小细胞肺癌靶向药物治疗进展

世界最新医学信息文摘 2013年第13卷第19期 50

小细胞肺癌的治疗现状及进展

卢军1，强光亮2，刘德若2

（１．吉林敦化市中医院 胸外科，吉林 敦化 １３３７００；２．北京中日友好医院 胸外科，北京 １０００２９）

摘要：小细胞肺癌是一种侵袭性极高的恶性肿瘤，往往在诊断该病的时候就已有远处转移，预后差。目前，无论局限

期或广泛期小细胞肺癌的主要治疗模式均为联合化疗。化疗是最基本的治疗，放疗起着巩固治疗的作用，疗效好者可

以考虑辅予手术治疗，预防性全脑照射在局限期小细胞肺癌的治疗中具有较高的临床价值。 关键词：小细胞肺癌； 化疗； 放疗

中图分类号：R734.2. 文献标识码：B DOI：10.3969/j.issn.1671-3141.2013.19.026

0　引言

肺癌为一种恶性程度较高的肿瘤性疾病，其发病率和

死亡率居各种恶性肿瘤之首。小细胞肺癌（ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　

ｃａｎｃｅｒ，ＳＣＬＣ），约占所有新发肺癌的１６％～２０％。因

ＳＣＬＣ具有生长迅速，恶性程度高，转移早的生物学特性，

往往在诊断该病的时候就已有远处转移。如果不对其病情

进行及时有效的干涉，患者将在几个月内死亡。ＳＣＬＣ的

肿瘤细胞对化疗和放疗都非常敏感，尤其是联合化疗方案。

近年来对ＳＣＬＣ生物学行为理解的加深以及治疗方案与技术

的不断发展，逐渐增强了治疗这一疾病的能力。本综述重

点阐述ＳＣＬＣ的分期、治疗现状及相关进展。1　分期

ＳＣＬＣ目前共有三种分期方法，包括美国癌症联合委员

会与国际抗癌联盟（ＡＪＣＣ／ＵＩＣＣ）ＴＮＭ　分期，美国退伍军

人肺癌协会（ＶＡＬＧ）分期以及国际肺癌研究协会（ＩＡＳＬＣ）

的分期法。由于大多数ＳＣＬＣ患者被确诊时已无手术根治的

指征，因此ＴＮＭ　分期并不常用于ＳＣＬＣ。而ＳＣＬＣ的分期对

于诊断、治疗和判断预后尤为重要。临床采用的分期方法

多为美国退伍军人肺癌协会制定的分期系统，因其简便性

和临床适用性得到了广泛认可。该分期根据患者的病灶范

・专家论坛・　

小细胞肺癌的药物治疗研究进展　

林晨　卫常建华　”　

（１．复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科上海２０００３２；２．复旦大学上海医学院肿瘤学系　上海２０００３２）　

摘要小细胞肺癌的药物治疗仍面临很大的挑战。局限期小细胞肺癌的标准治疗方案为基于铂类药物的化疗方案　联合胸部放疗和预防性全脑放疗。对广泛期小细胞肺癌，化疗仍然是主要的治疗方法，必要时还可进行局部放疗。随着　新型化疗药物、分子靶向药物和免疫调节剂的不断涌现，小细胞肺癌药物治疗有了更多的实际选择，但治疗结果迄今并　未获得实质性的进步，有待今后进一步的深入研究。　关键词　小细胞肺癌化疗药物　分子靶向药物免疫调节剂　中图分类号：Ｒ９７９．１；Ｒ７３４．２　文献标识码：Ａ　文章编号：１００６—１５３３（２０１５）１５—０００３－０６　

Ｔｈｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ａｄｖａｎｃｅｓ　ｏｆ　ｄｒｕｇ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　

ＬＩＮ　Ｃｈｅｎ　．ＣＨＡＮＧ　Ｊｉａｎｈｕａ　，　”　

ｒ１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｎｔｅｒ　ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　ｔｏ　Ｆｕｄａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　２０００３２，Ｃｈｉｎａ；　２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｆｕｄａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　２０００３２，Ｃｈｉｎａ）　

ＡＢＳＴＲＡＣＴ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ（ＳＣＬＣ）ｒｅｍａｉｎｓ　ａ　ｇｒｅａｔ　ｃｈａｌｌｅｎｇｅ　ｆｏｒ　ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔｓ．Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ，ｌｉｍｉｔｅｄ－　ｓｔａｇｅ　ＳＣＬＣ　ｃａｎ　ｂｅ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｐｌａｔｉｎｕｍ－ｂａｓｅｄ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｐｌｕｓ　ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ　ｃｈｅｓｔ　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ　ｃｒａｎｉａｌ　ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ　ｗｈｉｌｅ　ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ—ｓｔａｇｅ　ＳＣＬＣ　ｃａｎ　ｂｅ　ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ　ｆｏｒ　ａ　ｐｌａｔｉｎｕｍ－ｂａｓｅｄ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｄ　ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ　ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ　ｉｆ　ｎｅｅｄｅｄ．Ｎｅｗｅｒ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｇｅｎｔｓ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒ－ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｄｒｕｇｓ，ａｓ　ｗｅｌｌ　ａｓ　ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ　ｈａｖｅ　ｐｒｏｖｉｄｅｄ　ｍｏｒｅ　ｃｈｏｉｃｅｓ　ｆｏｒ　

