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结直肠癌伴肝脏转移的治疗进展【关键词】结直肠癌;肝脏转移;治疗;进展结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤,最有效的治疗方法是手术切除。
近年来发病率呈明显上升趋势,有40%～50%的患者死于肿瘤转移,肝脏是其最常见的转移器官。
25%的结直肠癌患者确诊时即伴有肝转移,另有25%患者在根治术后出现肝转移[1], 肝转移是影响结直肠癌患者生存率的主要原因。
结直肠癌肝转移的治疗是国内外学者研究的热点,本文对结直肠癌伴肝脏转移的治疗进展作一综述。
1 手术治疗手术切除原发灶及肝转移灶是首选疗法,是目前唯一能达到治愈的治疗手段,多项研究表明其术后5年生存率可达34%～38%,中位生存期28~46个月,疗效明显优于其他非手术治疗[2-3]。
1.1 适应证目前结直肠癌肝转移患者手术适应证:①患者心肺功能等一般情况允许,能够耐受手术;②原发病灶获得根治性切除;③肝转移病灶应完全切除(RO);④手术后保留足够的残肝量维持肝脏功能;⑤无其他部位转移或能够完全切除肝脏外病变。
通过合理掌握手术适应证,肝切除术的围手术期死亡率接近1%[4,5]。
既往认为,肝转移灶的数目、大小、分布部位是影响预后的重要因素,肝转移灶＞4个者预后较差。
最新的临床研究认为其已不再是影响判断结直肠癌肝转移患者是否适宜手术的决定因素。
可手术的肝外转移病灶(包括肺、腹腔等)也不再是手术绝对禁忌证。
周志伟等[6]发现术后1,3,5年的生存率,转移灶直径＜5 cm者分别为65.61%,21.66%,14.58%,而直径＞5 cm者分别为41.77%,5.57%,2.78%。
Malik HZ等[7]报道在484例接受肝切除术的结直肠癌肝转移患者中有136例患者的转移瘤数目超过4个,其中36例转移瘤数目超过8个,4～7个转移瘤的患者术后5年生存率为38.4%,超过8个转移瘤的患者术后5年生存率为24.2%。
因此目前认为,不论转移灶的直径或数量多少,只要转移灶能够切除且留有足够的肝脏储备即推荐手术切除。
2021肝癌转化治疗中国专家共识(全文)摘要：中国肝癌病人总体生存较差，主要原因是首诊时中晚期肝癌病人比例高。
随着系统治疗的进步，中晚期肝癌的疗效已显著改善，多模式综合治疗已成为中晚期肝癌病人获得长期生存的主要途径。
本文总结了中国专家在肝癌转化治疗领域的经验，提出了转化治疗的策略和实施过程需要解决的问题，并推动该领域研究和临床实践奠定了基础。
肝癌治疗现状和问题：原发性肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一，中国肝癌病人的总体生存较差，主要原因是首诊时中晚期肝癌病人比例高。
虽然早期肝癌适合于手术切除、局部消融、肝移植等根治性治疗，但大多数中国肝癌病人在初诊时已属于中晚期，需要接受以非手术局部治疗和系统治疗为主的治疗。
虽然少数中晚期病人接受手术切除可能超过非手术治疗，但总体而言，术后短期复发率较高，多数病人术后生存不理想。
肝癌转化治疗的意义：国内许多中心已积累了肝癌转化治疗经验，初步结果显示转化治疗是提高中晚期肝癌病人生存的重要途径。
多模式综合治疗已成为中晚期肝癌病人获得长期生存的主要途径。
转化治疗的策略和实施过程需要解决的问题，是推动该领域研究和临床实践的基础。
肝癌转化治疗的共识：由XXX肝癌专业委员会转化治疗协作组发起，制订了《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》。
该共识凝聚了中国专家在肝癌转化治疗领域的经验，结合符合我国国情的临床实践，提出了转化治疗的策略和实施过程需要解决的问题，推动该领域研究和临床实践奠定了基础。
近年来，肝癌的非手术治疗取得了显著进展。
药物治疗，特别是抗血管生成药物联合免疫治疗，用于晚期或不可切除肝癌的治疗，可获得30%左右的客观缓解率，病人中位生存期也提高到20个月左右。
国内有多种药物可供选择，治疗费用较前大幅度下降，部分药物已纳入医保支付。
预期这类治疗将很快在中晚期肝癌中得以广泛使用。
另一方面，肝动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）和放射治疗等局部治疗手段，也通过技术和药物的改进以及与其他治疗方式的联合，不仅在缩小肿瘤、控制癌栓方面获得较以往更好的效果，病人生存也得以改善。
