利妥昔单抗治疗儿童免疫性血小板减少症的临床研究

作者简介:王健,女,主治医师,主要从事儿童白血病方面的研究㊂㊃论 著㊃D O I :10.3969/j.i s s n .1672-9455.2023.12.011利妥昔单抗用于初诊C D 20阳性B -A L L 患儿的效果及预后分析王 健1,马林楠2西安市儿童医院:1.血液肿瘤科;2.药学部,陕西西安710003摘 要:目的 观察利妥昔单抗辅助C C L G -A L L 2008方案治疗初诊C D 20阳性B 系急性淋巴细胞白血病(B -A L L )患儿的疗效,探讨影响患儿预后的相关因素,并建立预后风险系数模型㊂方法 收集2018年5月至2020年5月在该院初诊C D 20阳性B -A L L 的168例患儿的临床资料进行回顾性分析㊂根据治疗方法不同分为对照组(84例,采用C C L G -A L L 2008方案治疗)和观察组(84例,采用利妥昔单抗联合C C L G -A L L 2008方案治疗)㊂比较两组治疗效果和治疗期间不良反应的发生情况,分析影响观察组患儿预后的相关因素,并建立风险系数模型㊂结果 观察组患儿近期疗效显著优于对照组(P <0.05),两组患儿治疗期间不良反应发生情况比较,差异无统计学意义(P >0.05)㊂C o x 回归模型分析显示T 315I 突变㊁F L T 3突变㊁微小残留病灶(M R D )阳性及M L L /A F 4阳性是观察组患儿预后的独立影响因素(P <0.05)㊂风险系数模型=0.287ˑX T 315I突变+0.940ˑX F L T 3突变+0.954ˑX M R D 阳性+1.416ˑX M L L /A F 4阳性㊂受试者工作特征(R O C )曲线分析结果显示该风险系数模型判断预后的A U C 为0.840(95%C I :0.696~0.985,P <0.001),灵敏度为0.846,特异度为0.746㊂结论 利妥昔单抗联合C C L G -A L L 2008方案治疗初诊C D 20阳性B -A L L 患儿效果显著,其预后可能与T 315I 突变㊁F L T 3突变㊁M R D 阳性及M L L /A F 4阳性相关,临床据此建立的风险系数模型对预后判断具有较高的准确性㊂关键词:利妥昔单抗; C C L G -A L L 2008方案; C D 20阳性; B 系急性淋巴细胞白血病; 预后中图法分类号:R 733.71文献标志码:A文章编号:1672-9455(2023)12-1716-05A n a l y s i s o n e f f e c t a n d p r o gn o s i s o f r i t u x i m a b i n c h i l d r e n p a t i e n t s w i t h n e w l y d i a gn o s e d C D 20p o s i t i v e B -A L L WA N G J i a n 1,MA L i n n a n21.D e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y a n d O n c o l o g y ;2.D e p a r t m e n t o f P h a r m a c y ,X i 'a n C h i l d r e n 's H o s pi t a l ,X i 'a n ,S h a a n x i 710003,C h i n a A b s t r a c t :O b je c t i v e T o o b s e r v e t h e ef f i c a c y o f r i t u x i m a b i n a s s i s t e d C C L G -A L L 2008r eg i m e n f o r t r e a t i n g th e c hi l d r e n p a t i e n t s w i t h n e w l y d i a g n o s e d C D 20p o s i t i v e B -l i n e a c u t e l y m ph o b l a s t i c l e u k e m i a (B -A L L ),t o i n -v e s t i g a t e t h e r e l e v a n t f a c t o r s a f f e c t i n g t h e i r p r o g n o s i s a n d t o e s t a b l i s h t h e p r o g n o s i s r i s k c o e f f i c i e n t m o d e l .M e t h o d s T h e c l i n i c a l d a t a o f 168c h i l d r e n p a t i e n t s w i t h n e w l y d i a g n o s e d C D 20p o s i t i v e B -A L L i n t h i s h o s pi -t a l f r o m M a y 2018t o M a y 2020w e r e c o l l e c t e d a n d r e t r o s p e c t i v e l y a n a l yz e d .T h e p a t i e n t s w e r e d i v i d e d i n t o t h e c o n t r o l g r o u p (84c a s e s ,t r e a t e d w i t h t h e C C L G -A L L 2008r e g i m e n )a n d o b s e r v a t i o n g r o u p (84c a s e s ,t r e a t e d w i t h r i t u x i m a b c o m b i n e d w i t h t h e C C L G -A L L 2008r e g i m e n )a c c o r d