收稿日期:2006-05-15

作者简介:卢红阳(1977-),男,浙江东阳人,浙江省肿瘤医院主治医师,从事肿瘤内科治疗研究,现为浙江中医药大

学在读博士研究生.小细胞肺癌靶向治疗研究进展

卢红阳1,2　综述,马胜林1,2　郭　勇1　审校

(1.浙江中医药大学,浙江杭州310053;2.浙江省肿瘤医院,浙江杭州310022)

关键词:癌,小细胞肺/药物疗法;靶向治疗

中图分类号:R734.2 文献标识码:A 文章编号:1001-1692(2007)04-0374-03

20世纪90年代以来,肺癌靶向治疗的研究工作

不断深入。目前,全球有近80种靶向治疗制剂已经或

正在进行临床试验,其中与肺癌相关者近50种。以肿

瘤血管生成和表皮生长因子受体(epidermalgrowth

factorreceptor,EGFR)为靶点的药物占总数的

60%,首个EGFR抑制剂——吉非替尼已于2005年2

月在我国批准上市。小细胞肺癌(smallcelllung

cancer,SCLC)对放疗、化疗较为敏感,近期疗效较

好,但极易出现复发,生存期短,国内外大量学者对小

细胞肺癌的靶向治疗进行了研究。本文就小细胞肺癌

中信号转导抑制剂的靶向治疗,以血管生成为靶点的

靶向治疗及以法呢基转移酶为靶点的靶向治疗及

Bcl-2反义核甘酸的治疗研究进展作一综述。

1　信号转导抑制剂的治疗

1.1　吉非替尼(gefitinib,Iressa)　吉非替尼为一

种口服的EGFR酪氨酸激酶抑制剂,通过竞争性拮

抗受体的胞内ATP结合位点,抑制酪氨酸激酶的活

化,阻断肿瘤细胞EGFR途径的信号传导。非小细胞

肺癌研究表明,女性、腺癌(尤其是肺泡细胞癌)、无

吸烟史的患者临床获益最大,各年龄层患者之间疗

效差异不大。小细胞肺癌EGFR表达较低,Tanno

等[1]用吉非替尼作用NCI-H82,NCI-H209,NCI-

H510,NCI-H526和NCI-H660五种小细胞肺癌细

胞株,研究结果显示吉非替尼对于低表达EGFR的

晚期非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展

肺癌目前的发病率及病死率呈持续增长趋势，多数患者发现时已成为晚期，仅有的化疗只能以缓解及改善患者的生活质量为终点，多数患者的中位生存期多不超过1年。随着人们对肿瘤免疫生物学理论的认知不断深入，可以根据各种分子标志物表达的不同将非小细胞肺癌进行分子表型分类，并以与肿瘤发生、发展相关的驱动性基因为靶点，研发新的靶向药物，针对性的应用分子靶向药物已改善了无数患者的临床疗效。目前已发现的这些肺癌靶点包括EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因突变和ALK，ROS1和RET基因重排等，基于上述靶点的靶向药物很多已进入临床使用，并且取得了令人满意的临床效果，期待更多的靶点被发现及靶向药物的开发为更多的肿瘤患者带来希望。

标签：非小细胞肺癌；靶向药物；靶向治疗

肺癌已成为我国乃至全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病理类型中的85%以上，化疗仍是这类患者的主要治疗选择。随着人们对导致NSCLC的关键分子及基因的研究，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物，靶向药物的应用，明显改善了患者的预后。目前，已经发现的肺癌驱动基因包括EGFR、KRAS、HER2、BRAF等。本文就这些相关基因及其靶向药物在晚期NSCLC治疗中的地位及相关机制综述如下：

1 表皮生长因子受体（EGFR）突变

EGFR过表达能激活下游重要的信号通路，从而导致细胞增殖、转移及血管生成等。在NSCLC的研究中，像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者，而像阿法替尼和达克替尼这样新近出现的则在此基础上有了进一步的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往无吸烟史等临床特点可以增加EGFR

TKI治疗的敏感性。这个结论的分子基础是，18～21号外显子突变能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和40%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变，占总突变情况的5%～10%。肺腺癌患者中，大约有15%的白种人和30%～50%的东亚人拥有EGFR基因突变，而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达50%～60%。多项研究认为，对于EGFR突变的NSCLC患者，一线应用TKI治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均優于化疗[2]。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。