转移性结直肠癌2021全年新进展盘点转移性结直肠癌2021全年新进展盘点2022-02-15来源：医学界肿瘤频道全球范围内，结直肠癌是第三位最常见的恶性肿瘤，也是第⼆位最常见的恶性肿瘤死亡原因。
据 WHO 癌症研究中⼼的 GLOBOCAN 项⽬估计，2018 年全球范围内结直肠癌新发病例数约为180万，死亡⼈数约为 88万。
⽽2018 年中国癌症统计报告显⽰:我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第3及第 5 位，新发病例 37.6万，死亡病例 19.1万。
多数病⼈在确诊时已属于中晚期。
与之相应，结直肠癌的诊治技术也在⽇⽇发展⾰新。
就转移性结直肠癌（mCRC）的⽽⾔，在氟尿嘧啶（FU）为唯⼀有效药物的时代，Ⅲ期试验显⽰总⽣存期（OS）为11-12个⽉。
⽽在现代，平均中位⽣存期⽬前接近3年，⼀些试验报道称单⽤化疗的患者5年⽣存率可⾼达20%。
转移性结直肠癌（mCRC）诊疗的显著进步，与对结直肠癌进展机制认识的发展、新药开发、靶向治疗与免疫治疗的发展等息息相关。
⽽本⽂将站在2021年年末，回顾⽬前转移性结直肠癌的治疗进展与机遇。
⼀、初始强烈治疗理念渐趋流⾏mCRC治疗模式的转变有迹可循——在治疗⼈群的划分上，以2016年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）mCRC指南对转移性结直肠癌的分类的更新为始，不再依靠传统地依照临床表现进⾏分组，⽽是以更多诸如患者健康状态、疾病状态等分类。
即，淡化“转化”与“姑息”界限，⽽是在精准区分患者的前提下，施加以更⼤强度的治疗。
在治疗的策略的选择上，强烈治疗理念得到进⼀步肯定。
三药化疗±靶向作为转化治疗策略之⼀在各指南中的推荐强度均逐渐提升。
例如，2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）将FOLFOXIRI±贝伐珠单抗在RAS/BRAF野⽣型右半和RAS/BRAF突变型结直肠癌的转化治疗中升级为并列I级推荐；⽽2021版则将FOLFOXIRI+西妥昔单抗在RAS/BRAF野⽣型患者中新增为III级推荐（2B类证据）；⽽今年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南对此亦有同步更新。
2024结直肠癌肝转移的转化治疗结直肠癌肝转移具有极其特殊的生物学特性，肝转移灶的手术切除可以给患者带来明显的生存获益，20%左右手术切除的患者可以获得治愈。
近年,随着结直肠癌肝转移外科治疗研究的深入和经验的积累，肝转移灶的手术切除越来越积极，肝转移灶的数目、大小、发生的时间，甚至合并肝外转移，这些因素已经不是肝转移灶手术切除的禁忌。
对于不可手术切除的肝转移灶，应该积极地选择强效的转化治疗进行转化，对于转化治疗有效的患者应该在合适的时机进行手术切除或者手术切除联合射频消融术/立体定向放射治疗。
关键词：结直肠癌；肝转移；转化治疗1.转化治疗与肝转移灶的数目分析北京大学肿瘤医院截至2022年治疗的1000多例结直肠癌肝转移患者的资料，结果显示，肝转移灶越多，肝切除术后患者生存越差。
其中单发肝转移的患者5年总生存率为52.6%,5年无病生存率为39.9%;肝转移灶≥5个的患者5年总生存率为30.4%,5年无病生存率为14.2%o1.1肝转移灶的数目是手术的绝对禁忌证吗？欧洲肿瘤学会(EUroPean SocietyforMedicalOncology,ESMO)2016年指南指出，肝转移灶≥5个的结直肠癌肝转移患者不适合手术切除。
2013年美国一项研究显示，相较于肿瘤数目，肿瘤对化学药物治疗的反应性对预后的影响更大。
2017年BritiShJournalofCanCer发表的一项欧洲多中心研究分别统计肝转移灶1~3个、4~9个、≥10个的结直肠癌肝转移患者预后情况，结果显示肝转移灶≥10个的患者5年总生存率为30%o该研究中的总生存期是从诊断后开始计算，包括了转化治疗阶段。
近年，对于肝转移灶数目很多的结直肠癌肝转移患者，手术治疗越来越积极。
2019年Adam等的一篇综述显示对于结直肠癌肝转移患者的治疗，外科切除的指征范围越来越大，包括年龄、肿瘤负荷、肿瘤数目、肝外转移、R1切除等都不是禁忌，可以进行手术治疗。
