 肺纤维化;细胞因子;肌成纤维细胞;上皮间质转化;蛋白酶系统;氧化应激基金项目:社会公益项目2060302(L 2017005)D O I 10 3760 c m a j i s s n 1673-436X 2019 13 009A d v a n c e s i n t h e p a t h o g e n e s i s o f p u l m o n a r yf i b r o s i s S u nJ i a 1 Z h a ng G u a n g p i n g 2 L iH a n 2 Y eZ u g u a n g 21S c h o o lo f L i f e S c i e n c e s L i a o n i n g N o r m a l U n i v e r s i t y D a l i a n 116000 C h i n a 2I n s t i t u t eo fC h i n e s eM a t e r i a M e d i c a C h i n aA c a d e m y o f C h i n e s eM e d i c a lS c i e n c e s B e i j i n g 100075 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r L iH a n E m a i l w z f38@126 c o m ʌA b s t r a c t ɔ P u l m o n a r y f i b r o s i si sac o mm o n p a t h o l o gi c a ld i s e a s e w i t h u n k n o w nc a u s e s c h a r a c t e r i z e db y e x t r a c e l l u l a r m a t r i xa n dc o l l a g e nd e p o s i t i o n C y t o k i n e s m y o f i b r o b l a s t s e p i t h e l i a l m e s e n c h y m a lt r a n s i t i o n p r o t e a s e s y s t e m a n d o x i d a t i v e s t r e s s p l a y i m po r t a n t r o l e s i n t h e d e v e l o p m e n t a n d p r o g r e s s i o n o f p u l m o n a r y f i b r o s i s T h i s p a p e r s u mm a r i z e s t h e r e s e a r c h p r o g r e s s o n p a t h o g e n e s i s o f p u l m o n a r y f i b r o s i s a n de x p l o r e s e f f e c t i v e p r e v e n t i o na n d t r e a t m e n tm e a s u r e s ʌK e y wo r d s ɔ P u l m o n a r y f i b r o s i s C y t o k i n e s M y o f i b r o b l a s t E p i t h e l i a l -m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n P r o t e a s e s ys t e m O x i d a t i v e s t r e s s F u n d p r o g r a m S o c i a lW e l f a r eP r o j e c t 2060302 L 2017005 D O I 10 3760 c m a j i s s n 1673-436X 2019 13 009肺纤维化是以肺间质弥漫性渗出㊁浸润和纤维化为主要病变的疾病,其基本形成过程包含肺组织的炎性损伤㊁炎症细胞的移动㊁炎症介质的释放㊁损伤的调整及结构修复停滞等缘由而引发的纤维化及瘢痕,病变部位首先涉及肺间质㊁肺泡上皮细胞和肺血管㊂肺纤维化是间质性肺疾病,其病理学的特点为肺泡上皮细胞损伤和增殖㊁基底膜剥蚀㊁肺泡实变和成纤维细胞病变,最后患者出现进行性呼吸困难㊁咳嗽㊁呼吸生理机能受限及气体交换障碍等症状[1]㊂炎症细胞㊁细胞因子㊁肌成纤维细胞㊁上皮间质转化(e p i t h e l i a l -m e s e n c h y m a lt r a n s i t i o n ,E M T )㊁蛋白酶系统㊁脂质过氧化作用以及信号转导机制等在纤维化发生和发展过程中起着关键性作用[2]㊂由于其病因复杂,发病机制尚不明确,临床上传统的治疗方法存在很多不足,特别是在肺纤维化的中期和晚期时治疗效果欠佳,病死率较高,因此急需大量的实验方法用于研究该病的发病机制,有助于为临床治疗提供较好的实验依据[3-4]㊂1 特异性因子肺纤维化病变产生的炎症细胞可直接生成特异性因子,它们也可通过肺上皮细胞㊁内皮细胞及间质细胞间接表达生成㊂研究表明,一种细胞可分泌合成多种细胞因子,不同种类细胞因子相互作用㊁互相影响,构成复杂的肺细胞因子网络㊂一些细胞除了形成细胞因子外还存在细胞凋亡,细胞凋亡在肺炎症㊁纤维化的发生中也起到了重要的作用[5]㊂比如:在初期病变时,肺巨噬细胞凋亡有利于消除炎症㊁清除受损细胞㊁重新构建肺部结构以及保持肺功能;但在晚期随着巨噬细胞大量凋亡,又对机体产生损害作用㊂1 1 转化生长因子β1(t r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o r -β1,T G F -β1) T G F -β1主要由巨噬细胞㊁肺上皮细胞㊁成纤维细胞㊁嗜酸粒细胞分泌,是导致肺纤维化的关键性细胞因子,可促进细胞增殖㊁分化㊁黏附㊁修复和基质形成,㊃4001㊃国际呼吸杂志2019年7月第39卷第13期 I n t JR e s p i r ,J u l y 2019,V o l .39,N o .13Copyright ©博看网. All Rights Reserved.