结直肠癌肝转移转化治疗策略共72页

2024结直肠癌肝转移的转化治疗结直肠癌肝转移具有极其特殊的生物学特性，肝转移灶的手术切除可以给患者带来明显的生存获益，20%左右手术切除的患者可以获得治愈。

近年,随着结直肠癌肝转移外科治疗研究的深入和经验的积累，肝转移灶的手术切除越来越积极，肝转移灶的数目、大小、发生的时间，甚至合并肝外转移，这些因素已经不是肝转移灶手术切除的禁忌。

对于不可手术切除的肝转移灶，应该积极地选择强效的转化治疗进行转化，对于转化治疗有效的患者应该在合适的时机进行手术切除或者手术切除联合射频消融术/立体定向放射治疗。

关键词：结直肠癌；肝转移；转化治疗1.转化治疗与肝转移灶的数目分析北京大学肿瘤医院截至2022年治疗的1000多例结直肠癌肝转移患者的资料，结果显示，肝转移灶越多，肝切除术后患者生存越差。

其中单发肝转移的患者5年总生存率为52.6%,5年无病生存率为39.9%;肝转移灶≥5个的患者5年总生存率为30.4%,5年无病生存率为14.2%o1.1肝转移灶的数目是手术的绝对禁忌证吗？欧洲肿瘤学会(EUroPean SocietyforMedicalOncology,ESMO)2016年指南指出，肝转移灶≥5个的结直肠癌肝转移患者不适合手术切除。

2013年美国一项研究显示，相较于肿瘤数目，肿瘤对化学药物治疗的反应性对预后的影响更大。

2017年BritiShJournalofCanCer发表的一项欧洲多中心研究分别统计肝转移灶1~3个、4~9个、≥10个的结直肠癌肝转移患者预后情况，结果显示肝转移灶≥10个的患者5年总生存率为30%o该研究中的总生存期是从诊断后开始计算，包括了转化治疗阶段。

近年，对于肝转移灶数目很多的结直肠癌肝转移患者，手术治疗越来越积极。

2019年Adam等的一篇综述显示对于结直肠癌肝转移患者的治疗，外科切除的指征范围越来越大，包括年龄、肿瘤负荷、肿瘤数目、肝外转移、R1切除等都不是禁忌，可以进行手术治疗。