结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（草案）中华医学会外科学分会胃肠外科学组结直肠肛门外科学组中国抗癌协会大肠癌专业委员会第一部分诊疗指南肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官…。
结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一。
约有５０％一６０％的结直肠癌患者在初诊时或根治术后发生肝转移．其中绝大多数患者（８０％一９０％）的肝转移灶无法获得根治性切除ｆ２１。
结直肠癌肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因，肝转移灶无法切除患者的巾位生存期仅６．９个月，５年生存率为０，而肝转移灶能根治性切除患者的中位生存期为３０个月。
５年生存率可达３０％～４０％Ｅ引。
因此．通过多学科合作团队（ＭＤＴ）开展积极的综合治疗，有望预防结直肠癌肝转移的发生、提高肝转移灶手术切除琦《和术后５年生存率。
目前，我国在该领域内存在着观念陈旧、治疗方案混乱、缺乏多学科协作治疗机制和患者无法得到合理的综合治疗等许多不足。
受卫生部临床重点学科项目资助。
中华医学会外科学分会胃肠外科学组和结直肠肛门外科学组及中国抗癌协会大肠痛专业委员会联合发起《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（草案）》的编写工作，通过总结国内外经验和最新进展，指导我国结直肠癌肝转移的诊断和治疗。
（注：本文对结直肠癌肝转移的诊断、预防、外科手术和其他综合治疗提出的建议．请各地医院根据实际情况予以应用。
本文中出现的推荐级别、循证医学证据分类的界定．详见附录一）一、结直肠癌肝转移的诊断（一）结直肠癌肝转移的定义同时性肝转移足指结直肠癌确诊时发现、或结直肠癌原发灶根治性切除术后６个月内发生的肝转移：而异时性肝转移是指结直肠癌根治术６个月后发生的肝转移。
由于结直肠癌根治术后６个月内发生的肝转移诊断和治疗与异时性肝转移类似。
凶此本指南中的诊断和治疗按照“结直肠癌确诊Ｈ寸合并肝转移”和“结直肠癌根治术后发生肝转移”两方面阐述。
（二）结直肠癌确诊时肝转移的诊断对已确诊结直肠癌的患者．除血清ＡＦＰ、ＣＥＡ和ＣＡｌ９．９检测、病理分期评估外，应常规进行肝脏Ｂ超、增强ＣＴ等影像学检查以了解有无肝转移的发生，对于怀疑肝转移的患者应加行肝脏ＭＲＩ检查…（１ａ类证据，Ａ级推荐）。
2021年肠道微生态与结直肠癌：基础和临床转化研究进展（全文）摘要结直肠癌是全球最常见恶性肿瘤之一，在西方国家尤其常见。
结直肠癌患者存在肠道微生态紊乱的现象。
在病理机制方面，结直肠癌相关富集菌如具核梭形杆菌(Fusobacterium nucleatum)和厌氧消化链球菌(Peptostreptococcus anaerobius)等被证实具有促进结直肠癌发生、发展的作用。
现概述结直肠癌患者的肠道微生态特点、肠道细菌改变及其致病机制，其他肠道微生物与结直肠癌的关系，以及肠道微生态在结直肠癌诊断、防治方面的应用。
结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率在所有恶性肿瘤中位列第3位[]。
结直肠癌主要好发于西方人群，发达国家的结直肠癌发病率约为发展中国家的3倍[]。
近年来，随着国民经济的发展和生活方式的改变，我国结直肠癌发病率呈上升趋势，给医疗卫生系统和社会经济带来沉重负担。
人体肠道微生态是一个大型、复杂的微生物群落，其构成主要有细菌、病毒、真菌、古菌和原虫，其中细菌占绝大多数。
肠道微生态的结构受饮食、药物、疾病等多种因素影响[]。
近年来，肠道微生态与结直肠癌等消化系统疾病的关系得到深入、系统的研究。
肠道微生态的改变全程参与了结直肠黏膜缓慢发展成腺瘤、最终演变成结直肠癌的整个过程[]。
现概述结直肠癌的肠道微生态特点和相关的肠道细菌改变，结直肠癌高度富集细菌的相关致病机制，肠道其他微生物如病毒、真菌、古菌与结直肠癌的关系，以及肠道微生态在结直肠癌早期诊断和治疗中的潜在应用价值。
结直肠癌的肠道微生态特点肠道微生态与结直肠癌发生、发展的相互作用和相关性一直是研究的热点。