诱导肺成纤维细胞生成,刺激成纤维细胞合成大量胶原㊂T G F-β1是如今发现的促使细胞外基质沉积最强的因子,其生物学作用是通过它的信号转导途径来完成的,T G F-β1细胞内信号转导途径需要细胞质内S m a d蛋白家族的共同参与[6],并且其能诱导间质细胞中细胞外基质的蛋白表达[7-8]㊂T G F-β1可以促进肿瘤坏死因子α(t u m o rn e c r o s i sf a c t o r-α,T N F-α)㊁血小板衍生生长因子(p l a t e l e td e r i v e dg r o w t h f a c t o r,P D G F)的产生,但是研究显示其不足以引起永久性肺纤维化㊂12 T N F-α T N F-α是在炎症因子刺激下,机体组织产生的细胞免疫预防因子㊂它能引起炎症反应以及间质细胞的增殖分化;可以引发肿瘤出血,进一步杀伤体外培育的肿瘤细胞;同时也能促进内皮细胞形成黏附分子,进而加强与白细胞的黏附㊂研究发现T N F-α能促进中性粒细胞的聚集,激活间质组织释放蛋白水解酶㊂樊茂蓉等[9]认为T N F-α可刺激其他炎症因子的表达,加强炎症反应,使成纤维细胞增殖,纤维母细胞合成胶原増加,直接或间接地促进细胞外基质的合成㊂在肺纤维化模型中发现肺部有T N F-α大量合成,并且T N F-α基因转录水平高于正常肺组织[10],T N F-α大量合成可以促进肺纤维化的形成㊂13I L I L是一种细胞因子,与其受体相结合后激活细胞内信号转导通路发挥作用㊂I L-1由单核巨噬细胞形成,可以直接或间接促进细胞因子的形成,并且影响肺纤维化,它能使黏附分子分泌增多,使白细胞进入肺间质,促使肺成纤维细胞生成胶原和氨基多糖,引发间质性肺纤维化㊂I L-4在早期炎症反应时能够抑制T淋巴细胞的产生,在晚期炎症反应时可以促进肺纤维化的形成[11]㊂I L-6可通过J A K-S T A T途径诱导胶原的产生,抑制胶原的降解㊂I L-7可以经过S m a d7抑制T G F-β形成胶原㊂I L-8对血管增生和细胞外基质沉积有一定程度的促进作用[12]㊂I L-10在快速炎症反应时,可以通过减少T G F-β的表达,降低胶原的沉积;在纤维化的后期,它可通过上调T G F-β的表达,促进肺纤维化㊂I L-12和I L-13既可以减轻肺部炎症的形成,同时也能减轻纤维化的形成㊂14内皮素(e n d o t h e l i n,E T) E T是由21种氨基酸组成的多肽,具有3种同分异构体,分别为E T-1㊁E T-2㊁E T-3[5]㊂它能促进血管收缩,同时还可以促进成纤维细胞和内皮细胞D N A的合成,并进一步增加成纤维细胞㊂15 P D G F P D G F是由A㊁B2条链构成,有A A㊁B B㊁A B3种构造㊂P D G F通过自分泌和旁分泌的形式发挥作用㊂P D G F通过促进成纤维细胞的增殖导致肺纤维化,当器官受损时,巨噬细胞和血小板等大量分泌P D G F,导致细胞增殖,炎症反应加重,这是肺纤维化形成的主要原因[10]㊂16结缔组织生长因子(c o n n e c t i v e t i s s u e g r o w t hf a c t o r, C T G F) C T G F是1991年B r a d h a m等[13]在脐静脉内皮细胞发现的,它由349个氨基酸组成,相对分子质量为34000~38000,是富含半胱氨酸的分泌肽㊂C T G F能刺激Ⅰ㊁Ⅲ型胶原和纤维连接蛋白的合成,促使细胞外基质沉积㊂C T G F能引发成纤维细胞有丝分裂,进一步促使成纤维细胞的形成㊂研究发现,C T G F和T G F-β1的表达呈明显正相关,可以导致肺纤维化的形成㊂实验证明,C T G F可以促进细胞迁移㊁增殖㊁分化,并且在其他疾病的发生㊁发展过程中也有一定的影响[14]㊂17γ-干扰素(i n t e r f e r o n-γ,I F N-γ)I F N-γ是一种重要的抑制肺纤维化形成的功能因子㊂研究发现,在肺损伤早期I F N-γ表达增高,它可以抑制胶原的产生,同时还可以促进胶原的降解,进而抑制肺纤维化的形成㊂I F N-γ经过调整T G F-β的作用影响肺纤维化,在某种条件下,I F N-γ相当于竞争性抑制剂,它的信号传导蛋白与细胞内S m a d-7连接,竞争性抑制T G F-β信号传导通路,进一步阻断合成胶原蛋白的信号[15]㊂18黏附分子黏附分子由细胞形成并黏附于细胞表面,可增加细胞与细胞之间或细胞与基质之间的相互作用,细胞黏附分子在许多生理或病理中都有很重要的作用,包括细胞的信号传导㊁生长㊁分化㊁炎症与创伤愈合等㊂在肺纤维化的初期,黏附分子经由黏附作用活化和趋化炎症细胞,传递信息,释放蛋白酶和活性氧,使内皮细胞和基底膜受损,各种细胞因子和生长因子进入肺间质可以引发细胞增殖和基质的增加㊂实验证明,博来霉素致肺纤维化大鼠肺泡上皮细胞㊁肺泡巨噬细胞㊁肺血管内皮细胞黏附分子的表达明显增强,证明在肺间质细胞增殖以及细胞外基质蛋白的形成过程中黏附分子发挥了一定的作用[16]㊂19趋化因子趋化因子是趋化白细胞作用的因子,主要包含单核细胞趋化蛋白3㊁单核细胞趋化蛋白1㊁干扰素诱生蛋白10等㊂趋化因子能诱导炎性细胞的趋化㊁活化㊁细胞因子的调整㊁黏附分子的表达和单核细胞的分化㊂实验发现,博来霉素造模大鼠中趋化因子在0~20d显著上升,表明趋化因子有可能参与肺纤维化的早期病变[17]㊂110核转录因子κB(n u c l e a