i n g to t h e d i f f e r e n t t r e a t m e n t m e t h o d s .T h e t r e a t m e n t e f f e c t s a n d a d v e r s e r e a c t i o n s d u r i n g t h e t r e a t m e n t p e r i o d w e r e c o m pa r e db e t w e e n t h e t w o g r o u p s ,t h e r e l e v a n t f ac t o r s a f f e c t i n g t h e p r o g n o s i s o f t h e c h i ld re n p a t i e n t s i n t h e o b s e r v a t i o n g r o u p we r e a n a -l y z e d ,a n d t h e r i s k c o ef f i c i e n t m o d e l w a s e s t a b l i s h e d .R e s u l t s T h e s h o r t -t e r m e f f i c a c y of t h e o b s e r v a t i o ng r o u p w a s s i g n i f i c a n t l y b e t t e r th a n t h a t o f t h e c o n t r o l g r o u p (P <0.05),a n d t h e r e w a s n o s t a ti s t i c a l l y s i gn i f i -c a n t d i f f e r e n c e i n t h e a d v e r s e r e a c t i o n s o c c u r r e n c e s i t u a t i o n d u r i n g t r e a t m e n t p e r i o d b e t w e e n t h e t w o g r o u p s (P >0.05).T h e C o x r e g r e s s i o n m o d e l a n a l ys i s s h o w e d t h a t t h e T 315I m u t a t i o n ,F L T 3m u t a t i o n ,m i n i m a l r e -s i d u a l l e s i o n s (M R D )p o s i t i v e a n d M L L /A F 4p o s i t i v e w e r e t h e i n d e p e n d e n t f a c t o r s a f f e c t i n g t h e p r o gn o s i s o f t h e c h i l d r e n p a t i e n t s (P <0.05).T h e r i s c o e f f i c i e n t m o d e l =0.287ˑX T 315I m u t a t i o n +0.940ˑX F L T 3m u t a t i o n +0.954ˑX M R D p o s i t i v e +1.416ˑX M L L /A F 4p o s i t i v e .T h e r e c e i v e r o p e r a t i n g c h a r a c t e r i s t i c (R O C )c u r v e a n a l y s i s r e s u l t s s h o w e d t h a t t h e a r e a u n d e r t h e c u r v e (A U C )o f t h e r i s k c o e f f i c i e n t m o d e l f o r j u d g i n g t h e p r o g n o s i s w a s 0.840(95%C I :0.696-0.985,P <0.001),t h e s e n s i t i v i t y w a s 0.846,a n d t h e s p e c i f i c i t y wa s 0.746.C o n c l u s i o n T h e r i t u x i m abc o m b i n ed w i t h C C L G -A L L 2008re g i m e n h a s s i g n if i c a n t e f f e c t i n t r e a t i ng th e c h i l d r e n p a t i e n t s w i t h n e w l y d i a g n o s e d C D 20p o s i t i v e B -A L L ,a n d i t s p r o g n o s i s m a y be r e l a t e d t o T 315I m u t a t i o n ,F L T 3m u t a t i o n ,M R D p o s i t i v e a n d M L L /A F 4p o s i t i v e .T h e r i s k c o ef f i c i e n t m o d e l e s t a b l i s h e d o n t h i s b a s i s i n c l i n i c h a s h i gh a c -㊃6171㊃检验医学与临床2023年6月第20卷第12期 L a b M e d C l i n ,J u n e 2023,V o l .20,N o .12Copyright ©博看网. All Rights Reserved.c u r a c y i n j ud g i n g t he p r o g n o s i s.K