无菌原料药GMP设计及要求-李忠德..
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2010版GMP无菌药品附录0001
附录1 :无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s （指导值）。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表:注:（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。
2010版GMP附录—无菌药品
2010版GMP附录—无菌药品附录1:无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药～包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求～应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素～无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行～产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验,包括无菌检查,。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类:采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品,部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区～采用机械连续传输物料的～应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域,室,进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素～确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准～尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
1第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求～包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别:A级:高风险操作区～如灌装区、放臵胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域～应当用单向流操作台,罩,维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风～风速为0.36-0.54m/s,指导值,。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内～可使用较低的风速。
B级:指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级:指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表:悬浮粒子最大允许数/立方米(3)洁净度级别静态动态(2)?0.5μm ?5.0μm ?0.5μm ?5.0μm(1) A级 3520 20 3520 20B级 3520 29 352000 2900C级 352000 2900 3520000 29000D级 3520000 29000 不作规定不作规定注:,1,为确认A级洁净区的级别～每个采样点的采样量不得少于1立方米。
新版GMP对于无菌药品的要求
≥ 5μm
3520
20
3520
20
3520 352000 3520000
29 2900 29000
352000 3520000 不作规定
2900 29000 不作规定
5
2.洁净度级别的标准（新版GMP） 无菌药品GMP培训
洁净区微生物监测的动态标准
级别
A级 B级 C级 D级
浮游菌 cfu/m3
1 10 100 200
无菌药品GMP培训
13
3.无菌药品的厂房、设备设计
生产用隔离器
无菌药品GMP培训
14
3.无菌药品的厂房、设备设计
生产用隔离器
无菌药品GMP培训
15
4.环境监测
• 考虑以下方面
– 洁净度级别 – 空调净化系统验证中获得的结果 – 风险评估
• 合理确定取样点的位置
– 污染风险分析 – 每个位置不工艺的关系 – 对人流和物流有良好理解 – 强调产品存在风险的区域
9
3.无菌药品的厂房、设备设计
无菌药品GMP培训
非最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）
B级背景 下的A级
处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、 分装、压塞、轧盖等 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制
直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密 封状态下的转运和存放 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装
– B级区
指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。
– C、D级区
指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。
4
2.洁净度级别的标准（新版GMP） 无菌药品GMP培训
各级别空气悬浮粒子的标准
新版GMP无菌药品生产要求课件
加强生产过程中的卫生管理，减少 污染的机会。
成品检验
对成品进行微生物检验，确保符合 规定。
空气净化与消毒
