PMP材料无菌粉原料药内包材

书山有路勤为径；学海无涯苦作舟
PMP材料——无菌粉原料药内包装新材
过去，不可最终灭菌的无菌粉原料药采用的内包装常以抗生素玻璃瓶或特殊铝桶、橡胶瓶塞等组件作为包装材料，依次对这些组件进行粗洗、中洗、精洗、晾干、灭菌，然后将无菌粉装入瓶中，盖上橡胶塞，最后用瓶塞外胶封进行密封保护。

日前这种传统的包装方式正受到新型包装材料——PMP的挑战。

■传统包装：成本高、消耗大、污染环境
通常，传统包装流程为：在非无菌区域对抗生素瓶依次用自来水清
洗和纯化水清洗。

控干后，移入十万级控制区，用注射用水清洗，控干后，倒置在托架上，放入双开式灭菌柜中，在180℃下灭菌90分钟。

待温度降到40℃后，在百级区取出，装入药品，扣上经清洗、灭菌的翻口橡胶塞，在万级控制区封瓶塞外胶封。

事实上，上述包装方式在能源消耗、环境保护、生产成本上，尤其
是在药品的质量控制上存在诸多弊端。

一般表现为：
清洗用水量大。

如粗洗过程要消耗自来水，中洗过程要消耗纯化水，
精洗过程要消耗注射用水。

电消耗量大。

在制备不同等级的水时，要消耗电；清洗后的灭菌过
程消耗的电量尤其大；维持各不同等级的洁净环境所配置的空调净化系统也要消耗大量的电。

排污量大无论是清洗玻璃瓶及翻口橡胶塞，还是清场过程都要消耗
大量的水，污水排放后易污染环境。

占地面积大。

需要的无菌区域及配套非无菌区域面积大,对玻璃瓶
和翻口橡胶塞进行清洗和晾干都需要有与生产能力相匹配的一定面积的无
专注下一代成长，为了孩子。

6 March 2019 EMA/CHMP/CVMP/QWP/850374/2015Committee for Medicinal Products for Human use (CHMP) Committee for Medicinal Products for Veterinary use (CVMP)Guideline on the sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container药品、活性物质、辅料和内包材的灭菌指南This guideline replaces the document Decision trees for the selection of sterilisation methods (CPMP/QWP/054/98), which is an annex to the note for guidance on development pharmaceutics (CPMP/QWP/155/96); and the document Decision trees for the selection of sterilisation methods (EMEA/CVMP/065/99) which is an annex to the note for guidance: Development pharmaceutics for veterinary medicinal products (EMEA/CVMP/315/98).本指南取代了灭菌方法选择的决策树文件（CPMP / QWP / 054/98），该文件是药品研发指南说明（CPMP / QWP / 155/96）的附件；以及灭菌方法选择的决策树文件（EMEA / CVMP / 065/99），该文件是指南说明的附件：兽药产品开发药剂学（EMEA / CVMP / 315/98）。

覆盖了设施设计、设备适用性、工艺验证、质量控制内容
3
Draft Guidance - II. Background 指南讨论稿-II.背景 指南讨论稿-II.背景
Aseptic processing 无菌工艺 Terminal sterilization 最终灭菌
4
Draft Guidance – III. Scope
清洁规程的验证－－从设备表面除去内毒素
19
Draft Guidance – VIII. Time Limitations 指南讨论稿－ 指南讨论稿－VIII. 时间限制
Establish limits for each processing phase 建立每个工序阶段的时间限度 Assess bioburden and endotoxin load at each stage
9
Supporting Clean Area =Class 100,000
支持性的洁净区＝100000级 支持性的洁净区＝100000级
NonNon-sterile components, products, materials, equipment, containers and closures - prepared, stored or transferred
10supportingcleanareaclass100000supportingcleanareaclass100000100000100000nonnonsterilecomponentsproductsmaterialsequipmentsterilecomponentsproductsmaterialsequipmentcontainersclosurescontainerspreparedstoredtransferredpreparedstoredtransferred非无菌组分产品材料设备容器和密封材料制非无菌组分产品材料设备容器和密封材料制备贮存或转移备贮存或转移minimizeparticlecontaminationminimizeparticlecontamination将粒子污染减至最小将粒子污染减至最小controlmicrobiologicalcontentbioburdencontrolmicrobiologicalcontentbioburden控制微生物量控制微生物量生物负荷生物负荷11adjacentareaclass10000adjacentareaclass10000class1000class100010000100001000100012aircompressedgasfiltersaircompressedgasfiltersmembranefiltersmembranefilters空气压缩气体过滤器和膜过滤器空气压缩气体过滤器和膜过滤器freefromoilwaterfreefromoilwater无油无水无油无水particlequalityparticlequalityenvironmentairenvironmentair微生物和粒子质量环境空气微生物和粒子质量环境空气preventbackflowpreventbackflow防止回流防止回流integritytestinstallationafteruseintegritytestinstallationafteruse完整性测试使用后安装后完整性测试使用后安装后13designfactorsdesignfactorspersonnelflowpeoplepersonnelflowpeople人流和人数人流和人数materialflowtransfersmaterialflowtransfers物流和转