1997年，Dove等[]发现，无菌Apc min/＋小鼠中段小肠肿瘤数量较普通环境下Apc min/＋小鼠明显减少，最早明确了肠道微生态与肠道肿瘤发生、发展的关联。
这一发现也构建了肠道菌群可以促进结直肠癌发生、发展的假说。
随着二代测序技术的发展，微生物组学研究已提升到一个新的高度。
结直肠癌肝转移的治疗现状及研究进展刘汉博【期刊名称】《《现代诊断与治疗》》【年(卷),期】2019(030)010【总页数】4页(P1599-1602)【关键词】结肠癌; 转移; 研究进展【作者】刘汉博【作者单位】天津市西青医院普外科天津 300380【正文语种】中文【中图分类】R735.35结肠癌在全世界范围内影响都极为深远，致死率极高，而且发病率于近些年来也有逐年上升的趋势，故需要引起医学界广泛的关注与重视［1，2］。
结肠癌之所以如此难以根治，和癌细胞转移脱不开关系，逾计有八成多患者已确定为不可切除的肝转移，因而手术切除方案并不能普遍适用［3］。
随着科技的不断发展与进步，多学科综合治疗策略作为一种全新理念，在结肠癌肝转移治疗领域，有举足轻重的地位［4］。
截至目前，所应用的治疗手段，多不胜数，笔者查阅了结肠癌肝转移相关文献资料，进一步对结肠癌现状以及所取得的研究进展有较为系统的认识与理解。
报道如下。
1 手术治疗手段作为唯一能够对结肠癌肝转移患者进行治愈的手段，手术切除方法沿用至今，足以说明手术切除措施的可行性及较好的治疗效果［5］，在对提高肝转移根治性切除率以及其他的影响因素的考量可作为热点进行研究。
如果结肠癌肝转移患者体中癌细胞抗原水平以及转移病灶大于3个时，术后生存期是无实质性进展。
而且，根据多科学综合评估，对患者肝转移状况要有实时的了解。
此外，所拟用的手术治疗手段分为两种，同期与分期。
在针对患者实际状况若为同时性结直肠癌，选用相应治疗手段于临床进行治疗存在争议。
采用同期手术方案，具有较高的安全性，在控制率以及生存期方面较之分期手术方法，并无明显的差异，而且还不能对术后产生复发率有所影响。
若连用肝转移病灶切除、结直肠癌切除以及联合手术措施，可明确清楚，选用同期手术策略是可行的［6］。
2 转化治疗方案针对于不可切除的结直肠癌肝转移病灶或是可进行切除的病灶使用转化疗治疗，可使得病灶有明显的缩小。
2021年结直肠癌肝转移转化治疗的研究进展（全文）摘要结直肠癌患者在全病程中发生肝转移的概率达40%~50%，肝转移是影响结直肠癌患者长期预后的重要不利因素。
手术切除肝转移灶是唯一可能达到近似根治效果的治疗选择。
对于判断为不可切除的肝转移灶，经过综合治疗，使肿瘤缩小，进而将初始不可切除病灶转化为可切除病灶，称为转化治疗。
转化治疗可分为以化疗±靶向为主的系统治疗及局部治疗。
本文重点综述近年来结直肠癌肝转移转化治疗相关研究成果：（1）梳理肝转移癌手术可切除性评估标准；（2）探讨疗效评估、手术时机及肿瘤侧性对转化治疗方案选择的影响等临床问题；（3）总结转化治疗方案新进展，包括经典双药方案、三药联合的加强方案、分子靶向药物、免疫检查点抑制剂、多种局部疗法以及门静脉栓塞/两步肝切除、联合肝脏分割和门静脉结扎的分步肝切除术在转化治疗中的应用效果。
本综述通过分析结直肠癌肝转移转化治疗现有问题，以期为结直肠癌肝转移的临床治疗发展提供参考。
结直肠癌发生同时性肝转移的概率约为25%，而全病程中最终发生肝转移的比例则高达40%~50%[1,2]。
目前观点认为，对于结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CRLM）患者，完整的手术切除肝转移灶是唯一可能达到近似根治效果的治疗选择。
转化后切除的患者预后与初始切除者近乎一致。
因此，转化治疗的概念应运而生。
转化治疗是一种通过对适合患者进行术前系统或局部治疗，使肿瘤缩小，进而将初始不可切除病灶转化为可手术切除病灶的治疗方法[3]。
多项研究表明，患者对于术前化疗药物的应答率与转化切除率成显著正相关[4]。
因此，针对患者转移特点，个体化地选择高应答率的治疗方案可提高转化治疗成功率。
经典双药化疗、三药联合加强化疗、联用靶向药物的研究成果使转化切除率不断提高。
