非小细胞肺癌的分子靶向治疗研究进展

• 1994 •陈文杰，等 非小细胞肺癌的分子靶向治疗研究进展0综 述0非小细胞肺癌的分子靶向治疗研究进展陈文杰，李高峰Research progress on molecular targeted therapy of non - small cell lung cancerChen Wenjie,Li GaofengDepartment of Thoracic Surgery, the Third Affiliated Hospital y Kunming Medical University/Tumor Hospital of Yunnan Province y Yunnan Kunming 650118, China.[Abstract】Non - small cell lung cancer (NSCLC) is one of the most common causes of death. In recent years,mo­lecular targeted therapy represented by epidermal growth factor receptor tyrosine kinases inhibitors ( EGFR - TKIs) has been successfully utilized in the treatment of NSCLC. However,the efficacy for most molecular targeted therapy is weakened due to secondary resistance. This article mainly summarized the research progress of the molecular targeted therapy aiming at different target spots.【Key words】 non-small cell lung cancer, molecular targeted therapy, multitarget therapyModem Oncology 2017,25(12) ：1994 - 1996【指示性摘要】肺癌是全球最常见的几种恶性肿瘤之一。近年来，EGFR、EML4 -ALK、K-Ras、BRAF、C - MET、PIK3CA等越来越多的癌驱动基因被发现，以EGFR - TKIS为代表的靶向药为肺癌临床治疗带来新进 展，但是大部分患者经靶向治疗后都会产生耐药，疗效仍不能满意。因此，基于肺癌基因驱动的机制探索及 多靶点联合治疗是未来研究的方向。【关键词】非小细胞肺癌;分子靶向治疗;多靶点治疗【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A DOI：10. 3969/j. issn. 1672 -4992. 2017.12.036【文章编号】1672 -4992 - (2017)12 -1994 -03近几年来，肺癌已经成为全球最常见的几种恶性肿瘤之 一，在许多国家肺癌的致死率是各个恶性肿瘤之首。在我 国，每年约有30万人被诊断患有肺癌，约有25万人因肺癌 死亡[1]，肺癌早期一般没有明显临床症状，多数患者首诊时 病变已属晚期，难以手术切除，且术后易复发,而放疗、化疗 效果已进人一个平台期。目前NCCN推荐的以铂类药物为 基础的一线化疗有效率仅有20% ,总生存期仅8 ~ 10个月，而近年来研发和应用于临床的以酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI)为代表的分子耙向药物具有高效、毒畐lj 反应小的优点[2'3]，肺癌的治疗伴随着分子生物学的研究深 人，分子靶向抗肿瘤药物在NSCLC的治疗中也发挥了越来 越重要的作用。【收稿日期】2〇16_12-27【基金项目】国家自然科学基金地区科学基金项目（编号： 81460356)【作者单位】昆明医科大学第三附属医院/云南省肿瘤医院胸外 科，云南昆明650118【作者简介】陈文杰（1989 -),男，云南大理人，硕士研究生在读， 主要从事胸部肿瘤外科工作。【通讯作者】李高峰（1965 -),男，云南昆明人，主任医师,博士生 导师，教授，主要从事胸部肿瘤外科工作。E -gaofenghl@ 126. com1常见NSCLC驱动基因EGFR是人表皮生长因子受体家族，该家族成员包含 HER1 ( EGFR/eABl)、HER2 ( neu，eAB2)、HER3 ( eAB3)和 HER4(eAB4)。