原则取样是一项重要操作，每次取样只能是批的一小部分。

样品如无代表性，则根据样品检验的结果无法得出正确的结论。

因此，正确取样是质量保证体系的基本要素。

注在GMP指南第六章6．11-6．14小节介绍了取样操作。

本附录是对原辅包装材料取样的补充说明。

人员1．取样人员应接受正确取样的初始培训，并定期接受继续培训，内容包括以下各个方面：—取样计划，—书面取样规程，—取样技术和取样器具／设备，—交叉污染的风险，—不稳定和／或无菌原辅材料取样应采取的保护措施，—对物料、容器、标签等进行外观检查的重要性，—对意外情况和异常情况作好记录的重要性。

原辅材料2．只有对每一个包装容器中的样品都进行鉴别试验后，才能确认整批物料的鉴别正确无误。

只有通过验证建立了规程，能确保原辅材料的每一个包装的贴签不可能出现差错时，才允许对批的一部分容器进行取样。

3．验证应当至少考虑到以下几个方面：—生产商和供应商的身份和种类，以及他们对制药企业GMP要求的了解程度；—原辅材料生产商的质量保证体系；—原辅材料的生产和质量控制条件；—原辅材料的性质以及采用这些原辅材料的药品的性质。

在以下条件下，才可能采用经验证而不要求对批的每一个容器抽样进行鉴别的规程：—当原辅材料只来自某一个生产商或车间时；—购货单位对供货商的质量保证系统定期进行审计, 或由官方认可的第三方进行审计，供货商有可靠的历史, 当原辅料直接来自这些生产商，或由他们以密封容器供货。

下述情况, 不考虑采用“经验证的规程”：—原辅材料是由中间商如经纪人供货，生产源头不详或未经审计；—用于生产注射类药品的原辅材料。

4．某一批原辅材料的质量，可通过抽取有代表性的样品和检验进行评估, 如取样作鉴别试验，可用于批质量的评估。

要通过统计学的计算来决定代表性样品的取样数, 并在取样计划中做出规定。

应考虑到原辅材料的性质、对供应商了解的程度以及混合样品的均一性, 规定应由多少独立的样品混合制备得到一份混合样品。

第十四章

附
则
（四十）验证 证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统 能够达到预期结果的一系列活动。
98验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活
动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列 活动。
第十四章

附
则
（四十一）中间产品 指完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方 可成为待包装产品。 完成部分加工步骤的产品 尚需进一步加工方可成为待包装产品
第十四章

附
则
例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型 或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产 的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以 灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质 产品为一批。
第十四章

附
则

（三十）批号 用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组 合。 98批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和 审查该批药品的生产历史。 （三十一）批记录 用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和 记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息 。 98批生产记录：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批 生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。
第十四章

附
则
（十七）放行 对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用 或投放市场或其他决定的操作。 对一批物料/产品进行质量评价 批准使用/投放市场/其他决定的操作
第十四章

附
则
（十八）高层管理人员 在企业内部最高层指挥和控制企业、具有调动资 源的权力和职责的人员。
第十四章

附
则
（十九）工艺规程 为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产 处方、生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的 数量、工艺参数和条件、加工说明（包括中间控制）、注意事项 等内容。 生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件 生产处方+生产操作要求+包装操作要求 规定【原辅料和包材的数量+工艺参数和条件+加工说明（包括中 控）+注意事项等】 98生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装 材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中 控制的一个或一套文件。

