维生素药物的合成的发展研究

维生素类药物的研究与发展班级：应用化学学号：11055222姓名：薛凯维生素类药物的研究与发展摘要：本文以维生素A，维生素C为例，概要介绍了维生素的性质、合成方法、研究进展以及其自身的优缺点。

关键字：维生素A Roche BASF 维生素C 莱氏法二步发酵法1.维生素A1.1维生素A的性质维生素A，也称视黄醇(retino1)，分子式C20H30O，分子量286.44.化学名称全反式3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环已稀)-2,4,6,8-壬四稀-l-醇。

维生素A是一种黄色片状晶体或结晶性粉末，属脂溶性维生素，不溶于水和甘油，能溶于醇、醚、烃、卤代烃等大多数有机溶剂。

1.2维生素A的合成虽然维生素A可从动物组织中提取，但资源分散，步骤烦杂，成本高。

商品维生索A都是化学合成产品。

世界上维生素A的工业合成，主要有Roche和BASF 两条合成工艺路线。

1.2.1Roche Cl4+C6合成1947年瑞士以O.Isler为首的研究群体实现了维生素A醋酸酯的全合成，并于1948年由Roche公司在全世界率先实现工业生产。

Roche合成工艺以β-紫罗兰酮为起始原料，格氏(grignard)反应为特征，经Darzens反应，格氏反应，选择加氢，羟基溴化，脱溴化氢，六步反应完成了维生素A醋酸酯的合成。

Roche合成工艺的优点是技术较成熟，收率稳定，各反应中间体的立体构形比较清晰，不必使用很特殊的原料。

缺陷是使用的原辅材料高达40余种，数量较大。

该技术路线是世界上维生素A厂商采用的主要合成方法。

1.2.2BASF C15+C5合成Pommer等人上世纪50年代研究开发的维生素A合成方法，为BASF技术路线奠定了基础，后经数十余年的不断改进完善，BASF公司1971年投入工业生产。

典型特征是Witting反应。

以β-紫罗兰酮为起始原料和乙炔进行格氏反应生成乙炔-β-紫罗兰醇，选择加氢得到乙烯―β―紫罗兰醇，再经Witting反应之后，在醇钠催化下，与C5醛缩合生成维生素A醋酸酯。

BASF合成工艺明显的优点是反应步骤少，工艺路线短，收率高。

但工艺.中的乙炔化，低温及无水等较高工艺技术要求仍不能避免，核心技术难点是Witting反应。

BASF公司对该合成工艺进行了较长时间的改进研究，成功的解决了氯苯、金属钠、三氯化磷在甲苯中的反应，实现了高放热的Witting缩合瞬间完成。

由于三苯膦价格较高，Witting反应后，副产的三苯氧膦通过与光气反应，生成二氯三苯膦，再与赤磷反应，还原成三苯膦，成功的回收套用。

BASF合成工艺主要的缺陷是需使用剧毒的光气，对工艺和设备要求高，较难实现。

在C l5+C5的合成工艺中，1992年Babler等人使用亚磷酸四乙酯与C l5醛反应，成功的合成了C15醛磷酸酯。

1994年田中光孝等人将其应用于维生素A醋酸酯的合成，从而开发了利用Witting反应制备维生素A的新方法，可避免传统BASF合成工艺使用价格高的三苯膦和剧毒的光气。

