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无菌原料药生产的无菌工艺验证[关键词]：无菌原料药,无菌工艺验证,模拟介质,培养基,工艺过程模拟健康网讯：无菌原料药的生产通常是把精制过程和无菌过程结合在一起，将无菌过程作为生产工艺的一个单元操作来完成。
也称之为无菌工艺。
将非无菌的原材料转化为无菌的原料药的方法很多，目前生产上最常用的是无菌过滤法，即将非无菌中间体或原材料配制成溶液，再经0.2μm孔径的过滤器过滤除菌，在以后一系列精制单元操作中一直保持无菌，最后生产出符合无菌要求的原料药。
典型的无菌原料药精制工艺为：将原材料配制成溶液→过滤除菌→结晶→过滤→洗涤→干燥→粉碎→混合→分装。
灭菌过程包括除菌过滤、设备灭菌、包装材料灭菌、衣物灭菌等。
这些灭菌过程经过验证方能保证从非无菌状态转化成无菌状态。
无菌工艺只有经过验证才能确保产品的无菌性能。
验证过程一般是选择合适的介质模拟生产流程，使介质通过整个生产系统，然后取模拟介质培养，观察是否有细菌生长。
1验证前的准备无菌工艺验证是生产、质量、工程和其它部门之间广泛合作的一项工作。
验证前需做以下准备工作。
1.1生产设施的设计和确认生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小，应易于清洁和消毒；产品或物料敞开处的空气要有一定的品质要求；温度和湿度的控制要适宜，应能防止污染和交叉污染。
应重视设计上的细节，减少污染源，确保无菌生产。
1.2公用工程和环境的确认影响产品质量的公用工程如蒸汽、压缩空气、加热、制冷、水系统等都应经过确认，其中任一系统出现故障，都有可能导致产品发生污染。
应制订公用工程的维护计划并按计划执行。
1.3设备和工艺的确认所有的设备、无菌环境、计算机控制系统以及生产工艺都应经过验证。
产品暴露是发生污染并导致无菌工艺验证失败的主要原因之一。
为防止或降低污染发生的几率，对暴露产品提供百级空气层流罩非常重要；已灭菌的产品在由灭菌器到生产线过程的保护也至关重要，应尽量避免人员对设备或物料的接触性操作。
1.4设备的清洗和灭菌规程的确认接触模拟介质的设备表面应清洗灭菌，并防止灭菌后的再污染。
附录2：原料药第一章范围第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。
第二条原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。
第二章厂房与设施第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设臵。
第四条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。
第五条质量控制实验室通常应当与生产区分开。
当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
第三章设备第六条设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。
当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。
第七条生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安臵于室外。
使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。
第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。
第九条难以清洁的设备或部件应当专用。
第十条设备的清洁应当符合以下要求：（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。
如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。
（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。