e y w o r d s:r i t u x i m a b; C C L G-A L L2008s c h e m e; C D20p o s i t i v e; B-l i n e a c u t e l y m p h o c y t i c l e u k e m i a; p r o g n o s i s急性淋巴细胞白血病(A L L)是造血干细胞发生恶性增殖而抑制正常造血功能的血液系统恶性肿瘤,多起源于B系淋巴祖细胞㊂调查显示B系A L L(B-A L L)发病率总体呈上升趋势,近年来有关B-A L L的研究不断增多,已取得一定成果[1]㊂临床普遍采用分阶段分级治疗的方法,即根据患儿病情程度,通过缓解诱导㊁巩固强化及维持治疗3个阶段,以达到杀灭白血病细胞㊁降低复发风险的目的,即C C L G-A L L 2008方案,已广泛用于临床[2]㊂但研究显示,仍有部分患者难以达到理想效果[3]㊂近年来分子靶向治疗在A L L中的应用备受临床关注,其中利妥昔单抗作为C D20单克隆抗体,已被用于B细胞淋巴瘤[4],既往报道还显示利妥昔单抗有助于使患儿获得更好的生存效益[5]㊂近年来本院将C C L G-A L L2008方案作为初诊C D20阳性A L L患儿的基本治疗方案,并给予利妥昔单抗干预㊂本研究通过回顾性研究,对比分析探讨该方案的临床疗效,并对可能影响患儿预后的相关因素进行分析,为优化治疗方案提供参考㊂1资料与方法1.1一般资料收集2018年5月至2020年5月本院收治的168例初诊C D20阳性B-A L L患儿临床资料㊂纳入标准:(1)均符合中华医学会推荐的B-A L L 诊断标准,且C D20阳性[6];(2)患儿临床资料完整㊂排除标准:(1)各种原因导致未按要求完成治疗和随访者;(2)严重肝肾功能障碍者;(3)合并有淋巴瘤㊁再生障碍性贫血者;(4)随访期间意外死亡者㊂根据治疗方法的不同将患儿分为对照组(84例,采用C C L G-A L L2008方案治疗)和观察组(84例,采用利妥昔单抗联合C C L G-A L L2008方案治疗)㊂对照组中男36例,女48例;年龄2~11岁,平均(6.69ʃ2.76)岁;低危30例,中危32例,高危22例;初诊时W B Cȡ50ˑ109/L者39例㊂观察组中男40例,女44例;年龄2~12岁,平均(6.75ʃ2.81)岁;低危32例,中危28例,高危24例;初诊时白细胞计数(W B C)ȡ50ˑ109/L者35例㊂两组患儿基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性㊂1.2治疗方案两组患儿均参照C C L G-A L L2008方案按诱导缓解治疗㊁早期强化巩固治疗㊁延迟强化治疗及维持治疗的流程进行分级治疗[7]㊂观察组患儿在对照组的基础上联合应用利妥昔单抗,具体用法:在诱导缓解治疗期第8天和第11天时静脉滴注利妥昔单抗[信达生物制药(苏州)有限公司,国药准字S2*******,规格:10m Lʒ100m g]各1次,每次375m g/m2;分别在巩固治疗期第1天和第8天时静脉滴注利妥昔单抗各1次,每次375m g/m2㊂1.3观察指标参照美国国立癌症研究所化疗毒性分级标准,记录两组患儿不良反应发生情况[8]㊂在完成诱导和强化巩固治疗后进入随访,随访以电话和入院复诊形式进行,记录总生存率,以患儿死亡为随访终点,随访截至2022年6月㊂参照‘血液病诊断及疗效标准“[9]评估疗效,将疗效分为完全缓解(C R)㊁部分缓解(P R)㊁疾病稳定(S D)及疾病进展(P D)㊂患儿病情危险分级参照2018版指南标准,以F A B分型标准记录B-A L L形态学分型㊂采用全自动血液分析仪检测W B C和血红蛋白(H b)水平;采用聚合酶链反应检测T315I㊁F L T3突变情况及M L L/A F4阳性情况;采用直接免疫荧光标记和流式细胞术检测C D34,以阳性细胞数占比ȡ10%为C D34阳性;采用骨髓细胞制备染色体标本,以直接法进行染色体R显带,记录细胞遗传学核型分析结果㊂以E D T A-K2抗凝骨髓3~ 4m L作为检验标本,采用流式细胞仪进行检测,检出异常原始细胞或有异常表型者即微小残留病灶(M R D)阳性㊂1.4统计学处理选用S P S S20.0软件包对数据进行统计学分析㊂计数资料以例数㊁百分率表示,组间比较采用χ2检验,等级资料采用非参数检验;采用C o x多因素回归模型分析影响观察组患儿预后的相关因素,建立风险系数模型;采用受试者工作特征(R O C)曲线分析风险系数模型对预后的判断价值㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1两组患儿疗效和不良反应发生情况的比较观察组患儿整体疗效显著优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1㊂两组患儿胃肠道反应㊁骨痛㊁贫血㊁中性粒细胞减少㊁血小板减少及感染等不良反应发生情况比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表2㊂2.2两组患儿生存情况的比较观察组患儿随访14~48个月,中位随访时间为37.25个月,12例死亡,存活72例,生存率为85.71%㊂对照组随访12~ 48个月,中位随访时间为37.08个月,17例死亡,存活67例,生存率为79.76%㊂两组生存率比较,差异无统计学意义(χ2=1.042,P=0.307)㊂表1两组患儿疗效的比较(n)组别n C R P R S D P D观察组8416342014对照组8410243020Z-2.262P0.024㊃7171㊃检验医学与临床2023年6月第20卷第12期 L a b M e d C l i n,J u n e2023,V o l.20,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.