r f a c t o rk a p p aB,N F-κB) N F-κB是调控炎症反应的主要因子㊂在静息的状态下, N F-κB与它的抑制剂IκB结合,N F-κB无活性㊂IκB磷酸化使N F-κB激活,引起一系列级联放大反应而调整基因转录,因此抑制N F-κB的活性对肺纤维化的大鼠有保护作用[18-19]㊂T N F-α基因的启动子可以与N F-κB结合,因此在肺纤维化中N F-κB的表达受T N F-α调控㊂在博来霉素致肺纤维化模型中大量炎性基因表达,N F-κB作为多功能核转录因子,能够促进多种细胞因子㊁黏附分子和趋化因子的基因转录,进而形成肺泡炎和肺纤维化㊂2肌成纤维细胞肌成纤维细胞可以形成和分泌细胞外基质,是肺纤维化形成过程中细胞外基质的首要来源㊂很多细胞因子和信号蛋白参与肌成纤维细胞的分化和转分化过程,其主要是参与α-平滑肌肌动蛋白(α-s m o o t h m u s c l e a c t i o n,α-S MA)的表达,由此认为α-S MA是肌成纤维细胞特有的标志蛋白㊂肌成纤维细胞在P D G F㊁T G F-β等细胞因子的作用下活化,合成α-S MA蛋白[20]㊂其中最主要的是通过T G F-β在形态上刺激肌成纤维细胞的分化,改变纤维组织母细胞,㊃5001㊃国际呼吸杂志2019年7月第39卷第13期I n t JR e s p i r,J u l y2019,V o l.39,N o.13Copyright©博看网. All Rights Reserved.使α-S MA过度表达,引发胶原合成和细胞外基质的过量沉积,组织结构发生改变[21]㊂3E M T在特发性肺纤维化中的作用E M T是指圆形的上皮细胞转化为梭形的间质细胞,失去上皮细胞的特征,获得间质细胞的特征,并在结构上进行细胞骨架重排,丢失上皮细胞之间黏附性的过程[22-24]㊂大部分生长因子㊁激素都可以导致E M T的发生,如T G F-β㊁胰岛素样生长因子㊁成纤维细胞生长因子等[25]㊂E M T 在形成肺损伤和肺纤维化的过程中,主要存在于肺泡上皮和气道上皮,因肺泡上皮是肺纤维化合成的重要参与者,所以E M T可以增加肺纤维化的生成㊂在肺泡上皮损伤时,肺泡Ⅱ型上皮细胞(a l v e o l a r e p i t h e l i a l c e l lⅡ,A E CⅡ)分裂㊁脱颗粒转化为A E CⅠ,修复受损的上皮细胞[26-27]㊂在急性肺损伤修复时,A E CⅡ也可以转化为A E CⅠ,修复肺泡上皮,同时可以减少肺纤维化的合成,完整的肺泡上皮层可以抑制肺成纤维细胞的增生和基质的沉淀,然而肺损伤后修复肺泡上皮受阻,也会加强肺纤维化㊂在慢性肺损伤时,因为致病因素不断作用,伴随着A E CⅡ增生,影响A E CⅠ的转化,导致细胞因子㊁炎症趋化因子㊁细胞黏附分子等的产生,同时也会导致纤维细胞向肌成纤维细胞的转分化,进一步加剧肺纤维化的形成[28]㊂4基质金属蛋白酶(m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e,MM P)及金属蛋白酶组织抑制剂(t i s s u e i n h i b i t o r o f m e t a l l o p r o t e i n a s e,T I M P)MM P为一类同源性很强的内肽酶的总称,T I M P是它特有的组织抑制因子[29]㊂MM P/T I M P比例的失调不利于降解肺泡间质细胞外基质,将会导致细胞外基质大量沉积,从而引起肺纤维化[30]㊂许多MM P的成员与肺纤维化的发生和发展有密切的关系,如MM P-1㊁MM P-7㊂研究发现,特发性肺纤维化早期患者血清和支气管肺泡灌洗液中MM P-1水平高于健康对照组,并且亚临床肺间质性疾病患者血清和支气管肺泡灌洗液中MM P-7水平高于健康对照组,肺纤维化时MM P-7的水平更高㊂这样就可以看出MM P-1在肺纤维化早期炎性细胞浸润阶段升高,MM P-7主要存在于肺纤维化的基质重建中,MM P-7水平的高与低可以直接反映特发性肺纤维化的严重程度[31]㊂5氧化应激生物体的氧化应激常与自由基的增加同时存在,通过自由基介导的氧化应激是引起氧化损伤的主要原因㊂氧化应激是机体在外界和内部氧化作用刺激下所产生的非特异性应答反应,应激反应也可以理解为机体通过增加氧消耗来适应内外环境㊂当肺组织氧化和抗氧化失衡时支气管表面的活性氧㊁谷胱甘肽和一氧化氮表达量降低,形成单核细胞和表皮细胞的异常调节㊂在肺纤维化的早期肺泡炎阶段,局部肺组织抗氧化剂减少,活化的肺泡巨噬细胞和中性粒细胞产生大量的氧自由基,加强白细胞趋化游走和血管通透性,导致D N A解链和细胞膜形成脂质过氧化,引发血管内皮细胞受损和炎症反应㊂血管内皮细胞损伤后,细胞基底代谢紊乱,黏附分子过量表达,暴露基底膜,聚集激活血小板,引起凝血㊂释放多种活性物质,诱导成纤维细胞㊁平滑肌细胞的增生,合成胶原增加,引起炎症细胞的趋化和微循环障碍,加剧肺纤维化的形成[2]㊂6肺纤维化相关信号转导途径61信号转导及转录活化蛋白(s i g n a lt r a n s d u c e ra n d a c t i v a t o r o f t r a n s c r i p t i o n,S T A T)信号转导途径 S T A T 是细胞内信号转导和表达调控的蛋白㊂在博来霉素致肺纤维化1d后S T A T1逐渐增多,7d后S T A T1达到最高值, 28d后S T A T1有所下降,但与对照组相比差异仍有统计学意义[32]㊂有学者认为I F N-γ可以抑制胶原的合成:(1) I F N-γ信号转导蛋白与细胞内的S m a d7分子结合,经过抑制T G F-β信号转导通路抑制胶原的合成;(2)I F N-γ与受体结合后,信号进入细胞内,细胞核中的转录蛋白S T A T1被激活,竞争性抑制T G F-β的信号转导,可以通过减弱T G F-β的作用抑制胶原的合成[33]㊂J A K和S