（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。
第十一条非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。
第四章物料第十二条进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用。
应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。
头孢类无菌原料药及医药中间体项目头孢类抗生素是一类广泛应用于临床的抗生素，包括头孢菌素、头孢氨苄、头孢噻肟、头孢呋辛等多个种类。
由于头孢类抗生素具有广谱杀菌作用、耐药性较低等特点，因此广受医生和患者的欢迎，对于治疗感染性疾病有着重要的作用。
头孢类抗生素使用的原料药和中间体是该类药物生产过程中的重要组成部分，其质量和纯度直接影响到最终制剂的疗效和安全性。
因此，头孢类无菌原料药及医药中间体项目的研发和生产具有重要的意义。
头孢类无菌原料药主要是指用于制备头孢类制剂的纯化原料，一般具有较高的纯度和稳定性。
无菌生产是指在无菌条件下生产、包装和储存药物，以确保药物的无菌性。
因此，头孢类无菌原料药的生产流程需要严格控制所有环节的无菌条件，以确保产品质量的稳定性和可靠性。
头孢类医药中间体是制备头孢类无菌原料药的关键中间产物，通常通过化学合成的方式获得。
这些中间体的纯度和结构确定了最终产品的质量和性能。
在中间体的生产中，需要进行合适的反应、纯化和分离等工艺步骤，以获得高纯度的中间体。
首先，需要进行头孢类抗生素品种的筛选和确定。
不同的头孢类抗生素具有不同的适应症和药理作用，因此需要根据市场需求和临床应用的需要，选择合适的品种进行开发和生产。
其次，需要进行合适的合成工艺的开发和优化。
头孢类抗生素的合成工艺一般比较复杂，需要经过多步反应和纯化步骤才能得到最终产品。
因此，需要通过反应条件、溶剂、催化剂等方面的优化，提高合成过程的产率和纯度。
另外，需要进行工艺的控制和优化。
头孢类无菌原料药及医药中间体项目中的生产工艺需要进行严格的控制和优化，以确保产品的纯度、稳定性和无菌性。
需要关注原料的质量控制、反应条件的控制、工艺参数的优化等方面，降低生产过程中的不确定因素。
最后，需要进行产品的质量控制和分析方法的建立。
头孢类无菌原料药及医药中间体的质量控制需要建立合适的分析方法和技术规范，通过对产品的纯度、相关物质和微生物指标等方面的检测，确保产品符合标准要求。
无菌原料药生产工艺
无菌原料药生产工艺是指在生产过程中要保证药品的无菌性，即防止药品受到外界微生物的污染。
无菌原料药生产工艺分为以下几个环节：
1. 无菌培养基制备：首先需要制备无菌培养基，培养基的制备过程要保证无菌操作。
常见的培养基包括液体培养基和固体培养基，液体培养基多用于液体发酵，固体培养基多用于固体发酵。
2. 发酵：原料药的生产过程中，大部分都需要通过发酵来制备。
发酵过程需控制温度、pH、氧气供应等条件，保证菌株能够
正常生长繁殖，产生所需的活性物质。
3. 采集细胞: 在发酵过程中，需要定期采集细胞，用于提取目
标产物。
采集细胞的过程要严格无菌操作，以避免外界微生物的污染。
4. 提取：提取是无菌原料药生产工艺的重要一环，通过合适的提取方法将目标产物从采集到的细胞中提取出来。
提取过程要保证设备和操作的无菌性，避免微生物的污染。
5. 纯化和结晶：提取得到的目标产物通常需要进行纯化和结晶处理，以得到高纯度的药物原料。
纯化过程中要注意避免微生物和其他杂质的污染，并进行合适的杀菌处理。
6. 装填和包装：纯化和结晶后的药物原料需要进行装填和包装，
以便于储存和运输。
装填和包装过程要注意无菌操作，保证药品的无菌性。
7. 检测和分析：在无菌原料药生产工艺中，需要对每个环节进行检测和分析，确保药品符合相关质量标准。
常见的检测指标包括无菌性测试、微生物限度测试、化学成分分析等。
总结起来，无菌原料药生产工艺是一个严格的过程，要求操作人员具备良好的无菌操作技术，使用符合要求的设备和材料，以确保药物的无菌性和质量。