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）、肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion，HAI）、经动脉化疗栓塞（trans-arterial chemoembolization，TACE）、选择性内放射疗法（selective internal radiotherapy，SIRT）以及门静脉栓塞（portal vein embolization，PVE）以及联合肝脏分割和门静脉结扎的分步肝切除（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）在转化治疗中的应用也积累了初步的研究证据，有望在转化治疗领域贡献独特的力量。
本文就CRLM的转化治疗进展作一综述。
一、CRLM可切除性的评估CRLM是否可切除的评估应当由多学科团队（multidisciplinary team，MDT）完成[5]。
2019年第4版美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南指出，适合手术切除的患者需同时满足能实现肝内肝外所有病灶的切缘阴性（R0切除）且残余肝功能足够代偿；不完整切除（R1或R2）切除并未证实能使患者获益[6]。
具体而言，判断可切除性的因素包括两方面：（1）手术技术方面：要求对于肝脏血流、胆道引流以及残余肝功能的必要保留，由此导致不可切除的原因主要包括肿瘤体积过大、双叶多转移灶以及肿瘤位于不易切除的关键部位[7]。
（2）肿瘤学方面：现有证据表明，只有完整切除所有病灶才能显著改善患者预后，故除肝转移灶以外，对于肝外病灶的全面评估至关重要[8]。
此外，由于术前治疗效果不佳强烈预示着转化切除后的不良预后，故具有较差预后因素的患者也倾向被划为不可切除[6]。
随着化疗方案、影像学分期、肿瘤分子生物学特征方面的进展，可切除肝转移灶的适应范围更加广泛，肝外淋巴结转移以及肝外远隔转移已经不再被视为切除手术的禁忌证。
有证据表明，伴有以上特点的CRLM也能从切除手术中获益[9,10]。
但即使术前治疗效果极佳，由于转化治疗一般并不能实现转移灶的病理完全缓解，所以因转移灶数量过多而导致无法切除的病例，目前仍不太可能转化为可切除病例，转化治疗成功的案例更多是通过显著缩小肿瘤体积而实现的[6]。
二、系统治疗（一）系统化疗传统化疗方案包括FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康）、FOLFOX（氟尿嘧啶+奥沙利铂）和CAPEOX/XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）。
三期随机对照试验（randomized control trial，RCT）GERCOR研究发现，FOLFIRI和FOLFOX传统化疗方案能够实现9%~22%的转化率和7%~15%的肝转移灶R0切除率[11]；相似的，传统化疗在1 104例初始不可切除的CRLM患者中实现了12.5%的转化切除比例[12]。
但另一项包含795例患者的三期RCT回顾性研究却仅得出了3.3%的转化结果[13]。
传统一线化疗方案在较大型研究中的低转化率推动了强力三药联合化疗方案FOLFOXIRI（氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康）的研究。
三期RCT研究GONO表明，相比FOLFIRI方案，FOLFOXIRI方案能显著提高单纯肝转移（liver-limited disease，LLD）患者的R0转化切除率（36%比12%，P=0.017），同时延长中位生存期（23.4个月比16.7个月，P=0.03）；不过，这种强化疗法带来了更多的2~3级周围神经病（19%比0）以及3~4级中性粒细胞减少（50%比28%）[14,15]。
相比经典双药化疗或序贯多药应用方案，同时联用3种化疗药能够增加CRLM患者的转化切除率，改善患者预后，但由于其增加的毒副作用，三药化疗的适用人群需要经过严格选择。
（二）系统化疗联合靶向治疗近年来，经典化疗方案与靶向药物的结合显示出了比单用化疗药更显著的疗效获益，使得转化切除率大大提高，其中抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）贝伐珠单抗（Bevacizumab）以及抗表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）的西妥昔单抗（Cetuximab）和帕尼单抗（Panitumumab）成为研究热点，具体用药选择需考虑KRAS/NRAS/BRAF等基因突变状况[16]。