EGFR是参与细胞信号通路的重要成分， EGFR通过和配体在胞外结合后形成二聚体使胞内区磷酸 化，进而激活下游一系列信号通路。研究表明EGFR高表达 可促进肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡，并使血管形成加速、细 胞黏附性增强,导致肿瘤发生、侵袭和转移[4'5]。RAS/RAF/ MEK/ERKS信号通路和PI3K/AKT信号通路是EGFR突变 的2个主要的信号网络系统。其中，PI3K/AKT作为主要的 信号通路可通过直接磷酸化多种转录因子促进肿瘤细胞的 增殖、抑制凋亡并增强细胞的侵袭和转移能力[6_9]。EGFR 突变是于2004年首个被发现的驱动基因，现已知的85% ~ 90% EGFR突变位点位于开放阅读框的第19号外显子的 E746_A750位点和第21号外显子的L858R位点。对携带敏 感突变的晚期NSCLC患者，应用以吉非替尼、厄洛替尼为代 表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinases inhibitors，EGFR - TKIs)的客观 缓解率及无进展生存期明显优于化疗[1°]。EM14 -ALK是EM14基因的端与ALK基因的端 易位融合形成,EML4 - ALK二聚体通过自身磷酸化激活下 游JAK/STAT3、MAPK及PI3K/AKT等信号通路导致肿瘤发 生发展[11]。克唑替尼可同时抑制ALK和MET酪氨酸激酶， 作用机制是通过竞争性结合ATP

而抑制激酶活化。研究显现代肿瘤医学 2017 年 6 月第 25 卷第 12 期 MODERN ONCOLOGY，Jun. 2017, VOL. 25,NO. 12• 1995 •示，在NSCLC患者中存在EMM - ALK融合基因的发生率约 为4% ~5% ,这部分患者经克唑替尼治疗后,获得了良好的 无进展生存期和客观有效率，但与其他TKIS —样，在治疗一 段时间后也会产生获得性耐药[12]。K - RaS:原癌基因Ras家族被认为像其他癌基因一样可 控制癌起始逆转录病毒,K - Ras属于该家族，长约35 kb位 于12号染色体,与肿瘤的生成、增殖、迁移、扩散以及血管生 成有关。研允显7K，在腺癌患者中约30%存在K - Ras原癌 基因突变，而且突变频率在吸烟患者中更高,K - Ras突变与 随后的癌变进展有关，类似的突变鳞癌也有发生，目前还没 有较好的针对K - Ras的靶向药物[13]。BRAF是MAPK信号通路中的重要转导因子，属于丝氨 酸/苏氨酸蛋白激酶家族。在NSCLC中约0.5% ~4.9%的 病例为BRAF突变型，女性患者多见，其中50%为V600E突 变，这将导致其下游MAPK信号通路磷酸化而被激活，进而 使患者的疾病无进展生存期和总生存期缩短。BRAF的抑制 剂维罗非尼和达拉非尼目前它们已经被列为BRAF - V600E 突变型的NSCLC新疗法[14]。C - MET是跨膜受体，属于酪氨酸激酶家族成员（recep­tor tyrosine kinase,RTK) ,C - MET 基因通过诱导有丝分裂和 促进细胞增殖，从而促进细胞转化和肿瘤形成。在肺腺癌中 约41% ~ 72%的患者存在C - MET的表达，且其25% ~ 67%为过表达[15]。PIK3CA:基因编码磷脂酰肌3激酶（phosphatidylinositol 3 -kmaSe，PIK3) ,PI3K信号通路调控多种细胞程序，如细胞 增殖、迁移、存活和凋亡。仅2%的NSCLC发生PIK3CA突 变，在对TKIS获得性耐药中，约5%的患者存在此突变[15]。HER2是EGFR家族的一种蛋白受体酪氨酸激酶（recep­tor tyrosine kinase) , 有研究显示，部分 EGFR 突变的肺腺癌中 发现有HER2突变。ERRB2与EGFR同属HER受体家族， ERBB2可与EGFR、ERRB3及ERRB4形成二聚体激活下游 PI3K/AKT 及 MAPK 信号通路[15]。2联合靶向治疗的应用与探索 2.1目前靶点应用与探索以吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼为代表的一二代EG- FR -TKIs主要针对EGFR19夕卜M子突变和21夕卜M子突变， 然而,起初对EGFR - TKIS治疗敏感的患者几乎最终都产生 耐药，使该类药物的临床疗效、应用受到限制。目前发现的 耐药机制主要包括T790M突变、MET扩增、HER2扩增、RAS 突变、PTEN下调、CRKL扩增、HGF高表达、FAS - NFkappaB 路径激活、上皮间质转化、小细胞转化等[16]。