小细胞肺癌靶向药物治疗进展

・专家论坛・　

小细胞肺癌的药物治疗研究进展　

林晨　卫常建华　”　

（１．复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科上海２０００３２；２．复旦大学上海医学院肿瘤学系　上海２０００３２）　

摘要小细胞肺癌的药物治疗仍面临很大的挑战。局限期小细胞肺癌的标准治疗方案为基于铂类药物的化疗方案　联合胸部放疗和预防性全脑放疗。对广泛期小细胞肺癌，化疗仍然是主要的治疗方法，必要时还可进行局部放疗。随着　新型化疗药物、分子靶向药物和免疫调节剂的不断涌现，小细胞肺癌药物治疗有了更多的实际选择，但治疗结果迄今并　未获得实质性的进步，有待今后进一步的深入研究。　关键词　小细胞肺癌化疗药物　分子靶向药物免疫调节剂　中图分类号：Ｒ９７９．１；Ｒ７３４．２　文献标识码：Ａ　文章编号：１００６—１５３３（２０１５）１５—０００３－０６　

Ｔｈｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ａｄｖａｎｃｅｓ　ｏｆ　ｄｒｕｇ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　

ＬＩＮ　Ｃｈｅｎ　．ＣＨＡＮＧ　Ｊｉａｎｈｕａ　，　”　

ｒ１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｎｔｅｒ　ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　ｔｏ　Ｆｕｄａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　２０００３２，Ｃｈｉｎａ；　２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｆｕｄａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　２０００３２，Ｃｈｉｎａ）　

ＡＢＳＴＲＡＣＴ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ（ＳＣＬＣ）ｒｅｍａｉｎｓ　ａ　ｇｒｅａｔ　ｃｈａｌｌｅｎｇｅ　ｆｏｒ　ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔｓ．Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ，ｌｉｍｉｔｅｄ－　ｓｔａｇｅ　ＳＣＬＣ　ｃａｎ　ｂｅ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｐｌａｔｉｎｕｍ－ｂａｓｅｄ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｐｌｕｓ　ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ　ｃｈｅｓｔ　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ　ｃｒａｎｉａｌ　ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ　ｗｈｉｌｅ　ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ—ｓｔａｇｅ　ＳＣＬＣ　ｃａｎ　ｂｅ　ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ　ｆｏｒ　ａ　ｐｌａｔｉｎｕｍ－ｂａｓｅｄ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｄ　ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ　ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ　ｉｆ　ｎｅｅｄｅｄ．Ｎｅｗｅｒ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｇｅｎｔｓ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒ－ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｄｒｕｇｓ，ａｓ　ｗｅｌｌ　ａｓ　ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ　ｈａｖｅ　ｐｒｏｖｉｄｅｄ　ｍｏｒｅ　ｃｈｏｉｃｅｓ　ｆｏｒ　

收稿日期:2006-05-15

作者简介:卢红阳(1977-),男,浙江东阳人,浙江省肿瘤医院主治医师,从事肿瘤内科治疗研究,现为浙江中医药大

学在读博士研究生.小细胞肺癌靶向治疗研究进展

卢红阳1,2　综述,马胜林1,2　郭　勇1　审校

(1.浙江中医药大学,浙江杭州310053;2.浙江省肿瘤医院,浙江杭州310022)