T A T功能密切相关,共同构成J A K-S T A T 信号转导通路㊂细胞因子和其受体结合后可以激活J A K,细胞因子将在受体细胞内发生磷酸化,导致S T A T中的S H2磷酸化,S T A T进入细胞核中,与D N A的特定位点结合,调控基因的表达㊂大量实验表明I L-7需要通过J A K-S T A T信号转导途径抑制T G F-β的表达[34]㊂62 MA P K信号转导途径许多研究表明,引起肺纤维化的多个因子都可以通过MA P K信号转导通路被激活㊂H a s h i m o t o等[35]证明了MA P K信号转导途径可以诱导人肺成纤维细胞向肌成纤维细胞分化:(1)T G F-β1诱导人肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化存在时间和剂量依赖性;(2)T G F-β1诱导J N K㊁p38MA P K和E R K磷酸化同时增强活性;(3)C E P-1347㊁S B203580与P D98059等抑制剂可以减弱T G F-β1激发的J N K㊁p38㊁MA P K与E R K的活性;(4)C E P-1347可以通过剂量依赖效应减弱T G F-β1诱导人肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化㊂说明人肺成纤维细胞向肌成纤维细胞转化时能被T G F-β1诱导,并且J N K在其中起调控作用㊂63 T G F-β信号通路与S m a d蛋白家族调控目前对于T G F-β诱导的细胞外基质和胶原沉积的机制尚未明确㊂很多研究表明环孢素A拮抗T G F-β是通过直接抑制J u n D的活性发挥作用,而I F N-γ则通过S T A T信号转导通路发挥作用㊂环孢素A和I F N-γ可抑制T G F-β引起的信号转导,同时抑制胶原沉积,从而达到医治肺纤维化的目的㊂S m a d蛋白家族可以调控T G F-β信号,S m a d2和S m a d3是T G F-β上的丝氨酸和苏氨酸激酶受体下游细胞的靶位点,虽然S m a d2和S m a d3在T G F-β信号通路上非常重要,但是文献对其相关报道较少㊂Z h a o和G e v e r d[36]对博来霉素致肺纤维化大鼠模型进行研究,发现在造模3d 后S m a d3转录水平明显下降,并在8~12d持续下降,但S m a d2没有明显的变化㊂进一步观察T G F-β对S m a d3表达的影响时,发现S m a d3蛋白可以从细胞浆直接转移到细胞核内,并且T G F-β能阻止S m a d3转录水平的下调,所以说明T G F-β信号转导是由负反馈方式来控制的㊂冀红[37]研究㊃6001㊃国际呼吸杂志2019年7月第39卷第13期I n t JR e s p i r,J u l y2019,V o l.39,N o.13Copyright©博看网. All Rights Reserved.表明沉默F U T8基因能够抑制T G F-β/S m a d2/3信号转导途径,同时抑制肌成纤维细胞表型的转化,导致T G F-β/ S m a d2/3下游的α-S MA㊁MM P-9和T I M P-1的表达㊂这些研究为进一步认识肺间质纤维化的翻译和之后的修饰等机制提供了线索,成为治疗肺间质纤维化的新方法㊂G a u l d i e 等[38]研究表明在T G F-β/S m a d信号通路中S m a d7起着非常重要的作用,它可以通过沉默整个信号通路来达到抑制T G F-β的作用㊂S m a d7通过竞争性抑制与细胞膜上T G F-β受体结合,阻断T G F-β信号在细胞浆内的传导,使下游信号紊乱引起T G F-β信号转导通路失活[39]㊂但是S m a d7的过表达能恢复T G F-β/S m a d通路的平衡,起到抵抗肺纤维化的作用[40]㊂屈艳等[41]研究表明大黄酸可以提高S m a d7的表达,通过上调S m a d7干扰T G F-β/S m a d信号通路,最终减少细胞外基质的沉积㊂64 C D40-C D40L系统 C D40-C D40L系统是成纤维细胞和其他结构细胞的一个主要活化剂㊂C D40是T N F-α中的一员,最早认为它存在于B细胞表面㊂C D40-C D40L在活化的T细胞表面相互作用,可以刺激T细胞产生细胞因子,如I L-4㊁I L-6和I F N-γ等,还可以刺激B细胞变成浆细胞㊂C D40L存在于活化的T细胞㊁活化的肥大细胞和嗜酸粒细胞表面,其主要是在活化的血小板上㊂所以C D40-C D40L系统可以活化急性肺损伤后产生的血小板和炎症细胞㊂C D40-C D40L可以诱导人体成纤维细胞中的前列腺素E2的产生,后者可以促进2型细胞因子I L-5㊁I L-10的合成,抑制1型细胞因子I F N-γ㊁I L-12的产生㊂因此,前列腺素E2可以通过影响1型和2型细胞因子进一步影响肺纤维化[5]㊂7结语肺纤维化是一种慢性呼吸系统疾病,患病后治愈率较小,肺的呼吸功能严重受损,最终会因呼吸衰竭而死亡㊂肺纤维化的发生和发展是一个非常复杂的过程,随着环境污染增多,引起或加剧气管炎㊁肺炎㊁哮喘等气管及肺部疾病,最终加大了肺纤维化的发病率㊂在肺纤维化的早期涉及到炎症细胞因子㊁生长因子㊁肌成纤维细胞㊁E M T㊁MM P/T I M P㊁氧化应激和相关的信号转导通路等㊂但上述生物标记物在肺纤维化的早期诊断中的敏感度和特异度不是很理想,因此在肺纤维化早期敏感度相关方面的研究是必要的㊂同时肺纤维化的发病机制非常复杂,在分子层次上的研究还较少,因此不同通路的多靶点协同治疗将成为肺纤维化治疗的新趋势㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 B M o o r eB L a w s o n W E O u r y T D e ta l A n i m a lm o d e l so ff i b