无菌原料药管理制度范文无菌原料药管理制度一、概述无菌原料药是指用于制备注射剂、眼剂、灌肠剂等要求无菌制剂的药品原料。
无菌原料药的质量控制对于制备高质量的制剂至关重要，因此，建立科学有效的无菌原料药管理制度对于保障药品质量具有重要意义。
本制度旨在规范无菌原料药的采购、储存、配制、使用和处置等环节，确保无菌原料药的质量安全。
二、无菌原料药采购管理1. 采购前的准备工作（1）明确采购需求：根据生产计划和市场需求，明确无菌原料药的种类、规格和数量。
（2）筛选供应商：评估供应商的质量管理体系、生产工艺、设备条件和生产资质等信息，选择合格的供应商。
（3）制定采购计划：根据采购需求和供应商的生产能力，制定采购计划，确保采购数量和时间的合理安排。
2. 供应商评估与选择（1）供应商审核：对潜在供应商进行评估，审查其质量管理手册、质量认证、检验报告和相关许可证等文件，确保供应商具备生产无菌原料药的能力和资质。
（2）供应商考察：实地考察供应商的生产工艺、设备设施和现场管理情况，了解其质量管理体系的运行情况和无菌控制措施的有效性。
3. 采购程序（1）编制采购文件：明确采购要求和技术规范，编制采购文件，并征求相关部门的意见和建议。
（2）公开招标或询价：根据采购金额和采购品种的特点，选择适合的采购方式，公开招标或询价，并保证公平、公正、公开的原则。
（3）供应商评估：根据供应商的报价、产品质量和供货能力等指标，对供应商进行评估和比较。
（4）签订合同：确定供应商后，与供应商签订正式的采购合同，明确合同条款和质量要求。
4. 采购文件管理（1）采购文件归档：将采购文件按照采购项目进行分类，建立相应的档案，确保文件的完整性和可检索性。
（2）采购记录管理：采购过程中的相关记录包括采购计划、采购公告、供应商评估表、合同等，对这些记录进行管理和保存，以备核查和审计。
三、无菌原料药的储存和配制管理1. 储存条件（1）储存环境：无菌原料药应储存在洁净、通风、干燥、避光的环境中，远离有毒有害物质和污染源。
【无菌药品】是指法定药品标准有无菌检查项目的制剂。
【1】:最终灭菌药品：100级或10，000级监督下的局部100级数大容量注射剂（>=50ml）的灌封. 10，000级：注射剂的稀配；滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品包装材料的最终处理。
10，000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。
【2】：非最终灭菌药品：100级或10，000级背景下局部10级数：灌装前不需要除菌滤过的药液配制；注射剂的灌封，分装和压塞;直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。
10，000级：灌装前需要除菌滤过的药液配制。
100，000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。
【3】：其他无菌药品10，000级;供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌封。
【非无菌药品】是指法定药品标准中未列无菌检查项目的制剂。
【1】：100，000级：非最终灭菌口服液体药品的暴露工序;深部组织创伤外用药品，眼用药品的暴露工序；除直肠外的腔道用药的暴露工序。
【2】30，000级：最终灭菌口服液体药品的暴露工序;口服固体药品的暴露工序; 表皮外用药品的暴露工序；直肠用药的暴露工序。
【3】直接接触药品包装材料的最终处理的暴露工序洁净度级别应和药品生产环境相同。
生产性激素类避孕药品的空气净化系统的气体应净化处理。
生产激素，抗肿瘤药品制剂当不可避免与其他药品交替使用同一设备和空气净化系统时，应采取有效的防范，清洁措施和必要的验证。
软膏剂，眼膏剂，栓剂等配制和灌装，生产设备和管道应方便清洗和消毒。
【原料药】法定药品标准有无菌检查项目的原料药其暴露环境应为10，000级背景下局部100级。
其他原料药生产暴露环境不低于300，000级。