关键词:癌,小细胞肺/药物疗法;靶向治疗

中图分类号:R734.2 文献标识码:A 文章编号:1001-1692(2007)04-0374-03

20世纪90年代以来,肺癌靶向治疗的研究工作

不断深入。目前,全球有近80种靶向治疗制剂已经或

正在进行临床试验,其中与肺癌相关者近50种。以肿

瘤血管生成和表皮生长因子受体(epidermalgrowth

factorreceptor,EGFR)为靶点的药物占总数的

60%,首个EGFR抑制剂——吉非替尼已于2005年2

月在我国批准上市。小细胞肺癌(smallcelllung

cancer,SCLC)对放疗、化疗较为敏感,近期疗效较

好,但极易出现复发,生存期短,国内外大量学者对小

细胞肺癌的靶向治疗进行了研究。本文就小细胞肺癌

中信号转导抑制剂的靶向治疗,以血管生成为靶点的

靶向治疗及以法呢基转移酶为靶点的靶向治疗及

Bcl-2反义核甘酸的治疗研究进展作一综述。

1　信号转导抑制剂的治疗

1.1　吉非替尼(gefitinib,Iressa)　吉非替尼为一

种口服的EGFR酪氨酸激酶抑制剂,通过竞争性拮

抗受体的胞内ATP结合位点,抑制酪氨酸激酶的活

化,阻断肿瘤细胞EGFR途径的信号传导。非小细胞

肺癌研究表明,女性、腺癌(尤其是肺泡细胞癌)、无

吸烟史的患者临床获益最大,各年龄层患者之间疗

效差异不大。小细胞肺癌EGFR表达较低,Tanno

等[1]用吉非替尼作用NCI-H82,NCI-H209,NCI-

H510,NCI-H526和NCI-H660五种小细胞肺癌细

胞株,研究结果显示吉非替尼对于低表达EGFR的

晚期非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展

肺癌目前的发病率及病死率呈持续增长趋势，多数患者发现时已成为晚期，仅有的化疗只能以缓解及改善患者的生活质量为终点，多数患者的中位生存期多不超过1年。随着人们对肿瘤免疫生物学理论的认知不断深入，可以根据各种分子标志物表达的不同将非小细胞肺癌进行分子表型分类，并以与肿瘤发生、发展相关的驱动性基因为靶点，研发新的靶向药物，针对性的应用分子靶向药物已改善了无数患者的临床疗效。目前已发现的这些肺癌靶点包括EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因突变和ALK，ROS1和RET基因重排等，基于上述靶点的靶向药物很多已进入临床使用，并且取得了令人满意的临床效果，期待更多的靶点被发现及靶向药物的开发为更多的肿瘤患者带来希望。

标签：非小细胞肺癌；靶向药物；靶向治疗

肺癌已成为我国乃至全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病理类型中的85%以上，化疗仍是这类患者的主要治疗选择。随着人们对导致NSCLC的关键分子及基因的研究，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物，靶向药物的应用，明显改善了患者的预后。目前，已经发现的肺癌驱动基因包括EGFR、KRAS、HER2、BRAF等。本文就这些相关基因及其靶向药物在晚期NSCLC治疗中的地位及相关机制综述如下：

1 表皮生长因子受体（EGFR）突变

EGFR过表达能激活下游重要的信号通路，从而导致细胞增殖、转移及血管生成等。在NSCLC的研究中，像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者，而像阿法替尼和达克替尼这样新近出现的则在此基础上有了进一步的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往无吸烟史等临床特点可以增加EGFR

TKI治疗的敏感性。这个结论的分子基础是，18～21号外显子突变能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和40%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变，占总突变情况的5%～10%。肺腺癌患者中，大约有15%的白种人和30%～50%的东亚人拥有EGFR基因突变，而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达50%～60%。多项研究认为，对于EGFR突变的NSCLC患者，一线应用TKI治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均優于化疗[2]。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。

非小细胞肺癌的这个突变没有靶向药物？新药的缓解率已经达到55%了！临床试验正在招募

在非小细胞肺癌当中，HER2相关的改变检出率大约在5%左右，其中HER2基因扩增的检出率约为1%~3%，HER2突变的检出率约为2%~4%。

我们都知道抗HER2的方案（也就是以HER2抑制剂为核心的治疗方案），在HER2扩增或HER2过表达的乳腺癌的治疗当中已经取得了成功，但在非小细胞肺癌当中的发展却是“举步维艰”。有部分药物可以用，但疗效只能说是差强人意。

不过就在近几年，几款新药的问世，让这部分非小细胞肺癌患者看到了新的希望。

超适应症与泛HER抑制剂：初步尝试

早期，HER2异常的非小细胞肺癌患者，通常会选择的治疗方案有两类：超适应症应用曲妥珠单抗，或使用泛HER抑制剂。其中泛HER抑制剂通常是作为EGFR（又称HER1）抑制剂而获批的，包括经典的阿法替尼和达克替尼。

1

曲妥珠单抗：联合化疗，疗效超过单独化疗

曲妥珠单抗联合化疗方案治疗HER2突变的非小细胞肺癌，疗效稍微超过了单纯化疗。一项回顾性分析纳入101例使用曲妥珠单抗的患者，结果曲妥珠单抗联合化疗方案的整体缓解率为50.9%，超过了单纯化疗的43.5%。

2

阿法替尼：缓解率13%，总生存期23个月

阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变的试验最早于2012年报道，随后美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心对27例患者的回顾性分析结果显示，在23例疗效可评估的患者中，整体缓解率为13%，疾病控制率57%；中位缓解持续时间6个月，中位总生存期23个月。

阿法替尼是一款EGFR与HER2双靶点的药物，但根据已有的治疗结果，阿法替尼对于HER2阳性的非小细胞肺癌患者缓解率远未能达到预期，疗效并不够理想，仍然需要更多更具靶向性的治疗方案。

但在其它药物问世之前，阿法替尼也是能够挽救患者生命的选择。

案例一

一位63岁的男性患者，长期吸烟，2017年12月被确诊为鳞状细胞肺癌，分类为T3N2M1，存在多处干转移病灶，但体能较好，ECOG评分为0。