r o t i c l u ng d i s e a s e J A mJR e s p i rC e l lM o lB i o l2013492167-179D O I101165r c m b2013-0094T R2陈芳吴符火中药抗炎治疗肺纤维化的综述J福建中医学院学报200616563-66D O I1013261j c n k i j f u t c m0017403金晓光代华平庞宝森等博来霉素致大鼠肺纤维化模型肺组织的动态病理变化及其发生机制J中国病理生理杂志2009254708-7144王艳勋李玉坤王华等脐带间充质干细胞对博来霉素诱导小鼠肺纤维化的干预机制初探C中华医学会呼吸病学年会 2013第十四次全国呼吸病学学术会议大连20135娄克俭肺纤维化发病机制的研究进展J中国城乡企业卫生2005432-336吕路艳李青宋精玲等肺心清胶囊对大鼠肺纤维化及其细胞因子T G F-β1㊁S m a d23作用的实验研究J临床肺科杂志2012174585-5877 L i u J H H e L Z o u Z M e t a l A n o v e l i n h i b i t o r o fh o m o d i m e r i z a t i o n t a r g e t i n g M y D88a m e l i o r a t e s r e n a li n t e r s t i t i a l f i b r o s i s b y c o u n t e r a c t i n g T G F-β1-i n d u c e dE MTi nv i v oa n d i nv i t r o J K i d n e y B l o o dP r e s sR e s20184351677-1687D O I1011590004947458 B h a n d a r y B M e n g Q J a m e s J e ta l C a r d i a cf i b r o s i si np r o t e o t o x i c c a r d i a cd i s e a s e i sd e p e n d e n tu p o n m y o f i b r o b l a s t T G F-βs i g n a l i n g J J A m H e a r t A s s o c2018720e010013D O I101161J A HA 1180100139樊茂蓉苗青张琼等通肺络补宗气方提高特发性肺间质纤维化患者活动耐力的临床研究J环球中医药2017103284-28710 A o n oY K i s h i M Y o k o t a Y e ta l R o l eo f p l a t e l e t-d e r i v e dg r o w t h f a c t o r p l a t e l e t-d e r i v e d g r o w t hf a c t o r r e c e p t o r a x i s i nt h e t r a f f i c k i n g o f c i r c u l a t i n g f i b r o c y t e s i n p u l m o n a r y f i b r o s i sJ A mJR e s p i rC e l lM o lB i o l2014516793-801D O I101165r c m b2013-0455O C11 Z h o uY K o l i K H a g o o d J S e t a l L a t e n t t r a n s f o r m i n g g r o w t hf a c t o r-b e t a-b i n d i n gp r o t e i n-4r eg u l a t e st r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o r-b e t a1b i o a v a i l a b i l i t y f o ra c t i v a t i o nb y f i b r og e n i cl u n gf i b r o b l a s t s i nr e s p o n s e t ob l e o m y c i n J A mJP a t h o l2009174121-33D O I102353a j p a t h200908062012 Z i o r a D J a s t r zęb s k i D A d a m e k M e t a l C i r c u l a t i n gc o n c e n t r a t i o no f m a r k e r so fa n g i o g e n i ca c t i v i t y i n p a t i e n t sw i t hs a r c o i d o s i sa n d i d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s J B M C P u l m M e d201515113D O I101186s12890-015-0110-313 B r a d h a m D M I g a r a s h iA P o t t e rR L e t a l C o n n e c t i v e t i s s u eg r o w t hf a c t o r ac y s t e i n e-r i c h m i t o g e n s e c r e t e d b y h u m a nv a s c u l a r e n d o t h e l i a l c e l l s i s r e l a t e d t o t h