表2 两组患儿不良反应发生情况的比较[n (%)]组别不良反应0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度观察组胃肠道反应47(55.95)15(17.86)18(21.43)4(4.76)0(0.00)骨痛58(69.05)20(23.81)6(7.14)0(0.00)0(0.00)贫血60(71.43)13(15.48)11(13.09)0(0.00)0(0.00)中性粒细胞减少66(78.57)14(16.67)4(4.76)0(0.00)0(0.00)血小板减少62(73.81)13(15.48)7(8.33)2(2.38)0(0.00)感染46(54.76)22(26.19)16(19.05)0(0.00)0(0.00)对照组胃肠道反应42(50.00)27(32.14)14(16.67)1(1.19)0(0.00)骨痛64(76.19)20(23.81)0(0.00)0(0.00)0(0.00)贫血66(78.57)13(15.48)5(5.95)0(0.00)0(0.00)中性粒细胞减少70(83.33)14(16.67)0(0.00)0(0.00)0(0.00)血小板减少67(79.76)16(19.05)1(1.19)0(0.00)0(0.00)感染52(61.90)27(32.14)5(5.95)0(0.00)0(0.00)2.3 影响观察组患儿预后的临床特征指标分析 观察组患儿中死亡组㊁存活组的W B C 水平㊁T 315I 突变率㊁F L T 3突变率㊁细胞遗传学结构异常率㊁M R D 阳性率㊁M L L /A F 4阳性率及C D 34阳性率比较,差异均有统计学意义(P <0.05),见表3㊂表3 影响观察组患儿预后的临床特征指标分析[n (%)]指标死亡组(n =12)存活组(n =72)χ2P性别0.7980.372男7(58.33)32(44.44) 女5(41.67)40(55.56)年龄(岁)0.2080.648ɤ68(66.67)43(59.72) >64(33.33)29(40.28)危险分级0.4670.792低危2(16.67)18(25.00) 中危6(50.00)30(41.67) 高危4(33.33)24(33.33)W B C (ˑ109/L )6.9260.008ȡ509(75.00)25(34.72) <503(25.00)47(65.28)H b (g /L )0.8010.371ȡ1104(33.33)34(47.22) <1108(66.67)38(52.78)T 315I 突变6.7460.009是7(58.33)16(22.22) 否5(41.67)56(77.78)F L T 3突变5.0390.025是4(33.33)7(9.72) 否8(66.67)65(90.28)续表3 影响观察组患儿预后的临床特征指标分析[n (%)]指标死亡组(n =12)存活组(n =72)χ2PF A B 分类4.7180.095L 17(58.33)61(84.72) L 22(16.67)5(6.94) L 33(25.00)6(8.33)细胞遗传学4.9110.027正常核型5(41.67)53(73.61) 结构异常7(58.33)19(26.39)M R D 11.7900.001阳性9(75.00)18(25.00) 阴性3(25.00)54(75.00)M L L /A F 4阳性5(41.67)8(11.11)7.3410.007C D 344.4030.036阳性7(58.33)20(27.78) 阴性5(41.67)52(72.22)2.4 影响观察组患儿预后的多因素分析 将2.3结果中可能影响观察组患儿预后的相关因素赋值,见表4㊂将赋值后的因素纳入C o x 多因素回归模型,结果显示T 315I 突变㊁F L T 3突变㊁M R D 阳性及M L L /A F 4阳性是观察组患儿预后的独立影响因素(P <0.05),见表5㊂表4 可能影响观察组患儿预后的相关因素赋值因素变量名称赋值W B CX 1ȡ50ˑ109/L =1,<50ˑ109/L =0T 315I 突变X 2是=1,否=0F L T 3突变X 3是=1,否=0细胞遗传学X 4结构异常=1,正常核型=0M R DX 5阳性=1,阴性=0㊃8171㊃检验医学与临床2023年6月第20卷第12期 L a b M e d C l i n ,J u n e 2023,V o l .20,N o .12Copyright ©博看网. All Rights Reserved.续表4 可能影响观察组患儿预后的相关因素赋值因素变量名称赋值M L L /A F 4阳性X 6是=1,否=0C D 34X 7阳性=1,阴性=02.5 判断预后的预测模型的构建 根据C o x 多因素分析结果建立判断预后的风险系数模型,风险系数模型=0.287ˑX T 315I 突变+0.940ˑX F L T 3突变+0.954ˑX M R D 阳性+1.416ˑX M L L /A F 4阳性㊂采用R O C 曲线分析风险系数模型判断预后的价值,结果显示风险系数模型判断不良预后的A U C 为0.840(95%C I :0.696~0.985,P <0.001),灵敏度为0.846,特异度为0.746,见图1㊂表5 影响观察组患儿预后的C o x 多因素分析结果指标βS E W a l d χ2P H RH R 的95%C IW B C0.9240.6561.9860.1592.5190.697~9.104T 315I 突变0.2870.1106.8120.0091.3321.074~1.652F L T 3突变0.9400.4065.3580.0212.5611.155~5.679细胞遗传学1.1500.7532.3330.1273.1590.722~13.822M R D 阳性0.9540.3208.9020.0032.5951.387~4.855M L L /A F 4阳性1.4160.40212.4390.0014.1211.876~9.053C D 34阳性0.5050.5520.8380.3601.6570.562~4.885图1 风险系数模型判断患者预后的R O C 曲线分析3 讨 论B -A L L 是以骨髓淋巴细胞异常增生为主要特点的恶性肿瘤,儿童是其高发群体,CD 20属于B 淋巴细胞特异表面抗原,参与肿瘤细胞的分化㊁增殖,C D 20阳性B -A