空气净化
采用空气过滤、紫外线照射等方法对空气进行净化。
空气消毒
采用化学或物理方法对空气进行消毒，常用的有臭氧、甲醛等。
水质管理与检验
水质管理
建立完善的水质管理制度，确保水质符合规定。
水质检验
对水质进行定期检验，确保水质符合生产要求。
新版gmp无菌药品生产要求的实施可以促进国内药品生产企 业提高生产水平，与国际药品生产标准接轨，增强国内药品 在国际市场的竞争力。
新版gmp无菌药品生产要求的主要内容
厂房设施和布局
新版gmp无菌药品生 产要求对厂房设施的 布局、设计、卫生条 件等进行了明确规定 ，要求合理划分生产 区域、设备设施及布 局符合要求。
物料管理
物料质量
物料的质量应符合规定的要求，包括原料、辅料、包装材料等，并经过严格的 质量控制和检验。
物料储存
物料的储存应符合规定的条件，如温度、湿度、光照等，并定期进行库存盘点 和清点。
生产过程管理
生产计划
应根据市场需求和生产能力制定合理的生产计划 ，并严格按照计划执行。
生产流程
生产流程应符合无菌药品生产的规范和标准，包 括工艺流程、操作步骤、质量控制等。
某制药公司的工艺验证案例
01
验证方案
实验设计
02
03
数据分析
该公司根据新版GMP要求，制定 了详细的工艺验证方案，确保工 艺流程的合理性和可行性。
验证实验采用随机分组设计，以 消除个体差异对实验结果的影响 。
实验结束后，对收集到的数据进 行统计分析，以评估工艺流程的 优劣。
成品检验
对成品进行微生物检验，确保符合 规定。
空气净化与消毒
空气净化
采用空气过滤、紫外线照射等方法对空气进行净化。
空气消毒
采用化学或物理方法对空气进行消毒，常用的有臭氧、甲醛等。
水质管理与检验
水质管理
建立完善的水质管理制度，确保水质符合规定。
水质检验
对水质进行定期检验，确保水质符合生产要求。
新版gmp无菌药品生产要求的实施可以促进国内药品生产企 业提高生产水平，与国际药品生产标准接轨，增强国内药品 在国际市场的竞争力。
新版gmp无菌药品生产要求的主要内容
厂房设施和布局
新版gmp无菌药品生 产要求对厂房设施的 布局、设计、卫生条 件等进行了明确规定 ，要求合理划分生产 区域、设备设施及布 局符合要求。
物料管理
物料质量
物料的质量应符合规定的要求，包括原料、辅料、包装材料等，并经过严格的 质量控制和检验。
物料储存
物料的储存应符合规定的条件，如温度、湿度、光照等，并定期进行库存盘点 和清点。
生产过程管理
生产计划
应根据市场需求和生产能力制定合理的生产计划 ，并严格按照计划执行。
生产流程
生产流程应符合无菌药品生产的规范和标准，包 括工艺流程、操作步骤、质量控制等。
某制药公司的工艺验证案例
01
验证方案
实验设计
02
03
数据分析
该公司根据新版GMP要求，制定 了详细的工艺验证方案，确保工 艺流程的合理性和可行性。
验证实验采用随机分组设计，以 消除个体差异对实验结果的影响 。
实验结束后，对收集到的数据进 行统计分析，以评估工艺流程的 优劣。
无菌原料药GMP设计及要求-李忠德
隔离器系统
操作障碍
· 人员依赖性高
· 需要新部件 · 必需改变旧模式
环境处理
· 由穿洁净服的人员进行 去污染操作 · 可重现性和验证不稳定
· 使用杀孢子剂通过自动化程序进行 可重现的去污染操作 · 可以验证 · 更远离关键区域 · 生产有害产品时隔离器提高了操作 人员的安全性 · 隔离器存在的风险比RABS低
1、限制进出屏障系统（RABS）定义：
使用硬隔断围护结构和空气正压使其内部空间与周围环境分离开来， 从而提供隔离组并不密闭的内部环境符合ISO5级（A级）要求的无菌 操作系统。
2、限制进出屏障系统（RABS）分类：
主动型RABS 图 1： 被动型RABS 图 2：
3、限制进出屏障系统（RABS）特性：
· 沉降菌、浮游菌、表面接触菌
4、较原98版GMP标准要求提高之处 · 洁净区分级的改变
原来有100级、1万级、10万级、30万级等，新版均改为与欧盟标准 相当的A/B/C/D级。 · 洁净区的洁净度要求为“静态”和“动态”标准。（第八、第九 条） · 对洁净区的悬浮粒子和微生物进行动态监测。（第十条、第十一 条）
RABS并没有专用的设计模式，主要体现“质量源于设计”的特性 ： · 硬隔断围护结构：在无菌生产操作和操作人员之间实现完全物理 隔离。 · 单向气流系统：为关键区域提供5级环境。 · 手套口、半身衣和/或自动化装置：用于操作者在内包操作期间， 接触到所有需要触及的围护结构内部区域。 · 手套和交叉设置的长袖手套口在安装时应无菌；以后应适时对手 套进行消毒或更换，以最大程度降低生物污染的风险。 · 对与产品接触的部件（如液体通道）应进行在线灭菌（SIP）。如 不能在线灭菌，应用高压灭菌器对这些部件进行灭菌，并通过适当 的程序（如采用RTP）送至RABS中，且在生产前无菌组装。 · 如环境监控材料、耗材、容器等物料，应防止无菌表面与非5级环 境及人员接触，经传送装置送入。
新版GMP无菌药品生产要求
无菌区着装和更衣确认
• 《药品生产质量管理规范》2010 修订版：
第三十四条 任何进入生产区的人员 均应按规定更衣。工作服的选材、式 样及穿戴方式应与所从事的工作和空 气洁净度级别要求相适应。
无菌区着装和更衣确认
