非小细胞肺癌靶向治疗药物的研究进展

贝伐珠单抗应用于非小细胞肺癌中的研究进展

贝伐珠单抗是一种针对肿瘤药物靶向治疗，也被称为PD-1抑制剂。它通过抑制免疫抑制分子PD-1（程序死亡配体1）的结合，来激活T细胞，从而增强免疫系统对癌细胞的攻击能力。贝伐珠单抗已经被广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗中，并取得了显著的临床效果。

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，贝伐珠单抗也展现出了巨大的潜力。NSCLC是一种发病率和死亡率较高的恶性肿瘤，对传统治疗方法的效果有限。而贝伐珠单抗的出现，为这些患者带来了新的希望。

在过去的几年里，关于贝伐珠单抗应用于NSCLC的研究取得了令人瞩目的进展，不仅在临床治疗效果方面有了明显的突破，而且在治疗策略和机制方面也有了深入的认识。本文将对贝伐珠单抗在NSCLC治疗中的研究进展进行综述。

一、临床疗效

贝伐珠单抗在NSCLC的临床治疗中展现出了出色的疗效。多项临床试验证实，贝伐珠单抗在一线治疗、二线治疗以及后线治疗中均表现出了显著的生存期延长和生活质量提高的效果。KEYNOTE-024、KEYNOTE-042和KEYNOTE-189等临床试验证实了贝伐珠单抗在NSCLC一线治疗中的显著疗效，使其成为了一线治疗的标准选择之一。

在NSCLC的二线治疗中，CheckMate-017和CheckMate-057等临床试验也证实了贝伐珠单抗的显著疗效。在患者中，贝伐珠单抗的应用可以有效延长患者的生存期，提高生活质量，并且副作用相对较小，受到了患者和医生的一致好评。

在晚期NSCLC的后线治疗中，贝伐珠单抗也成为了一种重要的治疗选择。Keytruda和Opdivo等贝伐珠单抗药物在治疗难治性NSCLC患者的临床试验中表现出了良好的疗效，为这部分患者带来了新的治疗机会。

贝伐珠单抗在NSCLC的临床治疗中展现出了出色的疗效，为患者带来了新的治疗希望，也为临床治疗提供了新的选择。

• 1994 •陈文杰，等 非小细胞肺癌的分子靶向治疗研究进展0综 述0非小细胞肺癌的分子靶向治疗研究进展陈文杰，李高峰Research progress on molecular targeted therapy of non - small cell lung cancerChen Wenjie,Li GaofengDepartment of Thoracic Surgery, the Third Affiliated Hospital y Kunming Medical University/Tumor Hospital of Yunnan Province y Yunnan Kunming 650118, China.[Abstract】Non - small cell lung cancer (NSCLC) is one of the most common causes of death. In recent years,mo­lecular targeted therapy represented by epidermal growth factor receptor tyrosine kinases inhibitors ( EGFR - TKIs) has been successfully utilized in the treatment of NSCLC. However,the efficacy for most molecular targeted therapy is weakened due to secondary resistance. This article mainly summarized the research progress of the molecular targeted therapy aiming at different target spots.【Key words】 non-small cell lung cancer, molecular targeted therapy, multitarget therapyModem Oncology 2017,25(12) ：1994 - 1996【指示性摘要】肺癌是全球最常见的几种恶性肿瘤之一。近年来，EGFR、EML4 -ALK、K-Ras、BRAF、C - MET、PIK3CA等越来越多的癌驱动基因被发现，以EGFR - TKIS为代表的靶向药为肺癌临床治疗带来新进 展，但是大部分患者经靶向治疗后都会产生耐药，疗效仍不能满意。因此，基于肺癌基因驱动的机制探索及 多靶点联合治疗是未来研究的方向。【关键词】非小细胞肺癌;分子靶向治疗;多靶点治疗【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A DOI：10. 3969/j. issn. 1672 -4992. 2017.12.036【文章编号】1672 -4992 - (2017)12 -1994 -03近几年来，肺癌已经成为全球最常见的几种恶性肿瘤之 一，在许多国家肺癌的致死率是各个恶性肿瘤之首。在我 国，每年约有30万人被诊断患有肺癌，约有25万人因肺癌 死亡[1]，肺癌早期一般没有明显临床症状，多数患者首诊时 病变已属晚期，难以手术切除，且术后易复发,而放疗、化疗 效果已进人一个平台期。目前NCCN推荐的以铂类药物为 基础的一线化疗有效率仅有20% ,总生存期仅8 ~ 10个月，而近年来研发和应用于临床的以酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI)为代表的分子耙向药物具有高效、毒畐lj 反应小的优点[2'3]，肺癌的治疗伴随着分子生物学的研究深 人，分子靶向抗肿瘤药物在NSCLC的治疗中也发挥了越来 越重要的作用。【收稿日期】2〇16_12-27【基金项目】国家自然科学基金地区科学基金项目（编号： 81460356)【作者单位】昆明医科大学第三附属医院/云南省肿瘤医院胸外 科，云南昆明650118【作者简介】陈文杰（1989 -),男，云南大理人，硕士研究生在读， 主要从事胸部肿瘤外科工作。【通讯作者】李高峰（1965 -),男，云南昆明人，主任医师,博士生 导师，教授，主要从事胸部肿瘤外科工作。E -gaofenghl@ 126. com1常见NSCLC驱动基因EGFR是人表皮生长因子受体家族，该家族成员包含 HER1 ( EGFR/eABl)、HER2 ( neu，eAB2)、HER3 ( eAB3)和 HER4(eAB4)。EGFR是参与细胞信号通路的重要成分， EGFR通过和配体在胞外结合后形成二聚体使胞内区磷酸 化，进而激活下游一系列信号通路。研究表明EGFR高表达 可促进肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡，并使血管形成加速、细 胞黏附性增强,导致肿瘤发生、侵袭和转移[4'5]。RAS/RAF/ MEK/ERKS信号通路和PI3K/AKT信号通路是EGFR突变 的2个主要的信号网络系统。其中，PI3K/AKT作为主要的 信号通路可通过直接磷酸化多种转录因子促进肿瘤细胞的 增殖、抑制凋亡并增强细胞的侵袭和转移能力[6_9]。EGFR 突变是于2004年首个被发现的驱动基因，现已知的85% ~ 90% EGFR突变位点位于开放阅读框的第19号外显子的 E746_A750位点和第21号外显子的L858R位点。对携带敏 感突变的晚期NSCLC患者，应用以吉非替尼、厄洛替尼为代 表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinases inhibitors，EGFR - TKIs)的客观 缓解率及无进展生存期明显优于化疗[1°]。EM14 -ALK是EM14基因的端与ALK基因的端 易位融合形成,EML4 - ALK二聚体通过自身磷酸化激活下 游JAK/STAT3、MAPK及PI3K/AKT等信号通路导致肿瘤发 生发展[11]。克唑替尼可同时抑制ALK和MET酪氨酸激酶， 作用机制是通过竞争性结合ATP