结直肠癌肝转移治疗策略结癌转南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤科沈洁结直肠癌肝转移1 可切除的结直肠癌肝转移2 不可切除的结直肠癌肝转移33 异时性肝转移的结直肠癌1：肝转移灶是否可切除的指南推荐ESMO不可切除的判断ESMO专家组建议●>4个肝转移灶肝转移灶径●肝转移灶直径>5cm●同时性肝转移●原发灶淋巴结阳性●肿瘤标志物水平升高是预后不佳因素推荐>1个危险因素，建议术前新辅助化疗Nordlinger B, et al. Ann Oncol 2009 20(6):985-92NCCN指南可切除的判断转移瘤可切除和手术中局部治疗标准不可切除同时性肝转移2：三种结肠癌肝转移治疗路径可切除同时性肝转移不可切除同时性肝转移NCCN指南可切除的异时性肝转移3：原发灶和转移灶同期还是分期手术肝转移一期同步切除肝转移二期分阶段切除同时性肝转移同期切除原发和肝转移灶(14个研究2,204例荟萃分析）同期切除术后并发症发生率明显降低同期切除术后5年的生存无明显差异Chen J, et al. Int J Colorectal Dis, 2011, 26(2):191-9肝转移手术方式的选择肝脏切除后复发待探讨的问题问题1：新辅助治疗的价值和适用范围新辅助治疗的价值和适用范围支持术前新辅助化疗1：EORTC 40983手术+围手术期化疗n=15142.4%↑9.2%单纯手术n=15233.2%围手术期化疗改善无进展生存围手术期化疗可改善无进展生存Nordlinger B, et al. Lancet, 2008;371(9617):1007-16支持术前新辅助化疗2：Meta分析M包括23个研究N=3,278●新辅助化疗后影像学客观缓解率为64%其中：CR4%，PR52%病理●病理：CR9%，PR36%●SD+PD41%●PFS21个月，OS46个月●对新辅助化疗的客观缓解可改善无疾病生存Chua TC, et al. Ann Surg Oncol, 2010;17(2):492-501不支持新辅助化疗1：1471例单个异时性肝转移新辅助化疗没有改善生存OS: P 〉0.05OS : P<0.01DFS : P 〉0.05DFS : P=0.04Adam R, et al. Ann Surg, 2010, 252(5): 774-87新辅助化疗后术后并发症率明显升高（37.2% vs. 24%, P=0.006）不支持术前新辅助化疗2：新辅助化疗→肝脏损伤→术后并发症增加（伊立替康：黄肝综合征，奥沙利铂：蓝肝综合征） 化疗期间肿瘤进展，错失手术机会部分患者新辅助治疗后肝转移灶影像学上消失 部分患者新辅助治疗后，肝转移灶影像学上消失，但并不意味病理消失，而术中无法精确定位，从而错失手术最佳时机Cleary JM, et al. Oncologist, 2009, 14(11): 1095-105Robinson S, et al. Surg Oncol, 2011;20(2):57-72Gaujoux S, et al. Dig Surg, 2011, 28(2): 114-20Lehmann K, et al. Ann Surg.2012;255(2):237-47ESMO专家组建议●>4个肝转移灶●肝转移灶直径>5cm●同时性肝转移●原发灶淋巴结阳性●肿瘤标志物水平升高是预后不佳因素推荐>1个危险因素，建议术前新辅助化疗Nordlinger B, et al. Ann Oncol 2009 20(6):985-92中山医院肠癌肝转移多因素分析●原发灶浸润达到T4●肠道原发灶分化Ⅲ-Ⅳ级●≥ 4个肝转移灶●最大肝转移灶直径≥5 cm●诊断肝转移时血清CEA水平≥5ng/ml影响病人预后独立危险因素上述5个独立危险因素各设定为1分，低危组：0-2分，高危组：3-5低危分高危分高危人群从新辅助化疗可获得生存收益2：当肝和肠都转化为可切除问题当肝和肠都转化为可切除时，先切除肝脏，再切除结直肠对不对？肝转移Liver first approach3：原发灶无症状不可切除肝问题原发灶无症状不可切除肝转移，原发灶是否先切？支持化疗1：美国单中心研究（n=233）●接受奥沙利铂/依立替康为基础一线化疗●16例（7%）因原发肿瘤梗阻/穿孔需急诊手术●10例（4%）因原发肿瘤相关症状需非手术干预（支架或放疗）●213例（89%）无需针对原发肿瘤控制措施●中位OS：18个月结论：化疗即可，无需切除原发病灶结论化疗即可无需切除原发病灶Poultsides GA, et al. J Clin Oncol, 2009,27(20): 3379-84支持化疗2：7项研究Meta 分析最初手术围手术期并发症手术患者生存研究/最初未手术/后期需要手术的比例/未手术患者生存支持Ruo et al. (2003)20920.5%16 月切除原发10329%9 月Cook et al. (2005)17,6579,097/11 月2 月灶Konyalian et al. (2007)624714% 20% 375 天138天Galizia et al.(2008)4243%26 月2330%17 月支持Scoggins et al. (1999)6630.3%46%14.5 月166化疗23 4.6%16.6 月Tebbutt et al. (2003)2808213.2%9.8%14.0 月8.2 月l l ()%Stelzner et al. (2005)1285811.7%/11.4 月4.6 月上述研究且两组Damjanov N,et al. Oncologist, 2009, 14(10):963-969新型化疗药物尚未应用，且两组选择偏倚结论: 化疗药物+靶向药物可控制肠道原发病灶支持原发灶切除1：单/多中心研究手术组中位总体生5年生存率P 非手术组存期（月）Aslam et al.36614.53%<0.005(2010)281 5.830%Karoui al 853070031 et al.(2011)12330.7 21.9/0.031Lin et al.(2011)9,3732,866178/<0.0001原发灶手术都是影响生存独立预后因素Aslam MI, et al. Int J Surg, 2010,8(4):305-313Karoui M, et al. Dis Colon Rectum, 2011 ,54(8): 930-938Lin BS, et al. J Clin Oncol, 2011; 29 (suppl): abstr 3564支持原发灶切除2：荟萃分析Stillwell meta分析8个回顾性研究（N=1062）●切除原发灶可延长患者生存6.0月（P<0.001）73(P0008)●单纯化疗有7.3倍发生源于原发灶并发症(P=0.008) Anwar等荟萃分析21个非随机对照研究●大多数研究支持手术切除原发灶●多元分析显示肿瘤负担和身体状态是独立预后因素Stillwell AP, et al. World J Surg, 2010, 34(4): 797-807Anwar S, et al. Colorectal Dis. 2011 Sep 8. doi: 10.1111/j.1463-1318小结结直肠癌肝转移●保留足够肝功能，残留肝脏体积>30%-50%,切缘阴性，R0切除●原发灶和转移灶均应根治性切除，姑息没有地位●ESMO/NCCN/中国专家共识都对于先新辅助化疗还是直接手术干预的推荐●原发灶和转移灶同期或分期切除的推荐●对于不可切除的结直肠癌肝转移总体观点为：先新辅助化疗，2个月后评估，如能手术，则行原发灶根治术，同期或分期肝脏病灶R0切除。