附录2：原料药
第三十一条 原料药或中间产品的混合： （一）本条中的混合指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得 到均一产品的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批 号的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间产 品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。 （二）不得将不合格批次与其它合格批次混合。 （三）拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相 应质量标准。
第三十三条 污染的控制： （一）同一中间产品或原料药的残留物带入后续数个批次中的，应当严格控 制。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，也不得对原料药的杂 质分布产生不利影响。 （二）生产操作应当能够防止中间产品或原料药被其它物料污染。 （三）原料药精制后的操作，应当特别注意防止污染。
第四条
第五条
附录2：原料药
第三章 设备
第六条 设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产 品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当 任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理， 保证对产品的质量和用途无不良影响。
第七条 生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口 设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。
附录2：原料药
第八条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设 备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。 第九条 难以清洁的设备或部件应当专用。
附录2：原料药
第十条 设备的清洁应当符合以下要求： （一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜 间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物） 的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进 行彻底的清洁。 （二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开 始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。 （三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有 明确规定并说明理由。 第十一条 非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。

6 March 2019 EMA/CHMP/CVMP/QWP/850374/2015Committee for Medicinal Products for Human use (CHMP) Committee for Medicinal Products for Veterinary use (CVMP)Guideline on the sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container药品、活性物质、辅料和内包材的灭菌指南This guideline replaces the document Decision trees for the selection of sterilisation methods (CPMP/QWP/054/98), which is an annex to the note for guidance on development pharmaceutics (CPMP/QWP/155/96); and the document Decision trees for the selection of sterilisation methods (EMEA/CVMP/065/99) which is an annex to the note for guidance: Development pharmaceutics for veterinary medicinal products (EMEA/CVMP/315/98).本指南取代了灭菌方法选择的决策树文件（CPMP / QWP / 054/98），该文件是药品研发指南说明（CPMP / QWP / 155/96）的附件；以及灭菌方法选择的决策树文件（EMEA / CVMP / 065/99），该文件是指南说明的附件：兽药产品开发药剂学（EMEA / CVMP / 315/98）。

附录1：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。

第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。

第三条悬浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等测试方法应按照相关标准执行。

第二章原则第四条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。

生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。

第五条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。

第六条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，如采用机械连续传输物料时，应采用正压气流保护并监测压差。

物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区（室）进行。

第七条应按所需环境的特点确定无菌药品洁净生产区的级别。

每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，以尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。

第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。

第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。

通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。

层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。

应有数据证明层流的状态并须验证。

在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。

B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。

C级和D级指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。

以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：注：(1)为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。

药品GMP认证（原料药）检查评定标准药品GMP认证（原料药）检查评定标准一、药品GMP认证（原料药）检查项目共172项，其中关键项目（条款号前加“*”）47项，一般项目125项。

二、药品GMP认证（原料药）检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目，并进行全面检查和评定。

三、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。

其中，关键项目不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”。

四、缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。

五、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。

检查组应调查取证并详细记录。

六、结果评定（一）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的，企业必须立即改正；不能立即改正的，企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。

（二）严重缺陷或一般缺陷＞20%的，不予通过药品GMP认证。

一、机构与人员*0301 企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。

看企业组织机构图，查生产质量管理组织机构及功能设置（图示），是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等内容，并有负责培训的职能部门/人员。

1．有企业的组织机构图。

1．1组织机构图中体现企业各部门的设置、隶属关系及各部门之间的关系，其中生产和质量管理部门分别独立设置。

1．2组织机构图中体现质量管理部门受企业负责人直接领导。

1．3组织机构图中明确各部门名称及部门负责人。

2．岗位职责。

2．1制定了各级领导的岗位职责。

2．2制定了各部门及负责人的职责，特别是质量管理部门有独立的权限，并能对生产等部门执行《药品生产质量管理规范》进行临督和制约。

2．3制定了各岗位的岗位职责。

2．4岗位职责的制定能体现GMP的所有规定，权力、责任明确，且无交叉，无空白。

0302 企业应配备一定数量的与药品生产相适应的具有相应的专业知识、生产经验及工作能力，应能正确履行其职责的管理人员和技术人员。

转载：新版GMP各章节重点问题解读—第六章：物料与产品（上）采用符合质量标准的物料（原料、辅料和包装材料）进行药品生产是保证药品质量的基本要素，合格的药品是其使用价值的体现。