e S R C-i n d u c e di mm e d i a t e e a r l yg e n e p r o d u c tC E F-10J JC e l lB i o l199111461285-129414富建华杨海萍潘丽等T G F-β1影响肺成纤维细胞结缔组织生长因子基因表达的研究J中国当代儿科杂志201113136-3915石震春银杏叶提取物联合泼尼松对特发性肺纤维化患者动脉血气及肺功能的影响J海南医学院学报201622182143-214516张新彧黄杨孙纪元虎杖苷抗百草枯中毒肺纤维化作用及机制的研究进展J现代生物医学进展201818173392-3395D O I1013241j c n k i p m b20181704217郭迎科李瑞琴丁玉文肺纤维化发病机制的细胞因子研究进展J亚太传统医药2016121969-72㊃7001㊃国际呼吸杂志2019年7月第39卷第13期I n t JR e s p i r,J u l y2019,V o l.39,N o.13Copyright©博看网. All Rights Reserved.18潘有禄黄文海沈正荣等肺纤维化发生机制及治疗研究进展J中国药学杂志201247231873-187619王鑫血必净对急性百草枯中毒大鼠肺损伤保护作用的研究J河北医科大学学报20183991010-101620S o p e lM J R o s i n N L L e e T D e ta l M y o c a r d i a lf i b r o s i si n r e s p o n s e t o a n g i o t e n s i nⅡi s p r e c e d e db y t h e r e c r u i t m e n to f m e s e n c h y m a l p r o g e n i t o rc e l l s J L a bI n v e s t2011914565-578D O I101038l a b i n v e s t201019021 D u o n g T E H a g o o d J S E p i g e n e t i c r e g u l a t i o n o fm y o f i b r o b l a s tp h e n o t y p e s i nf i b r o s i s J C u r rP a t h o b i o lR e p20186179-96D O I101007s40139-018-0155-022 T h i e r y J P C h u a K S i m W J e ta l E p i t h e l i a l m e s e n c h y m a lt r a n s i t i o n d u r i n g d e v e l o p m e n t i n f i b r o s i s a n d i n t h e p r o g r e s s i o no fc a r c i n o m a J B u l lC a n c e r201097111285-1295D O I101684b d c2010120623 L o n g Y C h e n W D u Q e ta l U b i q u i t i n a t i o ni ns c l e r o d e r m af i b r o s i s a n d i t s t r e a t m e n t J F r o n t I mm u n o l201892383D O I103389f i mm u20180238324 R o u t-P i t t N F a r r o w N P a r s o n s D e t a l E p i t h e l i a lm e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n E M T au n i v e r s a l p r o c e s s i nl u n gd i se a s e sw i t h i m p l i c a t i o n sf o r c y s t i c f i b r o s i s p a t h o p h y s i o l og yJ R e s p i rR e s2018191136D O I101186s12931-018-0834-825 T h i e r y J P S l e e m a n J P C o m p l e x n e t w o r k s o r c h e s t r a t ee p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a lt r a n s i t i o n s J N a t R e v M o l C e l lB i o l200672131-14226卢红艳常立文肺泡Ⅱ型上皮细胞转分化J细胞生物学杂志200628125-2827 N e u r i n g e rI P R a n d e l lS H S t e m c e l l sa n d r e p a i r o fl u n gi n j u r i e s J R e s p i rR e s20045628 T o r d a y J S T o r r e s E R e h a n V K T h e r o l e o ff i b r o b l a s tt r a n s d i f f e r e n t i a t i o n i n l u n g e p i t h e l i a l c e l l p r o l i f e r a t i o nd i f fe r e n t i a t i o n a n dr