晚期非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展

肺癌目前的发病率及病死率呈持续增长趋势，多数患者发现时已成为晚期，仅有的化疗只能以缓解及改善患者的生活质量为终点，多数患者的中位生存期多不超过1年。随着人们对肿瘤免疫生物学理论的认知不断深入，可以根据各种分子标志物表达的不同将非小细胞肺癌进行分子表型分类，并以与肿瘤发生、发展相关的驱动性基因为靶点，研发新的靶向药物，针对性的应用分子靶向药物已改善了无数患者的临床疗效。目前已发现的这些肺癌靶点包括EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因突变和ALK，ROS1和RET基因重排等，基于上述靶点的靶向药物很多已进入临床使用，并且取得了令人满意的临床效果，期待更多的靶点被发现及靶向药物的开发为更多的肿瘤患者带来希望。

标签：非小细胞肺癌；靶向药物；靶向治疗

肺癌已成为我国乃至全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病理类型中的85%以上，化疗仍是这类患者的主要治疗选择。随着人们对导致NSCLC的关键分子及基因的研究，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物，靶向药物的应用，明显改善了患者的预后。目前，已经发现的肺癌驱动基因包括EGFR、KRAS、HER2、BRAF等。本文就这些相关基因及其靶向药物在晚期NSCLC治疗中的地位及相关机制综述如下：

1 表皮生长因子受体（EGFR）突变

EGFR过表达能激活下游重要的信号通路，从而导致细胞增殖、转移及血管生成等。在NSCLC的研究中，像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者，而像阿法替尼和达克替尼这样新近出现的则在此基础上有了进一步的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往无吸烟史等临床特点可以增加EGFR

TKI治疗的敏感性。这个结论的分子基础是，18～21号外显子突变能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和40%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变，占总突变情况的5%～10%。肺腺癌患者中，大约有15%的白种人和30%～50%的东亚人拥有EGFR基因突变，而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达50%～60%。多项研究认为，对于EGFR突变的NSCLC患者，一线应用TKI治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均優于化疗[2]。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。

非小细胞肺癌的这个突变没有靶向药物？新药的缓解率已经达到55%了！临床试验正在招募

在非小细胞肺癌当中，HER2相关的改变检出率大约在5%左右，其中HER2基因扩增的检出率约为1%~3%，HER2突变的检出率约为2%~4%。

我们都知道抗HER2的方案（也就是以HER2抑制剂为核心的治疗方案），在HER2扩增或HER2过表达的乳腺癌的治疗当中已经取得了成功，但在非小细胞肺癌当中的发展却是“举步维艰”。有部分药物可以用，但疗效只能说是差强人意。

不过就在近几年，几款新药的问世，让这部分非小细胞肺癌患者看到了新的希望。

超适应症与泛HER抑制剂：初步尝试

早期，HER2异常的非小细胞肺癌患者，通常会选择的治疗方案有两类：超适应症应用曲妥珠单抗，或使用泛HER抑制剂。其中泛HER抑制剂通常是作为EGFR（又称HER1）抑制剂而获批的，包括经典的阿法替尼和达克替尼。

1

曲妥珠单抗：联合化疗，疗效超过单独化疗

曲妥珠单抗联合化疗方案治疗HER2突变的非小细胞肺癌，疗效稍微超过了单纯化疗。一项回顾性分析纳入101例使用曲妥珠单抗的患者，结果曲妥珠单抗联合化疗方案的整体缓解率为50.9%，超过了单纯化疗的43.5%。

2

阿法替尼：缓解率13%，总生存期23个月

阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变的试验最早于2012年报道，随后美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心对27例患者的回顾性分析结果显示，在23例疗效可评估的患者中，整体缓解率为13%，疾病控制率57%；中位缓解持续时间6个月，中位总生存期23个月。

阿法替尼是一款EGFR与HER2双靶点的药物，但根据已有的治疗结果，阿法替尼对于HER2阳性的非小细胞肺癌患者缓解率远未能达到预期，疗效并不够理想，仍然需要更多更具靶向性的治疗方案。

但在其它药物问世之前，阿法替尼也是能够挽救患者生命的选择。

案例一

一位63岁的男性患者，长期吸烟，2017年12月被确诊为鳞状细胞肺癌，分类为T3N2M1，存在多处干转移病灶，但体能较好，ECOG评分为0。