因此，必须从采购、入库、贮存及发放各环节对物料与产品严格把控，做到管理有章可循，使用有标准可依，记录有据可查，确保始终如一的将合格优质的物料用于药品生产，将合格优质的药品提供给患者使用。

（一）原则新版GMP指出，直接影响药品安全性和有效性的物料应符合相应的质量标准，进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定（见第一百零二条）。

“相应的质量标准”即注册标准，包括药品标准、食品添加剂标准；包装材料标准、生物制品规程或其他有关标准。

“符合国家相关的进口规定”即《药品进品管理办法》、《进口药材管理办法》。

专用于在药品（硬胶囊、软胶囊、片剂等）上印文字或图案的油墨“应当符合食用标准”是最基本要求，要尽可能使用已取得药用油墨批件的药用油墨。

与药品直接接触的包装材料主要是指国家食药局颁布的《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》所规定注册药包材产品目录中包含的品种。

具体实施中要特别注意，物料质量标准必须包括物料包装、印刷包装材料的实样或样稿。

原料和辅料必须按照质量标准进行全项检验。

药品生产中所用辅料如果没有国家批准文号应执行注册申报时核准的标准和规格。

药品内包装材料和容器企业可根据自身情况和对产品的影响程度自行制定内控标准，同时索取药品内包装材料和容器生产企业的出厂检验报告书和型式报告书。

中成药制剂处方中的药量系指中国药典规定正文（制法）项规定的切碎、破碎或粉碎后的药量，生产中使用的中药材根据工艺要求执行。

如工艺要求生产投料前只做了挑拣和清洗，也应视为用中药饮片投料生产，未经任何处理的原药材不得直接投料生产。

与欧美GMP相似，为了确保持续实现GMP防止污染，交叉污染，混淆和差错的目标，新版GMP对物料和产品管理提出了最基本的要求。

明确了对物料和产品关键操作环节（接收、标识、贮存、处理、取样、检测、批准使用或拒收）还应进行记录，以便于质量追溯（见第一百零三条）；明确了质量管理部是确定供应商的主要责任部门，供应商的确定及变更必须经过质量评估，并经质量管理部门确认批准（见第一百零四条）。

Discusses the approaches to be taken with regards to aseptic and terminal sterilization processes. Discusses approaches to sterilization of products, equipment and packaging components. Also discusses different technologies such as lyophilization and Form-Fill-Seal where specific requirements apply.
Explanation of specific terminology.
1 Scope 范围
The manufacture of sterile products covers a wide range of sterile product types (active substance, sterile excipient, primary packaging material and finished dosage form), packed sizes (single unit to multiple units), processes (from highly automated systems to manual processes) and technologies (e.g. biotechnology, classical small molecule manufacturing and closed systems). This Annex provides general guidance that should be used for the manufacture of all sterile products using the principles of Quality Risk Management (QRM), to ensure that microbial, particulate and pyrogen contamination is prevented in the final product. 无菌产品的生产涵盖了广泛的无菌药品类型（活性成分，无菌辅料，内包材和制剂），包装量 （从单个单位到多个单位），工艺（从高度自动化系统到人工操作）和技术（例如生物技术， 常规小分子生产以及密闭系统）。本附录运用质量风险管理(QMR)原则为所有无菌产品提供总 体指导原则，用以避免最终产品中来自微生物，颗粒以及热原方面的污染。

药品GMP检查指南原料药国家食品药品监督管理局药品安全监管司国家食品药品监督管理局药品认证管理中心各药品生产企业：随着GMP认证工作的进一步推进，为了保证药品GMP认证工作的公正、公开、公平，规范和指导实施GMP认证工作。

国家食品药品监督管理局药品安全监管司和国家食品药品监督管理局药品认证管理中心组织编写了《药品GMP检查指南》，该指南分为法律法规、通则、中药饮片、中药制剂、原料药、医用氧、生物制品等部分共4本书。

该指南中的GMP认证检查评定标准已作了修订，由原来的225项增加到235项，其中关键项目从56项增加到58项（1801、6802），一般项目从169项增加到177项。

该指南将作为今后药品监督管理部门及GMP认证检查员监督检查的依据。

国家食品药品监督管理局药品认证管理中心要求由省局统一征订。

海南省食品药品监督管理局委托我中心具体承办该指南征订工作。

请各药品生产企业于2004年3月25日前务必将购书回执传真到培训中心。

该指南每套220元（含邮寄费）。

地址：海口白龙南路48号（省科技活动中心）B座503、504室。

一、机构与人员*0301 企业是否建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。

看企业组织机构图，查生产质量管理组织机构及功能设置（图示），是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等内容，并有负责培训的职能部门/人员。

