晚期非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展

晚期非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展

肺癌目前的发病率及病死率呈持续增长趋势，多数患者发现时已成为晚期，仅有的化疗只能以缓解及改善患者的生活质量为终点，多数患者的中位生存期多不超过1年。随着人们对肿瘤免疫生物学理论的认知不断深入，可以根据各种分子标志物表达的不同将非小细胞肺癌进行分子表型分类，并以与肿瘤发生、发展相关的驱动性基因为靶点，研发新的靶向药物，针对性的应用分子靶向药物已改善了无数患者的临床疗效。目前已发现的这些肺癌靶点包括EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因突变和ALK，ROS1和RET基因重排等，基于上述靶点的靶向药物很多已进入临床使用，并且取得了令人满意的临床效果，期待更多的靶点被发现及靶向药物的开发为更多的肿瘤患者带来希望。

标签：非小细胞肺癌；靶向药物；靶向治疗

肺癌已成为我国乃至全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病理类型中的85%以上，化疗仍是这类患者的主要治疗选择。随着人们对导致NSCLC的关键分子及基因的研究，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物，靶向药物的应用，明显改善了患者的预后。目前，已经发现的肺癌驱动基因包括EGFR、KRAS、HER2、BRAF等。本文就这些相关基因及其靶向药物在晚期NSCLC治疗中的地位及相关机制综述如下：

1 表皮生长因子受体（EGFR）突变

EGFR过表达能激活下游重要的信号通路，从而导致细胞增殖、转移及血管生成等。在NSCLC的研究中，像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者，而像阿法替尼和达克替尼这样新近出现的则在此基础上有了进一步的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往无吸烟史等临床特点可以增加EGFR

TKI治疗的敏感性。这个结论的分子基础是，18～21号外显子突变能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和40%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变，占总突变情况的5%～10%。肺腺癌患者中，大约有15%的白种人和30%～50%的东亚人拥有EGFR基因突变，而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达50%～60%。多项研究认为，对于EGFR突变的NSCLC患者，一线应用TKI治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均優于化疗[2]。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。

遗憾的是，所有接受TKI治疗的患者最终会出现耐药，并导致肿瘤进展。但经过反复实验已经发现了TKI耐药的部分分子机制，欣慰的是，经过反复实验已经发现了TKI耐药的部分分子机制。大约有50%的获得性耐药患者身上出现了20号外显子（T790M）的变异；此外，MET扩增（5%）、HER-2扩增（8%）、PI3K突变（5%）及NSCLC转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制[3]。基于此，新的靶向药物第二代不可逆EGFR TKI像阿法替尼和达克替尼随之应用

于临床，它们能在抑制EGFR突变表达的同时还能抑制T790M耐药变异，一定程度上提高了患者的有效率[4]。第三代EGFR TKI（CO-1686和AZD9291）对T790M的选择性更高，且毒性更小，早期的研究表明，其对经一代EGFR TKI治疗过、且T790M变异的晚期NSCLC患者，ORR分别达到58%和64%[5-6]。

2 棘皮动物微管相关蛋白4（EML4）与间变淋巴瘤激酶（ALK）基因重组

EML4和ALK两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白EML4-ALK，这种融合基因能通过信号通路PI3K-AKT、MAPK等途径导致肺癌的发生、发展[7]。ALK基因重组并不多见，仅占NSCLC的4%～7%。它更容易出现在既往少量或不吸烟、年轻的患者身上。其常见病理类型为腺癌，尤其是指腺泡癌和印戒细胞癌。约33%非EGFR和KRAS突变的NSCLC患者会出现EML4-ALK突变。ALK抑制剂包括克里唑蒂尼、色瑞替尼和阿雷替尼。在一项III期临床试验中，与化疗相比，克里唑蒂尼用于初治的ALK基因突变的晚期NSCLC患者，其ORR和PFS均有显著提高[8]。色瑞替尼是第二代ALK抑制剂，可用于初治或克里唑蒂尼治疗失败的ALK阳性患者，ORR分别达到66%和55%[9]。

3 ROS1染色体易位

ROS1，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因，其染色体的易位可以激活ROS1激酶。通常的病理类型为腺癌，突变者约占NSCLC总数的3%。大量临床研究显示，克里唑蒂尼对ROS1阳性的NSCLC有效，可作为其靶向药物使用，ORR可达到56%[10]。