是一条潜在工业应用前景、值得深入研究的维生索A合成新工艺。

1.3Roche合成工艺进展我国维生素A的合成主要采用Roche合成工艺路线，对Roche合成工艺的技术进步尤其值得关注。

丁烯酮合成当前丁烯酮工业合成主要采用Aldol缩合，丙酮和甲醛在碱催化下，缩合生成丁酮醇，再经脱水得到丁烯酮。

常压下Aldol缩合制备丁烯酮，得率不高。

文献报道加压下可获得较好的收率。

国外采用Mannich reaction合成丁烯酮，收率很高，丙酮和甲醛在二乙胺盐酸盐存在下缩合。

生成Mannich盐，经中和后，在减压下Mannich盐定量裂解为丁烯酮和二乙基胺。

这条工艺受压力影响很大，在合适压力下，总收率可超过90%。

比Aldol缩合工艺的收率成倍增加。

缺陷是需使用干盐酸气体，必须解决加压下的设备腐蚀问题。

2.维生素C2.1维生素C的性质分子式：C6H8O6；分子量：176.12u；CAS号：50-81-7；酸性，在溶液中会氧化分解。

外观：无色晶体；熔点：190 - 192℃；沸点：（无）；紫外吸收最大值：245nm ；荧光光谱：激发波长－无nm ，荧光波长－无nm ；溶解性：水溶性维生素；推荐摄入量：每日60毫克；最高摄入量：引起腹泻之量；结构式：2.2维生素C 的合成2.2.1莱氏法Vc 生产最早是使用莱氏法[1 ] , 此法早在30 年代就研究成功, 莱氏法是1933年德国化学家Reichstein 等发明的最早应用于工业生产Vc 的方法。

该法以葡萄糖为原料，经催化加氢制取D -山梨醇，然后用醋酸菌发酵生成L -山梨糖，再经酮化和化学氧化，水解后得到2-酮基-L-古洛糖酸（2-KLG ），再经盐酸酸化得到Vc 。

莱氏法生产的Vc 产品质量好、收率高。

由于生产原料廉价易得，中间产物的化学性质稳定，至今仍是许多国外Vc 生产商，如Roch e 公司、BASF / Takeda 公司和E.Merck 公司等厂商采用的主要工艺方法。

但是莱氏法也存在不少缺陷，诸如生产工序多、劳动强度较大，使用大量有毒、易燃化学药品，容易造成环境污染等。

为此，自20世纪60年代起，各国学者一直致力于莱氏法的改进 。

其合成路线见图1。

332243a 3i 4/cat [].l D----L--2--2--CH COCH H O H SO SO N OC H O N SO D L L C +−−−→−−−→−−−−→−−−→−−−→-−−−−→黑醋菌高压化学转化葡萄糖山梨醇山梨糖双丙酮山梨糖双丙酮酮古洛糖酸酮古洛糖酸维生素图12.2.2二步发酵法20世纪70年代初，中国科学院微生物研究所和北京制药厂合作，研制成功了“二步发酵法” 制备Vc 的新工艺。

该法以生物氧化过程代替莱氏路线中的部分纯化过程，简化了生产工艺，降低了生产成本，减少了“三废”污染，多年以来一直被国内厂家使用。

二步发酵法生产Vc可以分为发酵、提取和转化三大步骤，即D-山梨醇先经细菌氧化为L-山梨糖，再通过细菌发酵生成Vc前体2-KLG，最后用化学法将2-KLG转化为Vc。

在几十年的工艺发展中，二步发酵法工艺不断地得到了改进。

发酵法生产Vc 可以分为发酵、提取和转化三大步骤。

即先从D-山梨醇发酵, 提取出Vc 前体2-酮-L-古洛糖酸(2-酮基-L -古龙酸, 1) 再用化学法将1转化为Vc。

国内外为提高Vc的质量和收率对发酵法的生产工艺一直在进行不断的改进。

本文对发酵法生产Vc三大步骤的工艺改进及其最新研究进展作综述。

2．2.2.1发酵目前, 工业上生产Vc采用二次发酵法，它是以生物氧化过程代替莱氏路线的部分纯化学过程。

合成路线见图2。

图2 Vc的二次发酵合成路线此法利用假单胞菌选择地氧化L-山梨糖C1上的醇羟基成为羧基, 省略了丙酮保护步骤, 缩短了工艺, 节约了原料。

近几年来, 国内外纷纷开展从D-葡萄糖串联发酵[3 ]产生1 新工艺的研究。

1987年以来, 尹光琳等采用欧文氏菌和棒杆菌从D-葡萄糖经中间体2, 5-二酮-D-葡萄糖酸串联发酵生成1 获得成功[4 ] , 其路线见图3。

图3 Vc的二步串联发酵曲线这种二步串联发酵法直接从D2葡萄糖开始, 省去了氢化反应, 生产工序简便, 但其与二次发酵法相比, 在原料和菌体处理等方面均有待改进提高, 因此仍未能工业化。