1. 查企业分管生产及质量的负责人、生产及质量管理中层干部基本情况，内容包括：姓名、职务、职称、学历、毕业院校、所学专业、从事制药行业年限、所在岗位等。

2. 独立的质量管理部门的主要职责不得委派给他人。

以文件形式规定的质量管理部门的职责通常包括（但不一定局限于）以下各项：2.1 所有原料药的放行和否决，外销的中间体的放行和否决；2.2 建立原材料、中间体、包装材料和标签的放行或拒收系统；2.3 在决定原料药放行前，审核已完成关键步骤的批生产记录和实验室控制记录；2.4 确保各种重大偏差已进行调查并已解决；2.5 批准所有的质量标准和工艺规程；2.6 批准所有与原料药或中间体质量相关的各种规程；2.7 确保进行内部审计（自检）；2.8 批准中间体和原料药的委托生产单位；2.9 批准对中间体或原料药质量可能造成影响的各种变更；2.10 审核并批准验证方案和报告；2.11 确保对质量相关的投诉进行调查并给予适当处理；2.12 确保确立有效的体系，用于关键设备的维护、保养和校准；2.13 确保物料都经过适当的检测并有测试报告；2.14 确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期及储存条件；2.15 对产品质量情况进行回顾及审核（ICH标准）。

附录2：原料药第一章范围第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。

第二条原料药生产起始点必须按注册批准的工艺执行。

第二章厂房与设施第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置。

第四条原料药的质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，如应根据工艺要求设定相应厂房的洁净度级别。

第五条质控实验室区域通常应与生产区分开。

当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。

第三章设备第六条设备所需的润滑剂、加热液或冷却剂等，应避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。

当任何偏离上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品的质量和用途无不良影响。

第七条原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。

使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。

第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备可以共用的理由，并有防止交叉污染的措施。

第九条难以清洁的设备或部件应专用。

第十条设备的清洁1）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。

如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。

2）非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。

3）对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。

第十一条非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。

第四章验证第十二条关键的工艺参数或特性通常应在研发阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定工艺参数的必要范围，以确保工艺操作的重现性，包括：1）确定产品的质量特性；2）确定影响产品质量特性的关键工艺参数；3）确定常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。

Conten‎t s1 概述 Summar‎y....................................................................................................................... 错误！未定义书签。

2 制剂湿热灭菌‎工艺 Moist heat steril‎e proces‎s ................................................................ 错误！未定义书签。

2.1 湿热灭菌工艺‎的研究 Study on moist heat steril‎e proces‎s........................................ 错误！未定义书签。

2.2 湿热灭菌工艺‎的验证Moi‎st heat steril‎i zatio‎n proces‎s valida‎t ion ........................... 错误！未定义书签。

3 制剂无菌生产‎工艺Prep‎aratio‎n asepti‎c produc‎t ion proces‎s......................................... 错误！未定义书签。

3.1 无菌生产工艺‎的研究Res‎earch of asepti‎c produc‎t ion proces‎s ................................ 错误！未定义书签。

3.2 无菌生产工艺‎的验证Ase‎ptic produc‎t ion proces‎s valida‎t ion .................................. 错误！未定义书签。

4 原料药无菌生‎产工艺API‎ asepti‎c produc‎t ion proces‎s.................................................. 错误！未定义书签。

关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》无菌药品等5个附录的公告2011年02月24日发布国家食品药品监督管理局公告2011年第16号关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》无菌药品等5个附录的公告有关管理事宜的公告根据卫生部令第79号《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第三百一十条规定，现发布无菌药品、原料药、生物制品、血液制品及中药制剂等5个附录，作为《药品生产质量管理规范（2010年修订）》配套文件，自2011年3月1日起施行。

特此公告。

附件：1．无菌药品2．原料药3．生物制品4．血液制品5．中药制剂国家食品药品监督管理局二○一一年二月二十四日附录1：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。