• 规范附录1：无菌药品 • 第二十四条 工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作 区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保 护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下： • D级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适 的工作服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施，以避免带入洁 净区外的污染物。 • C级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩 。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿 适当的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。 • A/B级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全 部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫， 必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉） 散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当 塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体 工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。
第十三章 第十四章
自检（4条） 附则（4条 42术 语）
无菌药品
• 什么是无菌药品？
• 无菌药品是指法定药品标准中列有 无菌检查项目的制剂和原料药，包 括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、 无菌混悬剂等。
人员
• 从事无菌药品生产的人员接受哪些 特别的培训？
• 对从事无菌药品生产的人员有哪些 卫生要求？ • 从事无菌药品生产的人员怎样做才 能保持物品和表面无菌？
• 第二十九条 所有人员都应接受卫生要求的培训， 企业应建立人员卫生操作规程，最大限度地降低 人员对药品生产造成污染的风险。
GMP2010附录1：无菌药品
第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应当有数据证明单向流的状态并经验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：注：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。
2010版GMP无菌药品附录
附录1：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值》应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。
浅析原料药车间设计的几个问题
工业技术118 2015年27期浅析原料药车间设计的几个问题孙玉龙新发药业有限公司，山东东营 257500摘要：介绍了原料药车间设计中生产特点及设计要求，并简单介绍了原料药车间布局原则、环境保护、劳动安全。
《药品生产质量管理规范》（2010修订版）对原料药精干包工序做了细致要求，对原料药合成、物料分离相关工艺步骤没有具体要求，这是原料药车间设计时不应该忽视的问题。
关键词：原料药车间；设计中图分类号：TQ460 文献标识码：A 文章编号：1671-5810（2015）27-0118-011 原料药车间的生产特征原料药车间存在危险系数高、污染问题严重、毒害作用显著等问题，对原料药生产环境还有洁净性要求。
1.1 高危险性原料药生产中经常使用有机溶剂作为反应物或反应介质，在物料相互反应过程中，伴随着高温和高压。
有机溶剂具有燃点低、爆炸极限宽的特性，通过放空或容器口扩散到车间生产环境中，操作稍有不当，可能会有产生爆炸或引发车间火灾的高危险性。
生成过程工艺流程比较长，反应控制条件较复杂，不易实现完全自动化操作，增加人员误操作的风险。
1.2 高污染性、高毒害性化工原料（如强酸、强碱等）在原料药的生产过程中，不仅对设备、设施有很强的腐蚀性，对人体也有极大的危害；合成反应中产生的废水随意排放时，可能对土壤、水体产生严重污染。
有机溶媒具有挥发性、燃点低、毒害性的特点，挥发会污染空气环境，并对无关人员造成伤害；有机溶液随意排放会污染水体和土壤，给社会造成危害。
1.3 洁净的生产环境原料药生产不同于其它化工产品生产的重要一点就是，其精精干包工序要求具有洁净的生产环境，根据产品标准的不同要求，按照国家规定原料药车间分为D级、C级、B级、A级等不同的洁净等级，根据不同洁净等级要求再进行相关方案的设计。
2 原料药车间的设计要求针对原料药车间生产的主要特征，设计时主要从以下几个方面考虑：2.1 平面布局原料药车间的平面布局应结合当地的气候、地形、植被和厂房外设施及交通等具体条件，按照原材料、辅助材料进厂、成品出厂到生产的全过程，实现对厂区内的建筑物、构筑物的合理安排。
GMP 无菌药品要求
A
<1
B
10
C
100
D
200
表中数值为平均值
ห้องสมุดไป่ตู้
沉降 90mm 4h <1 5 50 100
表面
接触 55mm 手套
<1
<1
5
5
25
--
50
--
厂房设施
• 光滑易清洁的硬表面 • 温湿度监控 • 通过HEPA供给空气 • 清洁消毒保证无菌状态 • 环境监控 • 保证无菌状态的设备维护
厂房设施
• 预防污染的一个关键环节在于对不同操作区域间的有效隔离，应确保洁 净区的空气流以合适方式从高级别区流向相邻的低级别区。在高级别区 和低级别区之间应至少保持10～15Pa的正压差。
• 无菌制剂产品的容器具/密封件清洗的最后一道清洗剂必须是符合质量标 准的注射用水。
• 评诂去热源工艺的有效性方法：向容器/密封件中添加已知量的内毒素， 然后去热源处理，再测定其残留的热源量，同时使用阳对照的方法计算 内毒素的回收率。验证研究数据必须证明采用的方法可以将内毒素降低 至99.9%（3Logs）。
无菌保证体系
为保证产品无菌状态而采取的所有措施。
比如： • 产品设计 • 原辅料和工艺辅助材料的微生物知识，以及可能情况下的控制 • 控制生产过程中的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常需要清洁和消毒