结直肠癌肝转移的转化治疗既往研究报道，手术完整切除是结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastases，CRLM)获得治愈可能的唯一机会，与单纯姑息治疗相比，肝转移病灶手术切除可以有效改善患者的生存期。

既往数据显示，发现肝转移时，只有20%～25%的结直肠癌患者初始可以接受肝转移病灶手术治疗，其余75%～80%的患者无法行手术治疗，其中原因包括转移病灶体积过大、数目过多、侵犯多个肝段、广泛的肝外转移等。

这些初始无法行手术切除的肝转移患者，如转移病灶仅限于肝脏、肝脏和肺部，都可以作为潜在可切除患者。

目前尚无明确的标准来区分这些患者中哪部分可能只适合姑息治疗，而哪部分可以接受转化治疗获得手术机会。

潜在可切除患者可以通过化疗联合靶向治疗转化后再行手术切除，可以有效改善生存期，其术后5年累积生存率与初始肝转移病灶手术切除患者相似。

因此，转化治疗是潜在可切除肝转移患者有效改善生存的重要手段。

目前，奥沙利铂和伊立替康联合氟尿嘧啶类药物的化疗方案仍是转化治疗的基础。

一项治疗初始不可切除CRLM的临床研究，通过伊立替康联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙方案转化治疗后，有32.5%(13/40)的患者最终接受了肝转移病灶切除手术。

一项Ⅱ期临床研究，42例初始不可切除肝转移患者通过奥沙利铂联合氟尿嘧啶(FOLFOX)方案化疗后，25例(60%)患者肿瘤不同程度缩小，17例(40%)患者最终接受手术治疗。

另一项研究纳入1104例患者，通过奥沙利铂为主的化疗进行转化治疗，最终有138例(12.5%)患者成功转化并进行了后续手术治疗，术后患者的5年累积生存率达到了22%。

在奥沙利铂联合伊立替康联合氟尿嘧啶类(FOLFOXIRI)三药联合方案的转化治疗方面，临床研究证实三药联合方案比FOLFOX或伊立替康联合氟尿嘧啶类(FOLFIRI)两药联合方案更优，FOLFOXIRI与两药的R0切除率为10%和4%(P＝0.08)[9]。

视频精粹4693结直肠癌肝转移转化治疗策略李健*（北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科，北京 100143）编者按肝脏是结直肠癌转移最常见的部位，肝转移则是结直肠癌患者主要死亡原因之一。