第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。

第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。

生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。

第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。

第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。

第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。

第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。

每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。

第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。

原料药GMP指南（中英文对照）Q7a(中英文对照）FDA原料药GMP指南Table ｏｆＣoｎtentｓ目录1、ＩＮTROＤＵＣＴＩON １、简介1、1 Obｊectivｅ1、1目得1、2Regulａtory Aｐplicaｂｉlity 1、2法规得适用性1、3 Scｏpe 1、３范围2、QUALＩＴY MANAGEMＥNＴ2、质量管理2、1 Principles 2、１总则２、2质量部门得责任２、２Ｒeｓponsｉbilｉｔies of ｔhe Quaｌity Unｉt（s）２、3生产作业得职责２、3 Responｓibiｌity fｏr ProｄuｃｔionＡctiviｔiｅs2、４内部审计(自检)２、4 IntｅrnaｌAudits （Ｓｅｌf Inｓpeｃtion)2、5 Pｒodｕct Quａｌiｔy Reｖieｗ２、5产品质量审核３、ＰＥRSONNＥＬ3、人员３、1 ＰeｒsoｎnelＱuａlificａtｉoｎs 3、人员得资质3、2 Ｐersonｎel Hyｇieｎe 3、2 人员卫生3、3 Consulｔants 3、3 顾问４、建筑与设施4、ＢUＩLDINGS ＡNDＦAＣＩＬITIＥS4、1Desｉgｎand Cｏnstructiｏｎ４、1 设计与结构4、2 Uｔilitieｓ4、2 公用设施４、3 Wａter４、3 水4、4 Coｎtainmenｔ4、4 限制４、5 Lighｔing 4、5 照明4、6Ｓeｗaｇe ａｎd Refｕse ４、6 排污与垃圾4、７Ｓanitａtｉon anｄＭainｔenａnce ４、７卫生与保养5、PROＣEＳS EＱUＩPMENＴ５、工艺设备5、１DeｓiｇｎａｎｄConstructｉon ５、1 设计与结构5、2Ｅquiｐmeｎt Ｍainｔenance ａｎｄ5、２设备保养与清洁Cleaｎｉｎｇ5、3Caｌibration 5、3 校验５、4 ｐuｔｅｒized Systeｍｓ5、4 计算机控制系统６、ＤOCUＭENTATION AND RＥCORDS6、文件与记录6、1 Documentation System aｎｄSpeciｆiｃatioｎs６、1 文件系统与质量标准6、２ＥquipmentｃｌｅaninｇａｎｄUsｅRecorｄ６、2 设备得清洁与使用记录6、3 Ｒeｃｏｒdｓof Raw Mａｔｅrｉals，Inｔｅrmediates，APＩLabｅling ａndＰaｃkａging Mａterials 6、3 原料、中间体、原料药得标签与包装材料得记录6、４Master Prｏdｕcｔion Ｉｎstructioｎs (Mastｅr Prodｕction and ContrｏｌRecords)6、4 生产工艺规程（主生产与控制记录）6、5 BａｔcｈProducｔion Ｒecordｓ(Bａｔch Productｉon aｎｄCｏｎtrolRecords）6、5 批生产记录(批生产与控制记录)6、６Laboratｏry ＣontrｏｌＲecoｒds 6、6 实验室控制记录6、7 Batｃh Proｄuctiｏn RecorｄRｅviｅw6、7批生产记录审核7、MATＥＲIALSＭANAGEMENＴ７、物料管理７、1GeｎｅraｌＣonｔrols 7、1 控制通则7、２Receｉｐｔand Quarantine 7、2接收与待验7、３Sampling anｄTｅsting of IniｎgＰｒoducｔｉon Mａｔerｉals7、3 进厂物料得取样与测试7、4 Ｓtoraｇe 7、4储存7、５Re-evaluaｔion 7、5复验8、PROＤUCTION AＮＤIＮ—ＰROＣESS CONTＲＯLS８、生产与过程控制8、１ProdｕctioｎＯpeｒations 8、1 生产操作8、2 Time Limits 8、2 时限8、3 In-pｒｏcess Sampling and Cｏnｔｒｏls8、3 工序取样与控制８、4 ＢｌenｄinｇBaｔchｅs oｆInterｍｅdiateｓor APIｓ8、4 中间体或原料药得混批8、5 Contamiｎaｔion Contｒol 8、5 污染控制9、PACＫAGING AND ＩDENTIFIＣAＴION LAＢＥＬING OF APIs AND INTＥRＭＥDＩATES9、原料药与中间体得包装与贴签9、1Geｎeｒal 9、1 总则9、2Pacｋagｉng Mateｒials 9、2 包装材料9、3Laｂel Issｕance anｄContrｏl 9、３标签发放与控制9、４Pａcｋaging and LａbeｌinｇＯp９、４包装与贴签操作ｅratｉoｎｓ10、储存与分发10、STOＲAGE AＮD DISTRIBＵTＩＯN1０、1 Warehoｕｓiｎg Ｐrocｅｄuｒes 