L L 患儿预后较阴性者更差[10]㊂目前,临床多遵循分阶段㊁分层治疗原则,这有助于及时调整㊁优化治疗方案㊂另外,C C L G -2008方案优化用药方案,减少骨髓抑制性药物用量,而增加非骨髓抑制性药物剂量㊂在保障疗效的同时,减轻神经毒性等不良反应㊂近年来有关改进C D 20阳性B -A L L 治疗方案的报道逐渐增多,其中靶向基因治疗将抗肿瘤药物靶向作用于肿瘤细胞组织,进而干扰或激活基因功能,达到抑癌目的[11]㊂利妥昔单抗是近年来用于临床的C D 20单抗类药物,研究证实利妥昔单抗可通过补体依赖细胞毒性作用而发挥抗癌作用[12]㊂还有研究显示,利妥昔单抗与C D 20抗原结合,并保持较高浓度,诱导B -A L L 细胞凋亡,消除B -A L L M R D ,提高患儿对化疗的敏感性[13],这可能是利妥昔单抗配合C C L G -2008方案在初诊CD 20阳性B -A L L 患儿中取得良好近期疗效的原因㊂本研究针对初诊C D 20阳性B -A L L 患儿进行利妥昔单抗干预,结果也显示患儿生存率为85.71%,这与既往报道结果相近[14]㊂另外,本研究中未发生Ⅳ级威胁患儿生命安全的严重不良反应病例,提示利妥昔单抗配合C C L G -2008具有一定疗效,在初诊C D 20阳性B -A L L 患儿中具有可行性㊂但仍有部分患儿难以达到预期效果㊂因而,分析患儿预后相关因素,对指导临床具有重要意义㊂本研究通过C o x 多因素分析显示T 315I 突变㊁F L T 3突变㊁M R D 阳性及M L L /A F 4阳性与预后相关㊂T 315I突变属A B L 激酶区点基因突变,T 315I 突变的发生改变了利妥昔单抗与A T P 结合位点的构型,使B -A L L 产生耐药[15]㊂临床有研究认为博纳替尼可能对T 315I 敏感,但尚未在临床广泛应用[16],其效果还有待今后进一步研究证实㊂F L T 3是血小板源性生长因子受体家族重要成员,既往研究显示F L T 3参与造血干细胞和祖细胞分化㊁增殖等一系列过程,具有重要的生物学作用㊂一旦F L T 3发生突变,可介导下游信号通路的异常转化,影响正常造血[17]㊂而F L T 3突变早期可体现在W B C 异常升高,这提示早期监测W B C可能有助于判断治疗效果和患儿预后,但本研究发现W B C 并非独立影响因素,提示在监测W B C 的同时,还应密切关注病情,并将W B C 异常升高患儿作为高危群体进行F L T 3突变筛查,以指导临床及时调整治疗方案,提高疗效,使患儿获得更好生存效益㊂另外,本研究还显示,M L L /A F 4阳性也是影响患儿预后的高危因素,这与赵莉等[18]结果一致㊂M L L /A F 4是A L L 患儿重要的融合基因,既往研究显示融合基因阳性患儿预后较其他患儿预后更差,这可能是因为M L L /A F 4阳性患儿是由不同机制引起,肿瘤恶性程㊃9171㊃检验医学与临床2023年6月第20卷第12期 L a b M e d C l i n ,J u n e 2023,V o l .20,N o .12Copyright ©博看网. All Rights Reserved.度更高[19],但具体机制仍有待探讨㊂此外,C D34与B-A L L的关系已被临床多次报道[20],本研究显示C D34阳性患儿预后更差,这可能是因为C D34阳性者肿瘤浸润性和增殖能力更强所致㊂但近年来有学者对此提出异议,认为C D34阳性与阴性B-A L L患儿预后并无差异,本研究也显示C D34阳性并非独立危险因素,这可能是因为C C L G-A L L2008等联合治疗方案的应用,减弱了C D34阳性对预后的影响[21]㊂因而,对于C D34阳性者,临床不必盲目调整治疗方案,应密切关注,根据病情进展和疗效进一步干预㊂本研究在C o x多因素分析基础上建立风险系数模型,以期进一步提高预后判断的准确性,结果也证实该模型判断预后的A U C和灵敏度分别达0.840和0.846,说明该模型具有较高的准确性,临床在采用C C G L-A L L 2018方案联合利妥昔单抗靶向治疗时,应注意监测其他相关基因表达水平,为优化治疗方案提供参考㊂综上所述,利妥昔单抗联合C C L G-A L L2008方案治疗初诊C D20阳性B-A L L患儿疗效显著,具有可行性,其预后可能受T315I突变㊁F L T3突变㊁M R D 阳性及M L L/A F4阳性等因素影响,临床可据此建立风险系数模型,判断预后,指导临床干预㊂参考文献[1]周文娣,崔莲,高健,等.江苏淮安地区2010-2015年儿童白血病流行病学特征分析[J].东南国防医药,2017,19(4):409-411.[2]张珏,张艳丽,李欣,等.C C L G-A L L-2008方案治疗169例儿童急性淋巴细胞白血病长期随访结果[J].华中科技大学学报(医学版),2016,45(4):411-414.[3]S U N Y N,G A O Y X,G A O L,e t a l.T h e t h e r a p e u t i c e f f i-c a c y o f p ed i a t r i c A L L p a t ie n t s w i t h M L L g e n e r e a r r a n g e-m e n t t r e a t e d w i t h C C L G-A L L2008p r o t o c o l[J].E u r R e vM e d P h a r m a c o l S c i,22(18):6020-6029.[4]李玉,董彦成,李小平.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂L Y294002联合利妥昔单抗注射液对白血病T细胞的作用机制分析[J].临床和实验医学杂志,2022,21(6):569-573. 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利妥昔单抗 (Rituximab) 抗癌药物利妥昔单抗（Rituximab）抗癌药物利妥昔单抗（Rituximab）是一种被广泛应用于治疗恶性淋巴瘤的单克隆抗体药物。