在诊断与治疗过程中，有15%~25%的患者在结直肠癌确诊时就已经出现肝转移；其中80%~90%的肝转移灶初始无法获得根治性切除。

对于初始不可切除的结直肠癌肝转移（colorectal liver metastasis，CRLM）患者，可以通过全身药物治疗使肿瘤缩小，进而将肿瘤病灶转变为可局部治疗的病灶，称为转化治疗。

随着CRLM综合治疗水平的不断提高，如何提高初始不可切除CRLM 的转化切除率，从而改善进展期结直肠癌患者的远期预后已成为结直肠癌领域的研究焦点。

本期视频精粹采编于2022年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）结直肠癌专家委员会年会北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科李健教授所做的《结直肠癌肝转移转化治疗策略》的学术报告。

李健教授以系统治疗的进展作为切入点，就CRLM 转化治疗的未来策略给予展望，特别是针对特殊类型，如高度微卫星不稳定性（microsatellite instability-high，MSI-H）、BRAF 突变、人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）扩增、KRAS G12C 突变CRLM 患者系统治疗的进展进行了详细的介绍。

相信本期视频精粹一定会引发广大临床医师、读者对CRLM 转化治疗策略更深入的思考，给临床实践带来新的启示。

结直肠癌肝转移（colorectal liver metastasis ，CRLM ）转化治疗理念的改变主要基于3个方面的原因：第一，由于药物治疗效果的提高、适用范围的扩大，以往不适合转化的患者也可以转化治疗，因此，潜在可切除与始终不可切除CRLM 之间的界限愈发模糊；第二，CRLM灶的数量是一个影响因素，但不是决定因素；第三，淋巴结转移不是转化治疗的绝对禁忌，这个肝胆外科早已形成共识。

直肠癌发生肝转移还能治吗，治疗方法直肠癌发生肝转移是直肠癌晚期的表现之一，治疗难度较大。

但如果早期发现并及时治疗，仍有治疗的可能性。

治疗方法包括手术切除、放疗、化疗、介入治疗等，此外还需要注意的事项有营养支持、减轻疼痛、心理疏导等方面。

一、治疗方法1.手术切除对于肝转移比较单发而且结节较小的患者，可以考虑手术切除。

手术切除对于局限于肝脏的转移效果较好，可以获得比较长的生存时间。

手术切除的情况下，要求患者身体状况较好，手术前需要进行全面的评估。

2.放疗对于不能手术切除的患者，可以考虑单独的放疗。

放疗主要是利用辐射破坏癌细胞的生长，控制癌细胞的扩散。

放疗可以联合化疗并使用，但这种方法对于治疗晚期癌症效果较差。

3.化疗化疗是以药物为主要手段进行的治疗方法。

可以选择一种或多种药物进行治疗，以达到控制肿瘤、缓解症状、延长生存时间的目的。

4.介入治疗介入治疗是通过导管将化疗药物或放射性物质直接注入肝脏的肿瘤内或肝动脉进行治疗。

这种治疗方法可以最大限度地减少化疗药物对正常组织的破坏，同时又能够保持治疗的疗效。

介入治疗一般需要经过专家评估之后才能选择。

二、注意事项1. 营养支持患者在治疗期间需要保持良好的营养状况，以增强身体抵抗力。

可以采用口服营养补充剂、静脉输液等方式来满足患者的营养需求。

同时也需要注意控制食物的热量摄入，以防止体重过度增加。

2. 心理疏导患者在治疗期间可能会面临很多心理压力，如恐惧、焦虑、抑郁等。

朋友、家人、医生的支持和理解对患者的恢复非常重要。

可以寻求心理医生的帮助，进行心理疏导。

3. 减轻疼痛治疗期间可能会出现疼痛，如肝脏内的钝痛、神经痛等。

可以使用镇痛药物来缓解疼痛，同时定期进行疼痛评估，以适当调整药物剂量。

4. 健康生活方式治疗期间需要尽量保持健康的生活方式。

可以适当增加运动量，保持良好的睡眠和饮食习惯，以提高身体免疫力，并改善治疗效果。

5. 定期随访治疗期间需要定期到医院进行随访，以及时了解治疗的效果，调整治疗方案，避免治疗的延误。

结直肠癌肝转移的治疗策略结直肠癌肝转移是对健康的严重威胁，每年全球约100万结直肠癌患者被诊断，其中半数并发肝转移，对结直肠癌肝转移行切除治疗已明确证实可提高生存率，甚至是可能治愈的惟一手段。