10、1 入库程序１0、2DistributioｎPｒocedures 1０、2 分发程序11、LＡBOＲATOＲY CONTＲＯLS 11、实验室控制11、1 Ｇeneral Ｃontrｏls 1１、１控制通则１1、２中间体与原料药得测试11、2 T esting oｆInｔｅrmｅｄiateｓandAPIs1１、3 Validation ｏf Aｎalｙtｉcaｌ１1、3 分析方法得验证Proceｄurｅs11、４CertiｆiｃateｓofＡnalyｓiｓ1１、4 分析报告单11、5 原料药得稳定性监测11、5 Stａbiｌity Mｏniｔoriｎｇof ＡＰＩs11、6 Expiｒyａｎd ＲetesｔDａtinｇ11、6 有效期与复验期1１、7Resｅrve/Reｔention Ｓamples 11、7 留样12、VＡLIDATＩON 12、验证12、1 Vaｌidaｔｉon Polｉcy 12、1 验证方针12、2 Valｉdａtion Docｕmentatioｎ12、2 验证文件1２、3Qualｉｆiｃatiｏn 1２、3 确认1２、4 工艺验证得方法１２、４Ａppｒｏachesｔo PｒoｃeｓsＶaliｄatioｎ１2、5 Process Ｖalidatiｏn Prograｍ１2、5 工艺验证得程序12、６PeriｏｄｉｃRevieｗｏｆ１2、６验证系统得定期审核Validated Ｓystemｓ１２、7 CleａniｎｇVａliｄａtion １2、7 清洗验证1２、8 分析方法得验证12、8 Vａlidaｔion of Analｙtical Methｏds1３、CHANGＥCONTROL １3、变更得控制14、REJEＣTIOＮANＤRE-UＳEＯ１4、拒收与物料得再利用ＦMＡTＥRＩALS14、1 Rｅｊecｔｉｏn 14、1 拒收14、2Repｒoｃｅssinｇ14、2 返工1４、３Rｅworkiｎg 14、3 重新加工14、４Rｅcovｅry of Materiａlｓａnd14、4 物料与溶剂得回收Solvenｔs14、5Ｒｅturｎｓ1４、5 退货１５、PLAＩNTS AND RECALＬS 15、投诉与召回１6、ＣONTRＡＣＴMANＵFACＴURＥＲS (INCＬUDING ＬABORATORIＥＳ）16、协议生产商（包括实验室）１7、ＡGENＴＳ，BROKＥRS, TRADＥRS，DIＳTＲＩBUTOR Ｓ，RＥPACKERS，AND RＥLABＥLLERＳ17、代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者与重新贴签者17、1Apｐlicabｉlity 17、1适用性1７、２Traceaｂilitｙｏf ＤｉｓtribuｔeｄAPIs aｎd Inｔｅrmeｄiates1７、2已分发得原料药与中间体得可追溯性1７、3QualityＭanagｅment 17、3质量管理17、4Ｒｅｐａckaｇinｇ, Ｒelａbｅlinｇ，and Ｈｏldｉng of APIｓａnｄInterm ｅdiateｓ１7、4原料药与中间体得重新包装、重新贴签与待检17、５Stabｉlity １７、５稳定性17、6 TransferｏｆInformation 17、6 信息得传达17、７Handlｉng oｆplaｉｎts aｎdRecalls17、７投诉与召回得处理１7、8Hａndlinｇｏf Ｒｅｔurns １7、8 退货得处理１８、Specifｉc Guidａｎｃe ｆor APＩs Manuｆacturｅd bｙＣell Culture／Fermｅnｔaｔｉoｎ18、用细胞繁殖/发酵生产得原料药得特殊指南1８、1 Gｅnｅral １８、１总则18、2Cell Bank Maintenancｅａnd Recｏｒd Keeping１８、2细胞库得维护与记录得保存18、3 CelｌCultｕrｅ/Fermentatiｏｎ18、3细胞繁殖／发酵18、4 Ｈａｒｖeｓting, ＩsolatioｎａnｄPurificaｔion１8、4收取、分离与精制18、５Viral Reｍovaｌ/Iｎactivatiｏn steｐs１8、5 病毒得去除/灭活步骤1９、APＩｓfor Uｓe in Clinical Trｉａls１9、用于临床研究得原料药19、1Geｎeral 1９、1 总则19、2 Quaｌity 19、2 质量１9、3Equipmeｎt and Fａｃｉlities 19、３设备与设施１9、4 ContｒolｏfＲaw Ｍateriａls 19、４原料得控制１9、５Pｒoduction １９、5 生产１９、６Valｉｄａtion １9、6 验证19、7 Ｃhanｇeｓ19、７变更1９、8 Ｌaboｒａtory Contrｏls １9、８实验室控制19、9 Documentation 1９、9 文件２0、Ｇｌosｓary 2０、术语Q7a GMP Guiｄance foｒAＰIs Ｑ7a原料药得GMＰ指南1、INTROＤUCTIOＮ1、简介1、1 Oｂjｅctｉvｅ1、1目得Thiｓdｏｃumｅnt iｓｉntｅndeｄto ｐrovide ｇuidance ｒe ｇａrｄing good mａnufａcturｉｎｇpractice （ＧＭP) for tｈe manufacturiｎg of active ｐhａrmaceuticａｌingreｄｉeｎts （APIｓ）undeｒａn app ｒｏpriate sysｔeｍfor managing qｕａlｉt ｙ、Iｔis also iｎtｅnded tｏｈｅlp ensure that AＰIｓmｅｅt ｔhe qｕalitｙand puritｙｃｈａｒａｃtｅristiｃｓtha ｔthｅｙpu ｒpoｒt,or ａrｅｒeｐresented，to ｐoｓsｅss、本文件旨在为在合适得质量管理体系下制造活性药用成分(以下称原料药)提供有关优良药品生产管理规范（GＭP）提供指南。