中间产品的质量检验场所不应设置在该生产区域内。
【生物制品】【1】100级灌装前不经除菌过滤的制品其配制，合并，灌封，冻干，加塞，添加稳定剂，佐剂，灭活剂等。
【2】10，000级灌装前需经除菌过滤的制品其配制，合并，精制，添加稳定剂，佐剂，灭活剂，除菌过滤，超滤等。
浅谈无菌原料药生产过程中的无菌保证控制措施作者：张慧慧来源：《科学与财富》2016年第03期摘要：原料药是指用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。
无菌指没有活菌的意思，又是生物技术中的一个重要概念。
本文对无菌原料药生产过程中的无菌保证控制措施进行综述。
关键词：无菌；原料药；措施原料药指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份。
原料药在ICHQ7A中的完善定义：旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。
无菌指没有活菌的意思。
无菌原料药为原料药的一种类型，是指其中不舍任何活性的微生物，如霉茵、细茵、病毒等。
无菌原料药的生产工艺具有其自己的特点：设备复杂、管路长、设备种类多，且不同的生产工艺有不同的特点[1-3]。
如何在无菌原料药的生产过程中，保证无菌状态，是无菌原料药生产中的一个关键问题。
本文对无菌原料药生产过程中的无菌保证控制措施进行综述。
1 无菌原料药无菌保持控制措施1.1 无菌控制方法种类无菌原料药生产工艺一般分为最终灭菌工艺和无菌生产工艺，二者之间存在本质区别。
最终灭菌工艺通常要求在高质量的生产环境中进行生产，经高温灭菌处理从而达到无菌目的。
此方法工艺设备简单，通常采用热力学灭菌或辐射灭菌。
在无菌生产工艺中，药品、容器和密封组件首先以适当的方式分别灭菌或除菌，然后组合到一起。
在无菌生产要求在极高质量的生产环境中进行产品生产。
相对于最终灭菌工艺，任何一个工序如发生失误，都将导致产品的污染。
无菌保证工艺的选择条件主要包括：主药稳定性和灭菌前后产品质量对比的研究。
1.2 生产过程中的无菌保持措施1.2.1 设备的设计、选型、安装应易于清洗、消毒或灭菌、操作、维修、保养，并能防止差错和减少污染。
所选设备的材质、设备内表面不应脱屑、生锈、发霉、长虫，不得吸附和污染药品。
所有的生产设备均应进行定期的维修、保养与验证，同时，所有工具、器具以及管道必须进行定期清洗灭菌，不能移动的设备应有在线清洗的设施。
目录1 概述 12 验证目的 13 适用范围 14 职责 15 验证人员 16 验证要求 17 验证工艺 28 工艺描述 29 取样计划及可接受标准 510 验证过程 611 验证结果与评价 812 偏差 1013 稳定性试验 1014 再验证 101 概述1.1 产品描述1.2 公司生产的*****为无菌原料药，其工艺验证主要为工艺过程的验证，包括精制结晶、过滤洗涤烘干、包装和无菌生产验证，以及不溶性颗粒的控制。
1.3 验证采用同步验证，取连续三批试生产批的数据利用制图（或表）统计分析方法进行数据分析。
1.4 本验证是在厂房设施验证、设备验证、设备清洗验证、工艺用水验证、无菌生产验证已完成的基础上进行的。
2 验证目的通过验证证明*****无菌原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。
3 适用范围适用于公司*****无菌原料药生产工艺的验证4 职责4.1 生产技术部负责验证方案和验证报告的起草、生产计划的安排（包括与各部门的协调）。
4.2 生产车间负责生产的进行和批生产记录的填写。
4.3 质量管理部负责检验方法的验证和中间过程、产品的检测。
4.4 验证工作组负责验证方案和验证报告的审核和批准。