与产品接触的表面，防止操作所处的洁净区或隔离器的空气污染，控制工艺 时限，可行时采用过滤工序 • 防止已灭菌和未灭菌产品的混淆 • 保持产品的完整性 • 灭菌工艺 • 包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、书面规程、放 行检查、有计划的预防性维护、失败模式分析、预防人为差错、验证校验等
2010版GMP附录 无菌药品
无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒无菌第四条第五条第七条A级作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：注：（1别为（2（3）（一）生产（三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。
可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。
（四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。
（五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。
（六）在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量≥5.0 μm的悬浮粒子时，应当进行调查。
（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。
（八）应当按照质量风险管理的原则对C 级洁净区和D 级洁净区（必要时）进行动态监测。
监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。
（九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。
第十一条 应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。
监测方法有沉降菌法、定（2明结果超标时需采取的纠偏措施。
第十三条 无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。
（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。
（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。
GMP附录2无菌原料药
GMP附录2无菌原料药附录2:原料药第一章范围第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。
第二条原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。
第二章厂房与设施第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设臵。
第四条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的～厂房的设计应当特别注意防止微生物污染～根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。
第五条质量控制实验室通常应当与生产区分开。
当生产操作不影响检验结果的准确性～且检验操作对生产也无不利影响时～中间控制实验室可设在生产区内。
第三章设备第六条设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等～应当避免与中间产品或原料药直接接触～以免影响中间产品或原料药的质量。
当任何偏离上述要求的情况发生时～应当进行评估和恰当处理～保证对产品的质量和用途无不良影响。
1第七条生产宜使用密闭设备,密闭设备、管道可以安臵于室外。
使用敞口设备或打开设备操作时～应当有避免污染的措施。
第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的～应当说明设备可以共用的合理性～并有防止交叉污染的措施。
第九条难以清洁的设备或部件应当专用。
第十条设备的清洁应当符合以下要求:,一,同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时～宜间隔适当的时间对设备进行清洁～防止污染物,如降解产物、微生物,的累积。
如有影响原料药质量的残留物～更换批次时～必须对设备进行彻底的清洁。
,二,非专用设备更换品种生产前～必须对设备,特别是从粗品精制开始的非专用设备,进行彻底的清洁～防止交叉污染。
,三,对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择～应当有明确规定并说明理由。
第十一条非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。
第四章物料第十二条进厂物料应当有正确标识～经取样,或检验合格,后～可与现有的库存,如储槽中的溶剂或物料,混合～经放行后混合物料方可使用。
2010版GMP附录 无菌药品
无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：注：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。
无菌生产及相关设施的GMP要求1
DSC08925.JPG DSC08911.JPG
应设置洁净区送风压差报警系统,相邻级区之间安装 应设置洁净区送风压差报警系统 相邻级区之间安装 压差指示仪
DSC08914.JPG
洁净区更衣室
设计同于缓冲间 送入的空气过滤 洗手、 洗手、消毒设施 门有联锁装置 可视或可听的警报系统
图片2.jpg 图片
洁净区门、 洁净区门、窗