e p a i ri n v i t r o J P e d i a t r P a t h o l M o lM e d2003223189-20729胡丽华袁影周仪华肺纤维化疾病早期生物标志物研究进展J生命的化学2016362208-212D O I1013488js m h x2016021230 K i m H R S h i nD Y C h u n g K H Ar e v i e wo f c u r r e n t s t u d i e s o nc e l l u l a ra nd m o le c u l a r m e c h a n i s m s u n d e r l y i n g p u l m o n a r yf i b r o s i s i n d u c e db y c h e m i c a l s J E n v i r o n H e a l t h T o x i c o l2018333e2018014-0D O I105620e h t e201801431周乐飞姜莉李振华等特发性肺纤维化和结节病患者基质金属蛋白酶的变化及其临床意义C中华医学会第三届全国间质性肺病暨弥漫性泛细支气管炎学术会议南昌2010 32彭炜周明赵艾君J A K S T A T信号通路在变应性鼻炎大鼠鼻黏膜组织中的表达及意义J临床和实验医学杂志201817202155-215833 G h o s hA K Y u a n W M o r iY e t a l A n t a g o n i s t i c r e g u l a t i o no ft y p eⅠc o l l a g e n g e n ee x p r e s s i o nb y i n t e r f e r o n-g a mm aa n d t r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o r-b e t a I n t e g r a t i o na tt h el e v e lo f p300C B P t r a n s c r i p t i o n a l c o a c t i v a t o r s J J B i o l C h e m 20012761411041-1104834 H u a n g M S h a r m aS Z h uL X e ta l I L-7i n h i b i t s f i b r o b l a s tT G F-b e t a p r o d u c t i o na n d s i g n a l i n g i n p u l m o n a r y f i b r o s i s JJC l i n I n v e s t20021097931-93735 H a s h i m o t oS G o nY T a k e s h i t a I e t a l T r a n s f o r m i n g g r o w t hf a c t o r-b e t a1i n d u c e s p h e n o t y p i c m o d u l a t i o n o fh u m a nl u n gf i b r o b l a s t st o m y o f i b r o b l a s tt h r o ugh a c-J u n-N H2-t e r mi n a lk i n a s e-d e p e n d e n t p a t h w a y J A m JR e s p i rC r i tC a r e M e d20011631152-15736 Z h a o Y G e v e r d D A R e g u l a t i o n o f S m a d3e x p r e s s i o n i nb l e o m yc i n-i nd u ce d p u l m o n a r yf i b r o s i s a n eg a t i v ef e e d b a c kl o o p o f T G F-b e t a s i g n a l i n g J B i o c h e m B i o p h y s R e sC o mm u n20022942319-32337冀红T G F-β受体亚型糖基化修饰对肺间质纤维化发生发展的影响D大连大连医科大学201238 G a u l d i e J B o n n i a u dP S i m eP e ta l T G F-b e t a S m a d3a n dt h e p r o c e s so f p r o g r e s s i v ef i b r o s i s J B i o c h e m S o cT r a n s200735P t4661-66439 W a n g T Z h o uX T Y uY e t a l I n h i b i t i o no f c o r n e a l f i b r o s i sb y S m a d7i nr a t s a f t e r p h o t o r e f r ac t i v ek e r a t e c t o m y J C h i nM e d J E n g l201312681445-145040 M e n g X M C h u n g A C L a n H Y R o l eo f t h eT G F-βB M P-7S m a d p a t h w a y s i nr e n a l d i s e a s e s J C l i nS c i L o n d20131244243-254D O I101042C S2*******41屈艳张崇贾岩龙等大黄酸通过抑制m i R-21而干预T G F-β1S m a d通路并减轻博莱霉素所致大鼠肺纤维化J中国病理生理杂志2017331149-153D O I103969ji s s n1000-4718201701025收稿日期2018-11-15㊃8001㊃国际呼吸杂志2019年7月第39卷第13期I n t JR e s p i r,J u l y2019,V o l.39,N o.13Copyright©博看网. 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中西医对肺纤维化发病机制的研究进展肺纤维化既是众多肺部疾病的病理结果，同时又是众多肺部疾病的病因，在呼吸系统疾病中常见而多发，对肺部原发病及继发病的发生发展与预后产生重要影响。