5 验证人员姓名所在部门职务验证分工6 验证要求6.1 所有原辅料必须通过各个原辅料测试标准规定的所有项目主要原辅料检测情况原辅料名称产地批号质量标准检测结果检测报告编号结论备注6.2 所有仪器、仪表均校验合格，所有设备性能确认完好6.2.1 仪器、仪表校验情况仪器、仪表名称编号型号测量范围精度校验情况校验人备注6.2.2 主要设备验证情况设备名称验证时间验证结果验证主管结晶罐过滤洗涤干燥器（三合一）6.3 取样：本验证不论何种样品的取样均采用B、M、E制度，即开始、中间和末了，将样品分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3为B；中间的1/3为M，末了的1/3为E。
无菌原料药生产实验讨论记录一、背景介绍无菌原料药是指在生产过程中不含有微生物污染的药品原料，其生产过程需要严格控制环境条件和操作技术。
本次实验旨在探讨无菌原料药的生产过程中所需注意的关键点和可能出现的问题，并提出相应解决方案。
二、实验内容1. 环境准备（1）实验室应为洁净室，要求空气质量符合GMP要求。
（2）操作人员需穿戴无菌衣物并进行消毒处理。
（3）操作区域需用70%乙醇或其他消毒剂擦拭并进行紫外线灭菌。
2. 原料准备（1）原料应为经过严格筛选和检测的优质材料。
（2）原料包装应为无菌包装，并在使用前进行消毒处理。
3. 生产流程（1）生产过程中应严格按照SOP操作规范执行。
（2）对于可能存在微生物污染的环节，如开盖、转移等，需采取相应措施进行保护。
4. 检测方法（1）对于每批产品均需进行微生物检测和物理化学检测。
（2）微生物检测应包括总菌落数、大肠杆菌等指标菌的检测。
（3）物理化学检测应包括纯度、含量、pH值等指标。
三、实验结果与讨论1. 环境准备实验室环境符合GMP要求，但是在操作过程中发现有时会出现人员误触操作区域，需加强对人员的培训和监督。
同时，在消毒处理上也需注意使用正确的消毒剂和方法，以充分保证环境的无菌状态。
2. 原料准备原料选择和包装均符合要求，但在消毒处理上也需注意使用正确的消毒剂和方法，以充分保证原料的无菌状态。
3. 生产流程生产过程中严格按照SOP操作规范执行，并采取了相应措施进行保护。
但是在转移过程中有时会出现污染情况，需要加强对操作人员的培训和监督，并优化转移工艺流程。
4. 检测方法微生物检测和物理化学检测均符合要求，并能够有效地发现产品质量问题。
但在微生物检测上有时会出现假阳性或假阴性的情况，需加强检测方法的优化和验证。
四、结论与建议无菌原料药生产过程中需要严格控制环境条件和操作技术，并采取相应措施进行保护。
同时，也需要加强对操作人员的培训和监督，并优化生产流程和检测方法。
目录1 概述 12 验证目的 13 适用范围 14 职责 15 验证人员 16 验证要求 17 验证工艺 28 工艺描述 29 取样计划及可接受标准 510 验证过程 611 验证结果与评价 812 偏差 1013 稳定性试验 1014 再验证 101 概述1.1 产品描述1.2 公司生产的*****为无菌原料药，其工艺验证主要为工艺过程的验证，包括精制结晶、过滤洗涤烘干、包装和无菌生产验证，以及不溶性颗粒的控制。
1.3 验证采用同步验证，取连续三批试生产批的数据利用制图（或表）统计分析方法进行数据分析。
1.4 本验证是在厂房设施验证、设备验证、设备清洗验证、工艺用水验证、无菌生产验证已完成的基础上进行的。
2 验证目的通过验证证明*****无菌原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。
3 适用范围适用于公司*****无菌原料药生产工艺的验证4 职责4.1 生产技术部负责验证方案和验证报告的起草、生产计划的安排（包括与各部门的协调）。
4.2 生产车间负责生产的进行和批生产记录的填写。
4.3 质量管理部负责检验方法的验证和中间过程、产品的检测。
4.4 验证工作组负责验证方案和验证报告的审核和批准。
5 验证人员姓名所在部门职务验证分工6 验证要求6.1 所有原辅料必须通过各个原辅料测试标准规定的所有项目主要原辅料检测情况原辅料名称产地批号质量标准检测结果检测报告编号结论备注6.2 所有仪器、仪表均校验合格，所有设备性能确认完好6.2.1 仪器、仪表校验情况仪器、仪表名称编号型号测量范围精度校验情况校验人备注6.2.2 主要设备验证情况设备名称验证时间验证结果验证主管结晶罐过滤洗涤干燥器（三合一）6.3 取样：本验证不论何种样品的取样均采用B、M、E制度，即开始、中间和末了，将样品分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3为B；中间的1/3为M，末了的1/3为E。