洁净室外墙上的窗，应有良好的气密性， 洁净室外墙上的窗，应有良好的气密性，能防止空气 的渗漏和水汽的结露。 的渗漏和水汽的结露。 洁净室内的门、窗造型要简单、平整、不易积尘、 洁净室内的门、窗造型要简单、平整、不易积尘、 易于清洗。门、窗不应有木质材料外露。图片1.jpg 易于清洗。 窗不应有木质材料外露。图片 洁净室的门宜朝空气洁净度较高的房间开启 洁净室的窗不应留窗台，如需窗台时宜为斜面， 洁净室的窗不应留窗台，如需窗台时宜为斜面，以 防积灰并便于清洗。 防积灰并便于清洗。DSC08909.JPG 传递窗（ 两边的门应联锁， 传递窗（柜）两边的门应联锁，密闭性好并易于清洁
DSC08923.jpg
GMP对工艺管道的要求（二） 对工艺管道的要求（ 对工艺管道的要求
穿越洁净室墙、楼板或顶棚的管道应敷设套管， 穿越洁净室墙、楼板或顶棚的管道应敷设套管，套管 内的管段不应有焊缝、螺纹和法兰。管道与套管、 内的管段不应有焊缝、螺纹和法兰。管道与套管、套管 与墙之间应有可靠的密封P1040266.JPG 洁净室内的管道应排列整齐，尽量减少阀门、 洁净室内的管道应排列整齐，尽量减少阀门、管件和 管道支架DSC08921.JPG 洁净室内的管道应根据其表面温度采取不同的保温形 管道保温层表面必须平整、光洁、 式，管道保温层表面必须平整、光洁、不得有颗粒性物 质脱落DSC08905.JPG，DSC08917.JPG ， 洁净室内的各类管道均应设指明内容物及流向标志
应设置洁净区送风压差报警系统,相邻级区之间安装 应设置洁净区送风压差报警系统 相邻级区之间安装 压差指示仪
DSC08914.JPG
洁净区更衣室
设计同于缓冲间 送入的空气过滤 洗手、 洗手、消毒设施 门有联锁装置 可视或可听的警报系统
图片2.jpg 图片
洁净区门、 洁净区门、窗
洁净室外墙上的窗，应有良好的气密性， 洁净室外墙上的窗，应有良好的气密性，能防止空气 的渗漏和水汽的结露。 的渗漏和水汽的结露。 洁净室内的门、窗造型要简单、平整、不易积尘、 洁净室内的门、窗造型要简单、平整、不易积尘、 易于清洗。门、窗不应有木质材料外露。图片1.jpg 易于清洗。 窗不应有木质材料外露。图片 洁净室的门宜朝空气洁净度较高的房间开启 洁净室的窗不应留窗台，如需窗台时宜为斜面， 洁净室的窗不应留窗台，如需窗台时宜为斜面，以 防积灰并便于清洗。 防积灰并便于清洗。DSC08909.JPG 传递窗（ 两边的门应联锁， 传递窗（柜）两边的门应联锁，密闭性好并易于清洁
DSC08923.jpg
GMP对工艺管道的要求（二） 对工艺管道的要求（ 对工艺管道的要求
穿越洁净室墙、楼板或顶棚的管道应敷设套管， 穿越洁净室墙、楼板或顶棚的管道应敷设套管，套管 内的管段不应有焊缝、螺纹和法兰。管道与套管、 内的管段不应有焊缝、螺纹和法兰。管道与套管、套管 与墙之间应有可靠的密封P1040266.JPG 洁净室内的管道应排列整齐，尽量减少阀门、 洁净室内的管道应排列整齐，尽量减少阀门、管件和 管道支架DSC08921.JPG 洁净室内的管道应根据其表面温度采取不同的保温形 管道保温层表面必须平整、光洁、 式，管道保温层表面必须平整、光洁、不得有颗粒性物 质脱落DSC08905.JPG，DSC08917.JPG ， 洁净室内的各类管道均应设指明内容物及流向标志
GMP无菌兽药生产质量管理特殊要求(2020年版)
目录附件 1 (1)无菌兽药生产质量管理的特殊要求 (1)第一章范围 (1)第二章原则 (1)第三章洁净度级别与监测 (2)第四章隔离操作技术 (6)第五章吹灌封技术 (7)第六章人员 (7)第七章厂房 (9)第八章设备 (11)第九章消毒 (12)第十章生产管理 (12)第十一章灭菌工艺 (16)第十二章灭菌方法 (17)第十三章无菌兽药的最终处理 (21)第十四章质量控制 (22)第十五章术语 (22)附件 1无菌兽药生产质量管理的特殊要求第一章范围第一条无菌兽药是指法定兽药标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本要求适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌兽药的生产须满足其质量要求,应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素,无菌兽药的生产应当严格按照设计并经验证的方法及规程进行,产品的无菌或其他质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查) 。
第四条无菌兽药按生产工艺可分为两类:采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产。
第五条无菌兽药生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区,采用机械连续传输物料的,应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装(灌封) 或分装等操作应当在洁净区内分区域(室)进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素,确定无菌兽药生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准,尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别与监测第八条洁净区的设计应当符合相应的洁净度要求,包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌兽药生产所需的洁净区可分为以下 4 个级别:A 级:高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域,应当用单向流操作台( 罩) 维持该区的环境状态。
GMP无菌兽药生产质量管理特殊要求(2020年版)