以下分别阐述抗VEGF单抗及抗EGFR单抗的研究进展。
1．抗EGFR单抗：RAS/RAF/MAPK通路位于EGFR下游。
研究已证明，该通路中KRAS 和NRAS的突变能够预测患者对于西妥昔和帕尼单抗的耐药[17,18]。
因此，考虑到抗EGFR单抗的毒副作用以及部分患者不能获益，2019年第4版NCCN指南强烈推荐对所有转移性结直肠癌（metastastic colorectal cancer，mCRC）患者进行肿瘤RAS基因检测（原发部位或转移灶），仅对KRAS和NRAS野生型的患者应用抗VEGF单抗[6]。
中国的四期RCT研究BELIEF提示，对于KRAS野生型的初始不可切除LLD患者，在FOLFOX/FOLFIRI化疗方案基础上加入西妥昔单抗，在显著增加了R0切除率（25.7%比7.4%，P<0.01）之外，客观缓解率（objective response rate，ORR）、总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）也显著改善[19,20]。
此外，三期RCT研究CRYSTAL和二期RCT研究CELIM、OPUS及APEC结果也进一步支持，经典化疗方案和西妥昔的联用能够提高（K）RAS野生型的初始不可切除LLD患者的R0切除率[21,22,23]。
值得注意的是，在CYSTAL和OPUS研究中，非LLD的（K）RAS野生型mCRC患者也实现了R0切除率的提高，这提示一部分转移范围更广泛的晚期患者，仍有希望通过转化治疗获得充分的肿瘤退缩，从而使转移灶的R0切除成为可能。
然而，三期RCT研究COIN指出，在以奥沙利铂为基础的化疗方案中加入西妥昔单抗并不能增加初始不可切除LLD患者治愈性肝切除的机会[24]。
与上述试验中普遍采用的静脉输注氟尿嘧啶（5-FU）不同，COIN研究中使用的5-FU药物为非静脉输注含5-FU的化疗方案（CAPOX），这也许能够部分解释该研究得出的阴性结果。
关于帕尼单抗在mCRC转化治疗中的作用，二期RCT研究PLANET 将77例KRAS野生型的LLD患者随机分成帕尼单抗+FOLFOX组或帕尼单抗+FOLFIRI组，两组分别实现了45%和59%的转化切除率，中位OS分别为37和41个月；在三期RCT研究PRIME中，FOLFOX 基础上加用帕尼单抗使KRAS野生型LLD患者获得了更高的转化切除率（28%比18%，P>0.05）[25,26]。
西妥昔单抗与三药强化治疗的联用方面，在两项二期单臂临床试验中，西妥昔+FOLFOXIRI治疗分别实现了37%和60%的R0切除[27,28]；二期RCT研究MACBETH结果也显示，西妥昔+FOLFOXIRI方案能够为RAS/BRAF野生型患者带来28%的R0切除率，其中LDD患者实现了52%的R0切除[29]。
二期头对头临床试验METHEP-2研究具有格外的意义，它将（K）RAS野生型的初始不可切除CRLM患者随机分到FOLFOX、FOLFIRI或FOLFOXIRI化疗方案组，靶向药物（贝伐珠或西妥昔单抗）的选择根据患者（K）RAS状态决定。
其结果不仅表明FOLFOXIRI相比FOLFOX或FOLFIRI都具有数字上更好的转化切除效果，更进一步显示出在同样化疗方案基础上，联用西妥昔单抗比贝伐珠单抗具有更高的转化切除率（55.6%比44.7%）[30]。
最近，帕尼单抗与FOLFOXIRI的联用也初步得到了临床研究的结果支持：二期RCT研究VOLFI中，对96例RAS野生型初始不可切除的mCRC患者分别给予FOLFOXIRI或FOLFOXIRI+帕尼单抗治疗，与单用FOLFOXIRI相比，加用帕尼单抗的LLD患者获得了更高的转化切除率（33%比12%，P=0.03；21%比9%），以及更长的中位OS （35.7比29.8个月，P=0.12）[31]。
值得注意的是，除RAS状态以外，2019年NCCN第4版指南中表示，原发肿瘤的侧性（sideness）实际上是不同的结肠癌分子亚型的集合表现；基于现有临床证据，仅对原发肿瘤位于左半结肠（结肠脾曲至直肠）的mCRC患者推荐西妥昔或帕尼单抗的一线治疗[6,32,33,34]。