6.3.1 验证时的取样除常规取样点外，还必须增加额外的取样点。
6.3.2 每个部位的样品，必须单独测试有关项目。
7 验证工艺操作规程、质量标准及存放地点名称编号存放地点备注*****无菌原料药操作规程*****无菌原料药质量标准无菌过滤验证方案8 工艺描述8.1 工艺流程图及工序管理点8.1.1 工艺流程图溶剂活性炭原料 AA 无菌液溶剂活性炭原料 BB 无菌液产品8.1.2 工序管理点工序质量控制点控制项目控制指标检验方法频次精制 A无菌液澄明度≤8点目测 1次/批B无菌液澄明度≤8点目测 1次/批结晶搅拌速度 Hz 变频器 1次/批温度℃温度计随时过滤洗涤干燥洗涤洗涤溶剂量 L 计量 2次/批洗涤溶剂澄明度≤8点目测 1次/批干燥澄明度≤8点目测 1次/批真空度≤-0.09MPa 真空表随时温度℃温度计随时8.2 工艺过程简介8.2.1 无菌液A制备将****L溶剂放入不锈钢反应锅中，开搅拌投入**Kg原料A，升温至**℃，待A全部溶解后，加活性炭*kg，搅拌**分钟，将料液放入压滤罐压入预过滤间中间贮罐中，反应锅用溶剂淋洗，也经压滤罐压入贮罐。
将中间贮罐中的A溶液经0.45μm钛棒和0.22μm滤芯精滤压滤到结晶罐。
8.2.2 无菌液B制备同8.2.1操作，得到无菌液B。
8.2.3 成盐结晶开结晶锅搅拌，调节搅拌速度至**Hz，于**℃以**L/min速度滴加经精滤的无菌液B，滴毕，调节搅拌速度为 **Hz搅拌**分钟，静置**分钟。
8.2.4 过滤、洗涤、干燥将结晶液放入过滤洗涤干燥器（三合一）中，抽真空过滤、滤干，放入**L溶剂打浆洗一次，浸泡**分钟，再抽真空过滤，压干，再放入**L丙酮重复上述操作，压干后。
将夹套内通入**℃热水抽真空干燥，取样测水份合格（水份≤4.0%）后，出粉。
8.3 关键工艺步骤关键参数及目标控制值工艺过程关键工艺参数工艺参数限度目标控制值A无菌液制备溶解溶解温度溶解时间 **℃**min 溶液澄清脱色、预过滤脱色时间 **min 细菌内毒素≤0.25EU/ml精滤（无菌过滤）滤材孔径微生物澄明度 0.22μm 起泡点试验合格微生物≤10个/100ml不溶性微粒≤8点B无菌液制备溶解溶解时间 **℃**min 溶液澄清脱色、预过滤脱色时间 **min 细菌内毒素≤0.25EU/ml精滤（无菌过滤）滤材孔径微生物澄明度 0.22μm 起泡点试验合格微生物≤10个/100ml不溶性微粒≤8点成盐结晶滴加滴加温度 **℃结晶完全（测母液中A以及产品含量）滴加速度 **L/min滴加搅拌速度滴加时间 **Hz**min搅拌搅拌速度搅拌时间 ** Hz**min静置静置时间 **分钟过滤、洗涤、干燥、过滤滤材及孔径 20μm烧结板过滤时间≤母液中产品含量≤%洗涤初洗涤溶剂用量浸泡时间再洗涤溶剂用量浸泡时间总杂质A残留量≤0.1%干燥热水温度真空度干燥时间水份≤4%8.4 成品质量标准表1 质量指标指标名称《中国药典》2000年版(二部)指标内控指标外观白色或类白色粉末或结晶性粉末白色或类白色粉末或结晶性粉末比旋度（按无水物计算）＋154 °～＋167 °＋154 °～＋167 °鉴别符合规定符合规定检查溶液的澄清度≤1号浊度标准≤0.5号浊度标准溶液的颜色≤黄色或黄绿色4号标准比色液≤黄色或黄绿色3号标准比色液水份 % ≤4.0≤4.0结晶性符合规定符合规定重金属≤0.002%≤0.002%热原符合规定符合规定无菌符合规定符合规定澄明度（毛点）≤8点≤8点含量 %（按无水物计算）≥97.0≥99.09 取样计划及可接受标准工艺步骤取样部位、频次检测项目可接受标准A无菌液的制备溶解溶液、1次/批澄清度小于3#浊度标准脱色溶液、1次/批颜色细菌内毒素溶液色≤3号黄色或黄绿色标准细菌内毒素≤0.25EU/ml过滤溶液、1次/批澄明度细菌数≤8点≤10个/100mlB无菌溶液溶解溶液、1次/批澄清度小于3#浊度标准脱色溶液、1次/批颜色细菌内毒素溶液色≤3号黄色或黄绿色标准细菌内毒素≤0.25EU/ml过滤溶液、1次/批澄明度细菌数≤8点≤10个/100ml精制结晶液、1次/批 