目录附件 1 (1)无菌兽药生产质量管理的特殊要求 (1)第一章范围 (1)第二章原则 (1)第三章洁净度级别与监测 (2)第四章隔离操作技术 (6)第五章吹灌封技术 (7)第六章人员 (7)第七章厂房 (9)第八章设备 (11)第九章消毒 (12)第十章生产管理 (12)第十一章灭菌工艺 (16)第十二章灭菌方法 (17)第十三章无菌兽药的最终处理 (21)第十四章质量控制 (22)第十五章术语 (22)附件 1无菌兽药生产质量管理的特殊要求第一章范围第一条无菌兽药是指法定兽药标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本要求适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌兽药的生产须满足其质量要求,应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素,无菌兽药的生产应当严格按照设计并经验证的方法及规程进行,产品的无菌或其他质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查) 。
第四条无菌兽药按生产工艺可分为两类:采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产。
第五条无菌兽药生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区,采用机械连续传输物料的,应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装(灌封) 或分装等操作应当在洁净区内分区域(室)进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素,确定无菌兽药生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准,尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别与监测第八条洁净区的设计应当符合相应的洁净度要求,包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌兽药生产所需的洁净区可分为以下 4 个级别:A 级:高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域,应当用单向流操作台( 罩) 维持该区的环境状态。
GMP无菌兽药生产质量管理特殊要求(2020年版)
目录附件 1 (1)无菌兽药生产质量管理的特殊要求 (1)第一章范围 (1)第二章原则 (1)第三章洁净度级别与监测 (2)第四章隔离操作技术 (6)第五章吹灌封技术 (7)第六章人员 (7)第七章厂房 (9)第八章设备 (11)第九章消毒 (12)第十章生产管理 (12)第十一章灭菌工艺 (16)第十二章灭菌方法 (17)第十三章无菌兽药的最终处理 (21)第十四章质量控制 (22)第十五章术语 (22)附件 1无菌兽药生产质量管理的特殊要求第一章范围第一条无菌兽药是指法定兽药标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本要求适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌兽药的生产须满足其质量要求,应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素,无菌兽药的生产应当严格按照设计并经验证的方法及规程进行,产品的无菌或其他质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查) 。
第四条无菌兽药按生产工艺可分为两类:采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产。
第五条无菌兽药生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区,采用机械连续传输物料的,应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装(灌封) 或分装等操作应当在洁净区内分区域(室)进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素,确定无菌兽药生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准,尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别与监测第八条洁净区的设计应当符合相应的洁净度要求,包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌兽药生产所需的洁净区可分为以下 4 个级别:A 级:高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域,应当用单向流操作台( 罩) 维持该区的环境状态。
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· 质量源于设计 · 质量形成于生产全过程 · 无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试
结合FDA工艺验证指南要求，工艺验证与设备验证流程
业主单位＋设计单位 目标/要求（项目设计） 四单位 URS制定 设计确认（DQ） 安装确认（IQ） 运行确认（OQ） 业主单位 性能确认（PQ） 产品工艺性能确认PPQ（原产品工艺验证PV） 商业化生产 持续工艺核查 四单位=业主单位＋供货商＋设计单位＋工程公司
中国医药集团联合工程有限公司
国药工程 李忠德
无菌原料GMP设计及要求
无菌原料药GMP设计及要求
本次技术交流，主要包括以下方面： 一、无菌药品生产的相关法规要求 二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法 三、无菌原料药生产车间GMP设计要求 四、无菌原料药生产车间安全等法规要求