用发酵法合成, 发酵过程中需具备高产率的优良菌种、适宜的培养基和合适的发酵条件。

目前研究的重点在于优良菌种的培育。

Anderson[5]和Grindly[6 ]分别应用DNA重组技术使棒杆菌2, 5-二酮-D-葡萄糖酸还原酶基因在欧文氏菌中表达, 构建成基因工程菌, 直接一步转化D-葡萄糖为1, 此工程菌的小试结果表明葡萄糖的转化率可达47. 7% [7 ] , 但目前仍停留在研究阶段, 距工业应用尚有距离[8 ]。

2.2.2.2提取经过二次发酵, 发酵液中1含量仅约8% , 且残留菌丝体、蛋白质和悬浮微粒等杂质, 分离提纯比较困难。

后处理的费用占总成本的很大比例, 因此研究后处理技术, 对降低Vc的生产成本, 非常重要。

主要有加热沉淀法[2 ]、化学凝聚法[4 ]、超滤等，再次不多做介绍。

2.2.2.3转换由1 转化为Vc, 有酸转化和碱转化两种方法。

酸转化：Vc化学转化生产，自莱氏法建立以来就采用浓盐酸催化2-KLG，一步制得Vc。

国外有关学者对此法进行了许多研究。

印度Ahmedbad Textile工业研究协会研究表明，在以饱和氯代烃（如CHCl3）、芳烃（如苯、甲苯）为溶剂，由2-KLG 与浓盐酸在60～75 ℃下反应4～6h，可制得纯度为90 %的粗VC。

美国学者YODICE等于1985年报道了2-KLG与浓盐酸在表面活性剂的甲苯溶液中反应，可制得纯度超过99 %的Vc。

近年来，关于一步酸转化法制Vc的研究报道更是层出不穷。

1999 年，美国有关专利指出，在氧化钴为催化剂的体系中，2-KLG 与足量的次氯酸反应可制得高纯度的Vc。

2000年，德国学者FECHTEL等报道了2-KLG与浓盐酸在4. 5Mpa的高压釜中于42 ℃反应3 h，可制得Vc，收率高达95 %。

将1 置于浓HCl中转化成Vc。

酸转化法工艺简单，操作步骤少，但反应过程中选用浓盐酸对设备腐蚀严重。

另外，由于在反应体系中引入了惰性溶剂或表面活性剂，使后期的分离造成不便。

污染环境, 影响产品质量, 已改用碱转化法。

碱转化：我国VC生产厂家均采用碱法转化2-KLG生产Vc。

东北制药总厂等生产单位将2-KLG与甲醇在浓硫酸催化下生成2-酮基-L-古龙酸甲酯，该酯在NaHCO3作用下发生内酯化反应生成Vc钠盐。

该法避免了酸催化的上述缺点，且操作工艺简单，反应条件温和，适合于规模化生产，但是在生产中的反应周期过长，甲醇单耗高。

有些单位尝试用CH3ONa代替NaHCO3进行碱转化，转化率可高达92.6 %，但产品质量较差，且甲醇钠价格贵，造成生产成本较高国外学者对碱转化的研究也一直在进行。

Bottcher等用丁醇代替甲醇，采用浓硫酸催化，在真空度0. 02MPa 、85 ℃的条件下与2-KLG进行反应，2 h后蒸去多余的丁醇及生成的水，向反应体系中加入氯乙烯和盐酸，在72～75 ℃加热17 h，过滤后得到纯度为98 %的Vc。

Veits用离子交换树脂作催化剂，使2-KLG与甲醇的反应液于80 ℃下在树脂柱中停留10～120 min，然后将酯化液与NaHCO3作用得到纯度为98 %的粗Vc钠盐。

美国Fastman化学公司的研究人员将模拟流动床（SMB）反应器应用于该酯化反应，通过SMB反应器脱水以促进酯化反应的进行。

Oklobdzu等通过二步酯化过程促进酯化反应的进行，有效地实现了分离反应产物和反应过程中生成的水。