A含量≤1%工艺步骤取样部位、频次检测项目可接受标准过滤洗涤过滤母液产品含量≤1%洗涤结晶物（按B.M.E原则）杂质含量最终≤0.1%干燥烘干成品 6小时取样水份≤1.0%7小时取样8小时取样包装成品/随时全检符合质量指标10 验证过程10.1 验证前的准备与灭菌10.1.1 洁净区的清洁与消毒10.1.2 原辅料检验合格10.1.3 所有的标准、岗位操作法、岗位操作规程应批准10.2 操作依据10.2.1 生产操作规程10.2.2 清洁规程10.2.3 无菌过滤工艺验证10.3 A无菌滤液的制备10.3.1 在过滤前后对过滤器进行起泡点试验起泡点压力与滤膜孔径的关系：孔 m 0.1 0.22 0.45 径，最低起泡点压力MPa 0.67 0.40 0.24根据所选用的滤膜孔径大小，查看相应的最低起泡点压力，若实测的起泡点压力明显低于该值，则说明滤膜有破损或安装不严密。
起泡点压力结论记录人/日期复核人/日期备注过滤（前）过滤（后）10.3.2 在溶解过程中，抽样观察溶液澄清度编号起始点 B M E澄清度记录人/日期复核人/日期10.3.3 无菌过滤后，抽样检测澄明度、细菌内毒素和细菌数编号起始点 B M E取样量澄明度细菌数细菌内毒素取样人/日期培养记录10.4 B无菌滤液制备10.4.1 在过滤前后对过滤器进行起泡点试验起泡点压力与滤膜孔径的关系：孔 m 0.1 0.22 0.45 径，最低起泡点压力MPa 0.67 0.40 0.24根据所选用的滤膜孔径大小，查看相应的最低起泡点压力，若实测的起泡点压力明显低于该值，则说明滤膜有破损或安装不严密。
起泡点压力结论记录人/日期复核人/日期备注过滤（前）过滤（后）10.4.2 在溶解过程中，抽样观察溶液澄清度编号起始点 B M E澄清度记录人/日期复核人/日期10.4.3 无菌过滤后，抽样检测澄明度、细菌内毒素和细菌数编号起始点 B M E取样量澄明度细菌数细菌内毒素取样人/日期培养记录10.5 成盐、结晶，抽取结晶液，将结晶液经0.22μm过滤膜过滤后，液相中A的含量。
滴加速度（L/min）温度（℃）滴加搅拌静置起止时间搅拌速度起止时间速度起止时间操作人 /日期取样检测结果检测人/日期10.6 过滤、洗涤、干燥10.6.1 分离结束后，抽取母液的样品检测母液中产品的含量（包括母液中可能出现的结晶）。
方法：将5000ml母液经0.2μm过滤器过滤，将残渣烘干称重。
母液中产品含量（mg/ml）记录人/日期复核人/日期10.6.2 洗涤抽取未洗涤时、洗涤1/2及洗涤完毕后结晶物，进行杂质含量测定洗涤剂用量洗涤成品杂质残留量检测未洗涤 0第一次 1/2第二次 110.6.3 烘干抽取烘料6小时、7小时、8小时后的烘干物，进行水份测定真空度温度水份检测6小时 7小时 8小时记录人/日期复核人/日期10.6.4 包装抽取包装后的成品，进行全检10.6.4.1 检测报告11 验证结果与评价11.1 验证批号批次批号验证规模生产日期12311.2 关键工艺参数验证结果表序号工艺步骤关键工艺参数描述关键参数限度验证批工艺参数第一批第二批第三批123偏差及原因：11.3 收率收率批号预定收率产量收率11.4 产品质量产品质量验证结果表化验项目质量标准检验结果第一批第二批第三批偏差及原因：11.5 无菌过滤的效能工艺步骤检测项目第一批第二批第三批A无菌液的制备澄明度细菌内毒素细菌数B无菌液的制备澄明度细菌内毒素细菌数偏差及原因：11.6 过滤洗涤工艺的效能HLPC纯度标准第一批第二批第三批总杂质偏差及原因：12 偏差列举验证中的所有偏差，以及整改措施和追踪依据。
13 稳定性试验对现行稳定性数据进行分析以便证明产品在整个使用期间内保持其质量指标。
14 再验证：以下情况需进行再验证14.1 关键工艺过程或工艺参数发生变化。
14.2 产品质量标准改变。
14.3 主要原辅料变更（包括产地变更）。
14.4 主要生产设施、设备改变。
14.5 周期性的再验证，一般不超过3年。