一、无菌药品生产的相关法规要求
（三）无菌生产核心区的污染类型、污染来源和风险控制 1、核心区的污染类型 · 尘埃粒子污染 · 微生物污染
2、污染物来源及降低风险的方法
举例 污染 类型 非活性 (微粒) · 金属微粒 · 服装纤维 · 设备 · 操作人员的服装 · 外界空气 · 供水 · 人员 · 水 · 外界空气 · 设备、工具 · 辅料、活性成分 · 湿的设备更换组件， 湿的容器/器具暴露的 一段时间后 来源（举例） 降低风险的方法 （消除污染或稀释通风） 通过高效过滤器去除外界空气中的粒子，用置换通 风或稀释通风系统去除内部污染。 · 与产品接触部件的清洁和灭菌 · 穿和脱工作服区域分开 · 纯化水系统 · 使用自动化技术、机器人技术和隔离技术，最大程 度的减少或消除对无菌核心区的干扰 · 用高效过滤器过滤空气，稀释空气中的悬浮粒子 · 穿和脱工作服区域分开 · 溶液的无菌过滤（0.2μm） · 用蒸汽或辐射对容器/胶塞进行灭菌 限定设备组件清洗后到开始灭菌的时间等。 · 热的氢氧化纳溶液 · 干热灭菌（＞250℃），时间依据具体设备制定
动 态
每立方英尺 最大允许的 微粒数量
0.5μ m
ISO5（ Class 100）
ISO7 （ Class 10000 ）
ISO8 （Class 10000 0）
不作 规定
见ISPE生 物制药的 指南
浮游菌的标准是 cfu/m3
1
10
100
不作 规定
—
二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法
（一）无菌药品的质量
· 沉降菌、浮游菌、表面接触菌
4、较原98版GMP标准要求提高之处 · 洁净区分级的改变
原来有100级、1万级、10万级、30万级等，新版均改为与欧盟标准 相当的A/B/C/D级。 · 洁净区的洁净度要求为“静态”和“动态”标准。（第八、第九 条） · 对洁净区的悬浮粒子和微生物进行动态监测。（第十条、第十一 条）
环境分级
5级
7级
8级
受控未分 级（CNC） 不作 规定 — — — — —
级别 0.5μ m 5μ m 0.5μ m 5μ m
A 3520 20 （ISO4.8 ） 3520 20 ＜1
B 3520 29
C 352000 2900
欧盟GMP附录 1第4卷无菌 药品的生产 （2009年3月 生效）（与 2007年出版 的PIC/SGMP 附录1相似）
静态
每立方米最大 允许的微粒数 量
动态
每立方米最大 允许的微粒数 量
352000 2900 ＜10
3520000 29000 ＜100
不作 规定
＜200
最大活微生物的标准是 cfu/m3
参考标准
描述
分级
ISPE无菌指 南
环境分级
5级
7级
8级
受控未 分级（ 有局部 监控）
受控未分 级（CNC ）
FDA，2004 年10月出版 的工业指南 ；无菌工艺 指南
5、自净时间（恢复时间）
生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟（指导 值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。（第十条 ） · 自净时间，是一个洁净区维持洁净度的能力。
6、目前国外无菌药品生产GMP比较表
参考标准 ISPE无菌指 南 描述 分级 受控未分 级（有局 部监控） D 3520000 29000 不作 规定
（二）无菌工艺设计风险控制的重要步骤 1、确定无菌生产核心区 · 无菌生产核心区概念（高风险操作区）
核心区就是无菌产品、容器、包装物及其产品接触的表面直接暴露在环 境条件下的区域，该区域的设计必须保证产品的无菌度要求。 · 如何确定无菌生产核心区？ A、产品流向 B、容器/包装物流向 C、操作人员 D、工艺设备
悬浮粒子最大允许数/立方米 洁净度级别 ≥0.5μm A级 B级 C级 D级 3520 3520 352000 3520000 静态 ≥5μm 20 29 29000 29000 ≥0.5μm 3520 352000 3520000 不作规定 动态 ≥5μm 20 2900 29000 不作规定
注意：表中分为“静态”和“动态”两种状态。
2、无菌生产典型的核心区
· 无菌药品的结晶、过滤、干燥、粉碎、总混、内包区 · 灭菌后的铝桶/复合盖进入无菌操作的区域 · 产品/容器在无菌操作区内暴露的区域 · 任何与产品容器相连接的区域 · 灭菌后的容器/包装物以及设备接触表面在无菌操作区内的停留区域 · 采用热压灭菌的容器/包装物以及设备接触表面经过灭菌后在无菌操 作区内的冷却区域 · 容器/包装物和设备接触表面清洗后等待灭菌以进入无菌操作区 · 无菌过滤器的连接、打开和组装区域 · 灭菌后的设备的组装
2、洁净区微生物监测的动态标准
表面微生物 洁净度级别
浮游菌 Cfu/m3
沉降菌 （φ90mm） Cfu/4小时
接触碟 （φ55mm）Cfu/碟 ＜1
5指手套 Cfu/手套 ＜1
A级
＜1
＜1
B级
C级 D级
10
100 200
5
50 100
5
25 50
5
— —
注：上述标准均为“动态”标准。
3、对洁净生产环境的监测要求 · 温度、湿度、压差、风速、悬浮粒子数
（一）中国新版GMP（2010年修订）要求:
新版GMP(2011.3.1实施），五个附录同时修订：无菌药品 、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂 中国GMP（2010年修订）“附录一：无菌药品”对无菌药 品的生产环境进行了规定： · 洁净等级 · 微生物监测 · 洁净区监控
1、无菌药品生产环境的洁净度标准
结合FDA工艺验证指南要求，工艺验证与设备验证流程
业主单位＋设计单位 目标/要求（项目设计） 四单位 URS制定 设计确认（DQ） 安装确认（IQ） 运行确认（OQ） 业主单位 性能确认（PQ） 产品工艺性能确认PPQ（原产品工艺验证PV） 商业化生产 持续工艺核查 四单位=业主单位＋供货商＋设计单位＋工程公司