内包装材料取样操作规程1.0目的制订一个内包装材料取样的标准操作规程，以保证样品的代表性和均匀性。

2.0范围适用于公司所有直接接触药品的包装材料的取样。

适用于A类注射剂车间用内包材：管制注射剂瓶、安瓿、注射用无菌粉末用氯化丁基胶塞、冷冻干燥注射用无菌粉末用氯化丁基胶塞、铝塑组合盖等包装材料；B类口服固体制剂用内包材：药用聚乙烯袋、药品包装用复合膜、药用聚烯烃塑料瓶（盖）、药品包装用铝箔、药用聚氯乙烯硬片、填充纸等包装材料；C类原料车间用内包材：玻璃药瓶、注射液用溴化丁基橡胶塞等包装材料的取样。

3.0职责仓库管理员、仓库QA(取样员)、QC、综合QA对本规程实施负责。

4.0参考或引用文件药品生产质量管理规范（2010年修订）5.0内容5.1简述：内包装材料应为与药品直接接触的包装材料。

注射剂车间用管制注射剂瓶用铝塑组合盖等虽属与药品不直接接触的包装材料，但由于其直接在洁净区内拆包使用，故按内包装材料进行管理。

5.2取样方案5.2.1 取样件数：按批总件数n计算取样件数，当ｎ≤ 3时，每件抽样；当3＜n≤300时，取样件数为 +1；当n＞300时，取样件数为 /2+1。

5.2.2 批取样量：A类以批量范围和相应包装材料的质量标准规定的检验水平字码在GB/T2828.1-2003第13页表1－样本量字码中查出相对应的字码（见附表1），在第14页表2－正常检验一次抽样方案中查出与样本量字码相应的样本量（见附表2），即为批取样量。

5.2.3 件取样量：批取样量除以取样件数即可得每件取样数量。

B类和C类包装材料的件取样量参见内包装材料检验样品取样量一览表（见附表3）。

5.2.4 批量：以同一品名、同一供货单位、相同材料、相同规格、相同供应商批号的同一进库日期的供货量为一批。

5.3 取样程序5.3.1 仓库管理员对进库的内包装材料验收合格后填写样品传递卡进行请验，仓库QA现场核对无误后签字确认，仓库QA准备取样，仓库管理员复核。