【医疗药品管理】第二十章治疗慢性心功能不全的药物
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第二十章治疗慢性心功能不全的药物
慢性心功能不全(chronic heart failure,CHF)又称充血性心力衰(congestive heart failure),为多种病因引起的超负荷心脏病,表现为心脏收缩和舒张功能障碍,动脉系统供血不足,静脉系统(肺循环和体循环)淤血症状。
CHF症状分为:
1.动脉系统供血不足。表现为心输出量减少倦怠、乏力。
2.静脉系统淤血。主要表现为肺充血(劳力性呼吸困难、端坐)、肝淤血(上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化)、消化道淤血(食欲下降、恶心、呕吐)、肾脏淤血(蛋白尿、肾功能减退)。
一.CHF时心肌的功能和结构变化
1.功能变化
①收缩功能障碍(心肌收缩性下降)。
②舒张功能障碍(心室舒张功能受限,不协调,心室的顺应性降低)。
③血流动力学参数的变化(心输出量、射血分数、心脏指数、心室压±dp/dtmax下降;左、右室舒张末压、右房压升高)。
2.结构变化
①心肌细胞凋亡和/或坏死(心肌细胞数量减少)。
②心肌细胞外基质(胶原、纤连蛋白等)增加,心肌组织纤维化。
③心肌肥厚与心室重构(心肌重量增加,致形态和功能改变)。
二、CHF神经内分泌变化(早期代偿,后期恶化)
1.交感神经系统的激活
NE浓度升高:①胞内Ca2+ ,心肌损伤;②血管收缩后负荷增加;③心率加快,耗氧量增加。
2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活
AngⅡ浓度增高(循环与局部组织):收缩血管、促NE释放,促ET-1生成,生长因子表达,心肌肥厚、醛固酮分泌。
3.精氨酸加压素增多
收缩血管。
4.内皮素增多
收缩血管,促生长致心室重构。
5.肿瘤坏死因子(TNF-α)增多(巨噬细胞、心肌细胞分泌)
促进炎症反应,负性肌力作用。
6.心房钠尿肽、EDRF、PGI2:
排钠利尿、扩张血管,等。
三、β受体信号转导变化
1.β1受体下调,密度降低。
2.β1受体与G蛋白脱偶联,Gs减少。
3.心脏对β受体激动药敏感性降低,cAMP减少。
四、CHF药物治疗的演变
心肾模式(洋地黄和利尿药,40~60年代)。
心循环模式(强心,利尿+扩血管药,70~80年代)。
神经内分泌综合调控模式(β受体阻断药,ACE抑制药,AT1拮抗药,醛固酮拮抗药,90年代)。
现代治疗目标:缓解症状、防止或逆转心肌肥厚,延长寿命,降低病死率和提高生活质量。
五、治疗CHF药物的分类
1.强心苷类:地高辛等。
2.利尿药:氢氯噻嗪、呋塞米。
3.血管紧张素转化酶抑制药:卡托普利、依那普利等。
4.血管紧张素Ⅱ(AT1)受体拮抗药:氯沙坦等。
5.血管扩张药:硝酸异山梨酯、肼屈嗪等。
6.β受体阻断药:普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等。
7.钙拮抗剂:氨氯地平等。
8.非强心苷类正性肌力药:米力农、维司力农等(磷酸二酯酶抑制药)。
第二节强心苷类
来源于植物,主要为洋地黄类(digitalis)。包括洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷-C、毒毛花苷-K。
强心苷的化学结构
强心苷= 苷元(甾核、不饱和内酯环)+糖(葡萄糖、稀有糖)。
强心苷的构效关系
1.苷元:是强心苷作用的关键部位。
①C3位β–羟基必与糖结合,若脱掉糖,转为α构型失效。
②C14位β–羟基(强心必需)。
③C17位β–不饱和内酯环(打开,被饱和失效)。
④甾核上“OH”数目影响药动学(OH多,极性高)。
毒毛花苷-K(4个“OH”):速效、短效。
洋地黄毒苷(1个“OH”):慢效、长效。
2.糖数目多,作用加强
稀有糖,维持久;若含葡萄糖,易代谢转化,维持时间短。
一、药理作用
(一)对心脏的作用
1.正性肌力作用(positive inotropic action)
直接作用于心脏(在体、离体、体外培养细胞),收缩加强、敏捷。
表现:①增加心脏左室压力上升最大速率(dp/dtmax)。②增加心肌最大缩短速率(Vmax)。③左室功能曲线左移、上升。
正性肌力作用增加了衰竭心脏的心输出量。
2.对心率的影响-负性频率作用
(1)间接作用
正性肌力作用,心排出量增加,交感神经张力降低,心率减慢。
(2)直接作用:
直接抑制窦弓压力感受器细胞Na+-K+-ATP酶活性,恢复其敏感性,心率减慢。
3.对心肌电生理特性的影响
降低窦房结自律性、房室传导、心房ERP:迷走神经兴奋。
浦肯野纤维:抑制Na+-K+-ATP酶活性,自律性降低。
4.对心电图的影响
治疗量:T波压低,双相,倒置。
ST-T波呈鱼钩状。
P-R间期延长(房室传导减慢)。
Q-T间期缩短(复极加快,浦肯野纤维、心室肌APD缩短)。
P-P间期延长(心率)。
中毒量:各种心律失常。
(二)对肾脏的作用
抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶,Na+重吸收,利尿。
抑制RAAS活性。
(三)对血管的作用
心衰病人强心苷抑制交感神经,外阻降低,局部血流增加。
二.体内过程
洋地黄类根据其起效快慢和半衰期大致可分为快(短)、中(中)、慢(长)效三类。
三、临床应用
1.CHF:增加心输量,降低舒张末压与容积,改善血流动力学,缓解症状(水