本文将详细介绍利妥昔单抗的药理作用、临床应用和不同类型癌症的疗效，以及可能出现的副作用等。

一、药理作用利妥昔单抗通过靶向CD20抗原，作用于B淋巴细胞表面，并激活与之结合的免疫细胞，从而诱导细胞相关的免疫毒性。

其抗肿瘤机制包括：1. 诱导细胞凋亡：利妥昔单抗可以直接诱导B细胞凋亡，从而抑制肿瘤细胞增殖；2. 细胞相关的免疫毒性：利妥昔单抗激活免疫细胞（如自然杀伤细胞和巨噬细胞），促进其对肿瘤细胞的攻击；3. 通过抗体介导的依赖性细胞毒性（ADCC）：利妥昔单抗激活免疫系统，使得肿瘤细胞遭受免疫细胞（如自然杀伤细胞和单核细胞）更多的攻击。

二、临床应用利妥昔单抗在治疗恶性淋巴瘤方面取得了显著的成果，尤其是对于CD20阳性（CD20+）的非霍奇金淋巴瘤。

其临床应用主要包括：1. 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）：利妥昔单抗与化疗联合应用可作为DLBCL的一线治疗，同时也可用于复发或难治性病例的治疗。

2. 滑膜型大B细胞淋巴瘤（FL）：利妥昔单抗可用于FL的一线治疗，也可用于复发或难治性FL的治疗。

3. 慢性淋巴细胞白血病（CLL）：利妥昔单抗可与其它化疗药物联合应用，提高治疗效果。

同时，对于CD20阳性CLL的患者，利妥昔单抗也可作为首选单药治疗。

4. 自身免疫性血小板减少性紫癜（ITP）：利妥昔单抗可用于ITP患者的二线治疗，对于对其他治疗方法无效的患者尤为适用。

三、疗效与副作用临床研究发现，利妥昔单抗在恶性淋巴瘤治疗中的有效率约为80%左右。

然而，利妥昔单抗也可能引起一些不良反应，包括：1. 过敏反应：包括寒战、低血压、皮疹等。

因此，使用利妥昔单抗前需要进行预防性药物治疗，以减轻过敏反应的风险；2. 感染：利妥昔单抗可能降低免疫功能，导致感染的风险增加。

•临床研究•中国当代医药2019年10月第26卷第30期糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗注射液治疗难治性原发性免疫性血小板减少症的效果刘春雨 栾岚中国人民解放军联勤保障部队第％7医院血液科，辽宁大连116021丨摘要旧的探讨糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗注射液治疗难治性原发性免疫性血小板减少症的效果。

方法选 取2014年1月~20丨8年1月我院收治的60例难治原发性免疫性血小板减少症患者作为研究对象，根据随机数 字表法将患者分为实验组与对照组，每组各30例。

对照组患者给予糖皮质激素药物治疗,实验组患者给予糖皮 质激素联合小剂量利妥昔单抗注射液治疗，比较两组患者的血小板计数、不良反应总发生率、治疗效果及T h2与T h l的改善情况。

结果实验组患者治疗后的血小板计数与T h2水平高于对照组，T h l水平低于对照组，差异有统 计学意义(P<〇.〇5);实验组患者的不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05);实验组患者的治 疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<〇.〇5)。

结论与单一用药相比,给予难治性原发性免疫性血小板减 少症患者糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗注射液治疗不仅有利于提升血小板计数及改善T细胞水平，更利于 降低不良反应发生率，具有独特的优势，值得临床进一步推广应用。