中国医药集团联合工程有限公司
国药工程 李忠德
无菌原料GMP设计及要求
无菌原料药GMP设计及要求
本次技术交流，主要包括以下方面： 一、无菌药品生产的相关法规要求 二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法 三、无菌原料药生产车间GMP设计要求 四、无菌原料药生产车间安全等法规要求
一、无菌药品生产的相关法规要求
（三）无菌生产核心区的污染类型、污染来源和风险控制 1、核心区的污染类型 · 尘埃粒子污染 · 微生物污染
2、污染物来源及降低风险的方法
举例 污染 类型 非活性 (微粒) · 金属微粒 · 服装纤维 · 设备 · 操作人员的服装 · 外界空气 · 供水 · 人员 · 水 · 外界空气 · 设备、工具 · 辅料、活性成分 · 湿的设备更换组件， 湿的容器/器具暴露的 一段时间后 来源（举例） 降低风险的方法 （消除污染或稀释通风） 通过高效过滤器去除外界空气中的粒子，用置换通 风或稀释通风系统去除内部污染。 · 与产品接触部件的清洁和灭菌 · 穿和脱工作服区域分开 · 纯化水系统 · 使用自动化技术、机器人技术和隔离技术，最大程 度的减少或消除对无菌核心区的干扰 · 用高效过滤器过滤空气，稀释空气中的悬浮粒子 · 穿和脱工作服区域分开 · 溶液的无菌过滤（0.2μm） · 用蒸汽或辐射对容器/胶塞进行灭菌 限定设备组件清洗后到开始灭菌的时间等。 · 热的氢氧化纳溶液 · 干热灭菌（＞250℃），时间依据具体设备制定
动 态
每立方英尺 最大允许的 微粒数量
0.5μ m
ISO5（ Class 100）
ISO7 （ Class 10000 ）
ISO8 （Class 10000 0）
不作 规定
见ISPE生 物制药的 指南
浮游菌的标准是 cfu/m3
1
10
100
不作 规定
—
二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法
（一）无菌药品的质量
· 沉降菌、浮游菌、表面接触菌
4、较原98版GMP标准要求提高之处 · 洁净区分级的改变
原来有100级、1万级、10万级、30万级等，新版均改为与欧盟标准 相当的A/B/C/D级。 · 洁净区的洁净度要求为“静态”和“动态”标准。（第八、第九 条） · 对洁净区的悬浮粒子和微生物进行动态监测。（第十条、第十一 条）
环境分级
5级
7级
8级
受控未分 级（CNC） 不作 规定 — — — — —
级别 0.5μ m 5μ m 0.5μ m 5μ m
A 3520 20 （ISO4.8 ） 3520 20 ＜1
B 3520 29
C 352000 2900
欧盟GMP附录 1第4卷无菌 药品的生产 （2009年3月 生效）（与 2007年出版 的PIC/SGMP 附录1相似）
静态
每立方米最大 允许的微粒数 量
动态
每立方米最大 允许的微粒数 量
352000 2900 ＜10
3520000 29000 ＜100
不作 规定
＜200
最大活微生物的标准是 cfu/m3
参考标准
描述
分级
ISPE无菌指 南
环境分级
5级
7级
8级
受控未 分级（ 有局部 监控）
受控未分 级（CNC ）
FDA，2004 年10月出版 的工业指南 ；无菌工艺 指南
5、自净时间（恢复时间）
生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟（指导 值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。（第十条 ） · 自净时间，是一个洁净区维持洁净度的能力。
6、目前国外无菌药品生产GMP比较表
参考标准 ISPE无菌指 南 描述 分级 受控未分 级（有局 部监控） D 3520000 29000 不作 规定
（二）无菌工艺设计风险控制的重要步骤 1、确定无菌生产核心区 · 无菌生产核心区概念（高风险操作区）
核心区就是无菌产品、容器、包装物及其产品接触的表面直接暴露在环 境条件下的区域，该区域的设计必须保证产品的无菌度要求。 · 如何确定无菌生产核心区？ A、产品流向 B、容器/包装物流向 C、操作人员 D、工艺设备
悬浮粒子最大允许数/立方米 洁净度级别 ≥0.5μm A级 B级 C级 D级 3520 3520 352000 3520000 静态 ≥5μm 20 29 29000 29000 ≥0.5μm 3520 352000 3520000 不作规定 动态 ≥5μm 20 2900 29000 不作规定
注意：表中分为“静态”和“动态”两种状态。
2、无菌生产典型的核心区
· 无菌药品的结晶、过滤、干燥、粉碎、总混、内包区 · 灭菌后的铝桶/复合盖进入无菌操作的区域 · 产品/容器在无菌操作区内暴露的区域 · 任何与产品容器相连接的区域 · 灭菌后的容器/包装物以及设备接触表面在无菌操作区内的停留区域 · 采用热压灭菌的容器/包装物以及设备接触表面经过灭菌后在无菌操 作区内的冷却区域 · 容器/包装物和设备接触表面清洗后等待灭菌以进入无菌操作区 · 无菌过滤器的连接、打开和组装区域 · 灭菌后的设备的组装
2、洁净区微生物监测的动态标准
表面微生物 洁净度级别
浮游菌 Cfu/m3
沉降菌 （φ90mm） Cfu/4小时
接触碟 （φ55mm）Cfu/碟 ＜1
5指手套 Cfu/手套 ＜1
A级
＜1
＜1
B级
C级 D级
10
100 200
5
50 100
5
25 50
5
— —
注：上述标准均为“动态”标准。
3、对洁净生产环境的监测要求 · 温度、湿度、压差、风速、悬浮粒子数
（一）中国新版GMP（2010年修订）要求:
新版GMP(2011.3.1实施），五个附录同时修订：无菌药品 、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂 中国GMP（2010年修订）“附录一：无菌药品”对无菌药 品的生产环境进行了规定： · 洁净等级 · 微生物监测 · 洁净区监控
1、无菌药品生产环境的洁净度标准