目前，在肺纤维化的发病机制上尚无明确机理，在治疗上，国内外、单独中西医都无特效的治疗方法，故当今对肺纤维化的研究仍是一个热点与难点，把中西医两者从病因、病证及治疗上有机的结合起来将是今后要研究肺纤维化一个重要方向，对肺纤维化形成与发展的机理、中医药在肺纤维化防治中作用的研究有着重大而深远的意义。

标签：肺纤维化；发病机制；中西医结合文童编号：1007--2349(2009)09--0075--03肺纤维化是一种弥漫性肺部炎性疾病，病变主要累及肺间质，也可累及肺泡上皮细胞及血管。

其病因多种多样，已知的病因如感染、药物、化学制剂等，也有一部分病例无明确病因，其病理特征是肺泡上皮损伤、成纤维细胞灶的形成以及细胞外基质(ECM)的过度沉积，ECM的生成与降解失调，打破了正常的平衡状态，最终导致了肺组织结构的异常重塑，形成广泛的纤维化改变。

在致纤维化过程中，涉及到细胞、细胞因子、ECM、各种调控酶等因素间的相互作用，是多种因素与多个环节共同参与的过程，既是众多肺部疾病的病理结果，又是众多肺部继发疾病的病因，其确切的发病机制尚不清楚。

在治疗上，目前国内外主要以传统的方法为主：糖皮质激素和免疫抑制剂，其主要作用为抑制炎症和免疫反应，减轻肺泡炎症，从而延缓肺纤维化的进程。

虽为经典用药，但疗效作用很不一致，长期大剂量服用副作用大，且对存在某些危险因素(如糖尿病、高血压)的患者其应用受到限制，某些病例甚至元效。

这就迫切需要寻找一种有效的低副作用的药物，能精准的定位于纤维化的关键环节，选中重要靶点，以发挥有效的抗纤维化作用，推动临床实验对肺纤维化的研究。

由于大多数肺部疾病的最终转归都为肺纤维化，并且当今在全球的发病率呈不断上升的趋势，加之近年来，国内外对肺纤维化的发病机制做了大量的研究，但仍无突破性进展，故对肺纤维化的发病机制的研究将仍是个重点与难点。

特发性肺纤维化的发病机制及抗凝治疗研究进展
庞宇洁
【期刊名称】《山西职工医学院学报》
【年(卷),期】2009(019)001
【摘要】特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种原因不明的慢性肺部疾患,以肺间质纤维化为主要特征,其发病隐匿,进展迅速,病死率高.IPF患者的平均生存时间为3年～5年.目前对于IPF的治疗仍然是以糖皮质激素和免疫抑制剂为主,但疗效不佳.随着对IPF发病机制研究的不断深入,许多新的治疗方法与药物正逐步受到重视.本文仅对凝血一纤溶系统在IPF的发病机制中的作用及抗凝治疗研究进展进行综述.
【总页数】2页(P80-81)
【作者】庞宇洁
【作者单位】山西医科大学,山西,太原,030001
【正文语种】中文
【中图分类】R563
【相关文献】
1.特发性肺纤维化的发病机制及抗凝治疗研究进展 [J], 黄玉芳;马承立;刘书盈
2.并发于特发性肺纤维化的肺癌发病机制研究进展 [J], 韩有明;李志刚;王海龙
3.SIRT1在特发性肺纤维化发病机制中的研究进展 [J], 何远芬;谢婷婷;闵香玉;杨信容;赵勇
4.特发性肺纤维化的发病机制与临床治疗研究进展 [J], 胡江杉;李佳;杨俊姝
5.细胞衰老参与特发性肺纤维化分子发病机制的最新研究进展 [J], 王学
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特发性肺纤维化发病机制及血管新生作用的研究进展
龚玲
【期刊名称】《医学研究生学报》
【年(卷),期】2014(27)3
【摘要】特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种原因不明的进行性疾病,局限于肺部的弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱,最终导致以肺纤维化伴蜂窝状改变为特征.因其进展快、死亡率高,被世界卫生组织称为肺系疑难疾病.近年来,IPF发病机制及治疗靶点研究已成为国际研究的热点,但尚无有效治疗措施.因此,加深对IPF发病机制的阐明对了解疾病的发生、发展及防治具有重要意义.目前,血管新生与IPF关系已逐渐成为国际研究热点.文中主要就IPF发病机制最新研究进展及血管新生在IPF中的作用进行综述.
【总页数】4页(P326-329)
【作者】龚玲
【作者单位】563002遵义,遵义医学院第三附属医院呼吸内科
【正文语种】中文
【中图分类】R563.9
【相关文献】
1.病理性近视脉络膜新生血管发病机制的研究进展 [J], 丁雯芝;邹俊
2.钙网织蛋白促进新生血管形成在类风湿关节炎发病机制中的作用 [J], 赵海勇;丁红梅;刘建华;邢冬红;刘弘毅;魏蔚;郑芳
3.免疫细胞在特发性肺纤维化发病机制中的作用研究进展 [J], 李高鹏;房冉;饶琳;赵小立
4.NOX酶在特发性肺纤维化发病机制中的作用研究进展 [J], 李博闻;胡加森;吕增静;杨佳女;孙燕
5.Notch信号通路在新生儿缺氧性肺动脉高压发病机制中的作用研究进展 [J], 赵倩;李明霞
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