[关键词丨利妥昔单抗注射液；糖皮质激素；难治性原发性免疫性血小板减少症；血小板计数；地塞米松;T细胞;特 发性血小板减少紫瘢[中图分类号]R473.6 [文献标识码]A[文章编号]1674-4721 (2019) 10(C)-0068-04Effect of Glucocorticoid combined with low-dose Rituximab Injection in the treatment of refractory primary immune thrombocytopeniaLIU Chun-yu LUAN LanDepartment of Blood Specialty, 967 Hospital of the Joint Logistics Support Force of the PLA, Liaoning Province, Dalian 116021, China[Abstract] Objective To explore the effect of Glucocorticoid combined with low-dose Rituximab Injection in the treat­ment of refractory primary immune thrombocytopenia. Methods A total of 60 patients with refractory primary immune thrombocytopenia treated in our hospital from January 2014 to January 2018 were selected as the study subjects. Ac­cording to the random number table method, the patients were divided into experimental group and control group, with30 cases in each group. The control group was treated with Glucocorticoid. The experimental group was treated withGlucocorticoid combined with low-dose Rituximab Injection. The platelet count, the total incidence of adverse reac­tions, the therapeutic effect, the improvement of Th2 and Thl in the two groups were observed. Results After treatment, the platelet count and Th2 level in the experimental group were higher than those in the control group, and the Thl level was lower than that in the control group, the differences were statistically significant (P<0.05). The total incidence of adverse reactions in the experimental group was lower than that in the control group, the difference was statistically significant (P<0.05). The total effective rate in the experimental group was higher than that in the control group, the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion Compared with single drug, Glucocorticoid combined with low-dose Rituximab Injection treatment for refractory primary immune thrombocytopenia can not only improve platelet count and T cell level, but also reduce the incidence of adverse reactions. It has unique advantages and is worthy of further clinical application.[Key words] Rituximab Injection; Glucocorticoid; Refractory primary immune thrombocytopenia; Platelet count; Dex- amethasone; T cells; Idiopathic thrombocytopenic purpura当前临床还未明确难治性原发性免疫性血小板 能异常疾病，以血小板抗体增加、T细胞破坏血小板 减少症的发病机制，该疾病是一种获得性自身免疫功 为主要特点mi。

小剂量利妥昔单抗在原发免疫性血小板减少症患者中的应用原发免疫性血小板减少症（ITP）是免疫介导的临床常见疾病，利妥昔单抗是一种单克隆抗体，该抗体与CD20抗原特异性结合，从而引起B细胞溶解。

本文简单介绍了利妥昔单抗的作用机制，主要综述了国内外标准剂量及小剂量利妥昔单抗单药在慢性复发难治性原发免疫性血小板减少症患者中的临床应用的报道，均证实了本药的安全性及有效性。

还介绍了国内一些关于小剂量利妥昔单抗联合激素或血浆治疗ITP的报道，进一步提高了疗效，不良反应可耐受。

利妥昔单抗的应用挑战了脾切除术的标准二线治疗方案的地位。

最后，报道了一些学者进行的关于小剂量利妥昔单抗联合大剂量激素治疗初治原发免疫性血小板减少症患者的研究，亦证实了其安全性及有效性，并对上述治疗方案是否可作为一线治疗方案进行了探讨及展望。

标签：利妥昔单抗；免疫性血小板减少症；美罗华原发免疫性血小板减少症为临床常见疾病，何艳芬等[1]对600例血小板减少症患者进行临床分析发现：原发免疫性血小板减少症占26.33%。

此病是免疫介导的血小板破坏增加和生成障碍，导致外周血循环中血小板数量减少，以出血为常见临床表现。

治疗的目标是提高血小板水平以减少出血的风险。

各种指南均将糖皮质激素推荐为一线治疗方案，早期反应率较高，但仅20%～30%患者可获得长期疗效。

而原发免疫性血小板减少症常表现为慢性病程，脾切除术及一些免疫抑制剂推荐为二线治疗方案。

脾切除术可获得60%～70%的长期疗效，但有些患者存在手术禁忌证或因担心手术相关风险而不愿手术，利妥昔单抗是这一类患者的良好选择。

过去的十多年，国内外很多关于利妥昔单抗应用于原发和继发性免疫性血小板减少症的报道，证实了标准剂量及小剂量作为二线治疗方案的有效性及安全性，并对合适剂量进行了摸索，使小剂量利妥昔单抗在中国的应用更为广泛。

1 利妥昔单抗的作用机制利妥昔单抗是一个通过重组技术产生的针对B细胞表面CD20分子的人鼠嵌合单克隆抗体。

利妥昔单抗二线治疗免疫性血小板减少症4年观察作者：金北平全清清张国英张海燕来源：《医学信息》2015年第01期摘要：目的观察分析利妥昔单抗治疗重型持续性免疫性血小板减少症的远期临床疗效。

方法回顾性分析我科2009年～2013年在我科二线应用利妥昔单抗治疗的免疫性血小板减少症的患者24例，分析其完全缓解率、部分缓解率、无效率、有效时间，缓解持续时间、复发率、复发时间，副作用，并与既往报道的脾切除疗效、安全性对比。