今后的努力是不断增加适于手术切除的患者比例，延长肝切除术后的存活率，包括改善手术技术，反复行肝切除，使用新辅助化疗和（或）辅助化疗，研发新的化疗药物和新的分子靶向性治疗措施。

1 拓展结直肠癌肝转移(colorectal liver metastases，CRLM)患者的肝切除的比例肝切除对结直肠癌肝转移是优先选择的现代治疗措施，甚至可不考虑预后因素和存在的肝外转移，都应当认为是可行的，甚至可能达到治愈。

CRLM经受肝切除的3 509例患者，5年生存率已超过42%，10生存率超过26％，其他的现代研究也显示5年存活率均>50％。

与之相比未治疗的患者，仅平均存活6~18个月。

虽然未切除者也偶有存活>5年者，因此改善切除技术，降低并发症非常重要，目前手术死亡率已降至0%~2％。

但要强调需完全切除以达治愈的重要性，有资料显示，经受不完全切除者与未切除者相比，其预后是相似的。

有报道226例经受完全切除者与62例未完全切除及921例未切除者比较预后明显好(P5年(无病)，2例有复发性肿瘤，2例不明。

鉴于切除对此类患者不能增加存活，所以手术选择仅用于术前对化疗有反应者。

而合并的肺转移则应该不是外科治疗的禁忌证，先后切除肝肺转移灶的存活率类似于孤立的肝与肺的转移。

2 对不能切除的患者系统化疗的益处系统化疗是不能切除的结直肠癌肝转移的现代治疗手段，最新的药物结合是奥沙利铂(Oxaliplatin)与伊立替康(Irinotecan)，其效果比以前的5-氟脲嘧啶/甲酰四氢叶酸高2倍的平均存活率和3倍的反应率，口服氟嘧啶(fluoropyrimidine)的治疗进展改善了这些患者的治疗上的选择。

系统化疗后平均生存时间约20个月，但这些患者中仅1％~2％能生存到5年，另一方面新的治疗方案对肿瘤降期上的提高，将使更多患者进入可切除的行列。

结直肠癌肝转移外科治疗策略徐达;邢宝才【摘要】Surgical resection is currently the only cure treatment for colorectal carcinoma liver metastasis (CRLM). The efficien-cy of surgical resection has improved with the development of systemic chemotherapy and targeted drugs and the application of hepatic arterial infusion chemotherapy in recent years. The number of patients benefiting from surgery has gradually increased. The progression of surgical techniques such as radiofrequency ablation and staged hepatectomy provides chances of cure for patients with CRLM. Multi-disciplinary team creates the opportunity of individual diagnosis and treatment for growing number of patients with CRLM, which, in turn, promotes the treatment of CRLM to a more precise future.%目前手术切除是结直肠癌肝转移（CRLM）唯一具有治愈可能的治疗方式。

近年来随着全身化疗及靶向药物的发展、肝动脉灌注化疗的应用，对于CRLM治疗的有效率明显升高，通过手术获益的患者逐渐增多；而如射频消融、二步切除等外科技术的进步，也为更多CRLM患者提供了治愈的机会。