4 BEAF基因突变

BRAF基因是RAF家族的一员，研究发现RAF基因在人体可以通过作用于RAS蛋白间接促进肿瘤的发生、发展。Tissot[11]等研究发现约1%～3%的NSCLC患者会出现BRAF基因突变。BRAF抑制剂有达拉非尼和威罗非尼，在Ⅰ/Ⅱ期研究中，达拉非尼用于经治的BRAF V600E基因突变的NSCLC患者可以有40%的反应率和60%的疾病控制率[12]。

5 MET过表达

MET是HGF的络氨酸激酶受体，它的活化突变和过度扩增与肿瘤的发生、发展及预后关系密切，已经成为肺癌治疗中的潜在治疗靶点。多个MET的单抗及分子抑制剂已进入临床试验中。

6 KRAS基因突变

KRAS是RAS家族的一员，其突变会阻止细胞的凋亡。伴有KRAS基因突变的NSCLC患者会有更高的复发及转移几率。目前还没有治疗KRAS基因突变的靶向药物，目前的研究重点集中在KRAS的下游通路上，如MEK，在一项随

机研究中，与单纯化疗相比，口服MEK抑制剂司美替尼联合化疗用于经治的KRAS突变的NSCLC患者中，其ORR、PFS及OS均有一定改善[13]。7 HER-2基因突变

HER-2也是ErbB受体家族成员之一。在NSCLC中，HER-2扩增和过表达大约占20%和6%-35%，其在肺癌中的驱动作用已被证实，大部分出现HER-2基因突变的患者特点是女性、不吸烟者、腺癌[14]。虽然在乳腺癌中，HER-2抑制剂（如曲妥珠单抗）已经显示出明确效果，但在肺癌中尚无应用于临床。

8 RET易位

RET基因是一个原癌基因，可以通过激活下游信号通路促进细胞的存活、生长及迁移等，其可以与CCDC6、KIF5B等基因易位融合，激活后导致肿瘤的发生，多在年轻、不吸烟、肺腺癌患者中发生，概率可达到7%～17%[15]。卡博替尼、凡德他尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂早已被批准应用于RET阳性的其他肿瘤，而用于NSCLC的临床试验也在进行中。

9 神经营养酪氨酸激酶1型受体基因融合

神经营养酪氨酸激酶1型NTRK1受体基因能编码高亲和力的神经生长因子受体（TRKA），从而促进细胞分化[16]。MRRIP-NTRK1及CD74-NTRK1融合都可以导致结构性的TRKA激酶活性的改变，从而发挥癌基因的作用。相关研究证实，约有3%的没有其他已知癌基因突变的NSCLC患者中可以发现NTRK1基因融合现象。NTRK1抑制剂正在临床试验阶段，如克里唑蒂尼、ARRY-470、来他替尼。

10 成纤维生长因子受体1（FGFR1）扩增

FGFR属于受体型蛋白酪氨酸激酶，可促进肿瘤细胞的增殖及肿瘤血管的形成。多项研究提示约13%～25%的肺鳞癌患者中可以检测出FGFR1的过表达，肺腺癌中罕见。目前用FGFR抑制剂来治疗肺鳞癌的研究刚刚起步，Nogova[17]等研究表明，用BGJ398（FGFR抑制剂）来治疗FGFR1阳性的肺鳞癌，反应率约为11.7%。

11 盘状死亡受体2（DDR2）基因突变

DDR2是一种受体酪氨酸激酶，可被多种胶原激活促进细胞迁移、增殖和存活。约4%～5%的肺鳞状细胞癌中可以出现DDR2突变[18]。达沙替尼属于多酪氨酸激酶抑制剂，长期被用于治疗慢性髓性白血病，最新研究表明，达沙替尼治疗DDR2突变的肺鳞癌同样有效[19]。

12 PDL-1抗体

细胞程序性死亡-配体1（Programmed cell death 1 ligand 1，PDL-1）是人类

体内的一种蛋白质，由CD274基因编码。PDL-1与其受体结合后，可以传导抑制性的信號，主要作用是对抗T细胞免疫监视的抑制作用，从而杀死肿瘤细胞。该抗体已经获准应用于黑色素瘤患者中，并取得了较理想的疗效；我国多家医院参与的、针对于NSCLC的Ⅲ期临床实验也在紧张的进行。

目前NSCLC的EGFR和ALK基因检测正逐步成为常规项目，而更多、更广泛的检测亟待进行。通过多重检测，可以快速的为肺癌患者找到突变的基因并选择对应的、有效的分子靶向药物。新的肺癌驱动基因正不断的被发现及研究，期待从NSCLC分子靶向研究中得出的新结论、新成果，为更多的肿瘤患者带来新的治疗希望。

参考文献：

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