结果两组临床疗效及复发率比较差异无统计学意义。

结论利妥昔单抗治疗重型持续性免疫性血小板减少症与脾切疗效相似，早期应用可能取得更好的效果，但均可能发生严重的并发症，部分可致命，应用时应谨慎。

关键词：利妥昔单抗；免疫性血小板减少症；不良反应免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性免疫异常性疾病，以特发的血小板减少为特征，其诊断必须排除其他相关的血小板减少，在治疗上以糖皮质激素为首选，其可使约50%的患者病情改善，激素无效患者采用脾切除后其完全反应率60～80%，但仍有约20%的患者复发[1]。

而对于不愿行脾切除或因高危并发症不能行脾切除的患者，二线治疗措施包括应用丙种球蛋白、长春新碱、硫唑嘌呤、达那唑、环孢素A、利妥昔单抗、白细胞介素-11、血小板生成素等。

回顾性分析我科2009年1月～2013年3月应用利妥昔单抗治疗免疫性血小板减少症的患者24例，分析其完全缓解率、部分缓解率、无效率、有效时间，缓解持续时间、复发率、复发时间，副作用，并文献复习，与既往报道的脾切除疗效、安全性对比，结果报告如下。

1资料与方法1.1一般资料 2009年1月～2013年3月在我科住院二线应用利妥昔单抗治疗的ITP24例观察超过1年，其中男4例，女20例，年龄17～53岁，平均年龄36.08岁。

1.2诊断标准所有患者符合以下有关ITP的诊断标准，①至少2次实验室检查血小板计数减少，血细胞形态无异常。

②脾脏一般不增大。

小剂量利妥昔单抗治疗难治性特发性血小板减少性紫癜刘雪梅;白雁【摘要】目的:探讨小剂量利妥昔单抗治疗特发性血小板减少性紫癜(ITP)的疗效与安全性.方法:利妥昔单抗(100 mg/次,每周1次,连用4周)治疗4例常规治疗(大剂量丙种球蛋白IVIG、糖皮质激素、环孢菌素)无效的ITP患者,监测治疗前后的血常规、药物副作用.结果:2例有效,1例微效,1例无效.随访时间均为12周.无不良反应发生.结论:利妥昔单抗治疗ITP安全有效,但小剂量利妥昔单抗也可能是一种高效、安全治疗ITP的药物,其疗效满意,并能减轻患者的经济负担.【期刊名称】《内蒙古医学杂志》【年(卷),期】2010(042)011【总页数】2页(P1372-1373)【关键词】特发性血小板减少性紫癜;小剂量;利妥昔单抗【作者】刘雪梅;白雁【作者单位】内蒙古自治区医院血液内科,内蒙古,呼和浩特,010017;内蒙古自治区医院血液内科,内蒙古,呼和浩特,010017【正文语种】中文【中图分类】R734.2CD 20抗原表达于除成熟浆细胞以外的几乎所有B细胞膜表面,利妥昔单抗(美罗华)是一种人鼠嵌合型抗CD 20单克隆抗体,最初成功用于治疗CD 20+的B细胞淋巴瘤,现在也被逐步应用于B细胞相关的免疫性疾病,包括特发性血小板减少性紫癜(ITP)。

多数研究中利妥昔单抗的剂量和给药方式是每周1次,375 mg/m2,连用4周。

但Francesco Zaja等[1]发现小剂量利妥昔单抗治疗特发性血小板减少性紫癜(ITP)可能同样有效。

我们近期应用小剂量利妥昔单抗治疗4例常规治疗无效的ITP 患者,现报道如下。

1 资料与方法1.1 临床资料共收集4例病例,4例患者均为女性,年龄28～68岁,平均年龄46岁。

治疗前血小板数量均在10 ×109/L以下,病程持续时间1～15个月,均经骨穿及其他检查确诊为特发性血小板减少性紫癜(ITP)。

既往均应用糖皮质激素治疗,其中1例用大剂量静脉用丙种球蛋白和长春新碱治疗,1例应用环孢菌素A治疗,均无效。

利妥昔单抗注射液作用机制及临床应用的研究进展潘登(综述);李艳(审校)【摘要】Rituximab,as the earliest anti-CD20 monoclonal antibody applied in humans,has been widely used for treating CD20 +lymphomas and some autoimmune diseases.Recent researches have found that ritux-imab not only eradicates malignant B-cells and decreases autoantibody production , but also impairs T cell function,therefore, the application range of rituximab has been expanded.Here is to make a review of research progress on the action mechanism of rituximab in different immune cellsas well as the latest reports of its clinical application in recent years,inorder to explore the research direction in future.%利妥昔单抗注射液作为最早应用于临床的CD20单抗类药物，广泛用于CD20阳性的淋巴瘤和一些自身免疫性疾病的治疗。

近年的研究发现，该药除了可以清除恶性B细胞，减少自身抗体，对T细胞的功能也有一定影响，并在此基础上进一步拓展了该药的应用范围。

该文概述了近年来利妥昔单抗注射液对不同免疫细胞作用机制的研究进展以及关于该药临床应用的一些最新报道，同时也对未来的研究方向进行了探讨。