T790M突变是 产生耐药的主要突变,EGFR -T79M基因突变即EGFR20外 显子中第790个氨基酸由苏氨酸转变为甲硫氨酸。苏氨酸 的空间占位比甲硫氨酸小,突变后形成空间位阻，导致EGFR -TKIS不能阻断EGFR活化，从而失去了作用，导致肿瘤出 现进展。第三代EGFR - TKIS目前主要有AZD9291、 C01686、WZ4002等，用于治疗T790M突变耐药，为不可逆突 变特异性药物，可有效阻断EGFR - T790M,同时对EGFR敏 感突变也具有抑制作用。2015年世界肺癌大会公布的AU­RAS 临床研究结果显示 ，对接受过 EGFR - TKIS 治疗并发生 进展的晚期NSCLC患者应用AZD9291客观应答率达71% , 且相关不良事件发生率较低[17]。但是,最新证据显示EG- FR20外显子突变会导致第三代EGFR - TKI获得性耐药，迫切需要新的治疗策略。Eberiem等[18]在体外实验中发现， AZD9291联合司美替尼（高效选择性MEK1抑制剂）可以延 缓及阻止对AZD9291耐药的产生。有报道称[19]，经EGFR -TKIS治疗获得进展的晚期NSCLC患者采用阿法替尼联合 西妥昔单抗疗法的部分缓解率为30% ,肿瘤缩小比为76%。 Galvani等[20]发现核转录因子NF - KB1在对CNX2006(结构 类似于C01686的不可逆EGFR - TKIs)获得性耐药中起重 要作用，经有效阻断T790M以后，NF - kB激活并取代癌基 因EGFR信号通路，通过阻断NF - KB可以有效减少癌细胞 对EGFR - TKIs的耐药。更多关于EGFR - TKIs获得性耐药 的研究仍在不断进行，更有效的新药与更合理的治疗策略也 在不断探索中。2.2少见突变的探索克挫替尼是针对EML4 - ALK融合基因的口服小分子抑 制剂，通过选择性抑制ALK基因易位，使酪氨酸激酶磷酸化 水平下降，阻断下游细胞增殖、迁移，临床上应用于存在 EML4 - ALK融合基因的非小细胞肺癌患者获得良好的客观 有效率，但是与其他TKIS —样，在治疗一段时间后会产生获 得性耐药[21]。克唑替尼耐药机制目前正在探索中，针对克 唑替尼耐药治疗新策略也在不断探索中：HSP90( HSp多以分 子伴侣的形式参与细胞的损失与修复,其高表达可增强肿瘤 细胞的抗凋亡能力，并能引起细胞对化疗药物的耐药）抑制 剂IPI -504是ALK抑制剂，有研究表明[22_24]，其在非小细 胞肺癌ALK重排的患者靶向药物耐药后仍具有良好的效 果，在EML4 - ALK L1196M阳性非小细胞肺癌细胞系中，17 -AAG能够显著抑制亲本细胞H3122和耐药细胞H3122CR 的增殖,但是对其他非ALK细胞系无抗增殖作用，结果表明 HSP90抑制剂可能作为克服克唑替尼耐药的一种治疗策略。 R0S1受体与ALK受体结构域具有高度同源性，一项全球I 期研究证实,R0S1突变患者经克唑替尼治疗,客观缓解率达 到72% (95% CI:58% ~ 84% ),中位缓解持续时间为17. 6 月，中位无进展生存期为19. 2月，基于该研究，FDA目前已 经批准克唑替尼适用于R0S1突变非小细胞肺癌患者[25]。 2.3多靶点药物的探索多靶点靶向治疗，理论上就是同时抑制多个肿瘤靶点， 破坏各靶点之间的协同作用从而达到抑制肿瘤生长的目的， 目前一些多靶点靶向药已经用于其他肿瘤的治疗，在NSCLC 中多靶点靶向药的研究也一直在探索中:①索拉非尼是一种 口服小分子TKIs,可以阻断RAF激酶、VEGFR2、VEGFR3、 PDGFR - |3、c - KIT 及 FLT3 等。Blumenschein 等[26]在一项 索拉非尼单药二线治疗晚期NSCLC的单臂、多中心n期临 床研究中指出,52例难治性非小细胞肺癌患者接受索拉非尼 治疗，其中51例疗效评价为SD，不良反应主要为手足皮肤 反应（10% )、高血压(4% )、腹泻（2% )及乏力（2% )，9例患 者在停用索拉非尼30天内死亡,1例发生了药物相关性肺出 血。该研究提示索拉非尼单药二线治疗晚期NSCLC可能使 病情稳定且不良反应可耐受。②舒尼替尼是一种全新口服 小分子 TKIs,可阻断 VEGFR1、2、3 , PDGFRa 和 p, Flt3、c - KIT和RT受体。研究显示舒尼替尼可以抑制NSCLC细胞 的生长,Novell。等[27]对47例既往曾化疗失败的晚期NSCLC 患者进行单药舒尼替尼治疗，结果显示11例患者病情稳定， 无进展生存期为11.9周，中位生存期为37. 1周，舒尼替尼