直肠癌发生肝转移还能治吗，治疗方法直肠癌发生肝转移是直肠癌晚期的表现之一，治疗难度较大。

但如果早期发现并及时治疗，仍有治疗的可能性。

治疗方法包括手术切除、放疗、化疗、介入治疗等，此外还需要注意的事项有营养支持、减轻疼痛、心理疏导等方面。

一、治疗方法1.手术切除对于肝转移比较单发而且结节较小的患者，可以考虑手术切除。

手术切除对于局限于肝脏的转移效果较好，可以获得比较长的生存时间。

手术切除的情况下，要求患者身体状况较好，手术前需要进行全面的评估。

2.放疗对于不能手术切除的患者，可以考虑单独的放疗。

放疗主要是利用辐射破坏癌细胞的生长，控制癌细胞的扩散。

放疗可以联合化疗并使用，但这种方法对于治疗晚期癌症效果较差。

3.化疗化疗是以药物为主要手段进行的治疗方法。

可以选择一种或多种药物进行治疗，以达到控制肿瘤、缓解症状、延长生存时间的目的。

4.介入治疗介入治疗是通过导管将化疗药物或放射性物质直接注入肝脏的肿瘤内或肝动脉进行治疗。

这种治疗方法可以最大限度地减少化疗药物对正常组织的破坏，同时又能够保持治疗的疗效。

介入治疗一般需要经过专家评估之后才能选择。

二、注意事项1. 营养支持患者在治疗期间需要保持良好的营养状况，以增强身体抵抗力。

可以采用口服营养补充剂、静脉输液等方式来满足患者的营养需求。

同时也需要注意控制食物的热量摄入，以防止体重过度增加。

2. 心理疏导患者在治疗期间可能会面临很多心理压力，如恐惧、焦虑、抑郁等。

朋友、家人、医生的支持和理解对患者的恢复非常重要。

可以寻求心理医生的帮助，进行心理疏导。

3. 减轻疼痛治疗期间可能会出现疼痛，如肝脏内的钝痛、神经痛等。

可以使用镇痛药物来缓解疼痛，同时定期进行疼痛评估，以适当调整药物剂量。

4. 健康生活方式治疗期间需要尽量保持健康的生活方式。

可以适当增加运动量，保持良好的睡眠和饮食习惯，以提高身体免疫力，并改善治疗效果。

5. 定期随访治疗期间需要定期到医院进行随访，以及时了解治疗的效果，调整治疗方案，避免治疗的延误。

结直肠癌肝转移综合治疗新策略摘要结直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一。

肝脏是结直肠癌最主要的转移器官，仅有3枚、肝转移前无瘤生存期4枚和最大直径>5 cm、原发灶穿透脏层腹膜或直接侵犯其他组织器官、有淋巴结转移），术后辅助化疗并未提高无瘤生存率和总生存率[31]。

另一项回顾性研究分析2003年至2014年间1 607例只接受术前新辅助化疗和肝切除与1 785例接受或不接受术后辅助化疗的CRLM 患者的术后死亡率、并发症发生率及5年生存率（0～5%比0～4%），发现组间差异无统计学意义，说明术后辅助化疗并不能使CRLM患者生存获益。

因此，对于术后辅助化疗仍有待更进一步研究证实其在CRLM治疗中的疗效。

有70%的患者在确诊CRLM时，已失去立即切除肝转移灶的最佳时机，针对这类患者，需要转化治疗，为其争取最大限度的治疗。

转化治疗是指不可切除的CRLM经过治疗后重新获得切除机会，与新辅助化疗概念既有联系又有区别，主要包括降低肿瘤负荷和增加残肝体积方面的治疗措施[18]。

在治疗方案的选择上与晚期结直肠癌的姑息治疗有所不同，对于潜在可切除的CRLM，应尽可能早期给予疗效高的化疗方案，争取更多的手术机会，推荐给予4个周期一线方案的全身化疗联合分子靶向治疗[32]。

而当不可切除CRLM经过转化治疗后转化为可切除时，应立即进行手术，以期获得最佳治疗效果。

目前，化疗方案中加入分子靶向药物正逐渐成为治疗CRLM的一个研究热点。

有多项研究显示，在mFOLFOX6或FOLFIRI化疗方案中加入西妥昔单抗能明显改善CRLM患者的肿瘤反应率、总体生存率、无进展生存期及R0切除率[33-34]。

KRAS野生型的CRLM患者对这种联合化疗方案有显著获益，而KRAS 突变型患者则对mFOLFOX6或FOLFIRI加入贝伐珠单抗的化疗方案更有效[36]。

ML18147研究也证实，KRAS基因突变对贝伐珠单抗联合mFOLFOX6或FOLFIRI的疗效没有影响[37]。