工业药剂学概论

名解：1，药剂学（pharmaceutics/pharmacy) ：研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理使用等内容的综合性应用技术科学。

2，药物剂型（剂型/dosage form ）：适合于疾病的诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式。

3，药物制剂注解1 （制剂/pharmaceutical preparations/ pharmaceuticals ）-------为适应治疗、诊断或预防的需要而制备的药物应用形式的具体品种。

注解2（pharmaceutical manufacturing）——制剂的研制过程。

4，药典：是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会组织编纂，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。

5, 凝胶：一些亲水性高分子溶液，如明胶水溶液、琼脂水溶液，在温热条件下为黏稠性流动液体，当温度降低时，高分子溶液就形成网状结构，分散介质水被全部包含在网状结构中，形成了不流动的半固体状物，称为凝胶。

6, 灭菌（sterilization）：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的手段。

7、灭菌法（the technique of sterilization）：系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的方法或技术。

8、防腐（antisepsis）：系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。

对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。

9、灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。

10, 冷冻干燥：是将含有大量水分的物质，预先进行降温冻结成固体，在真空条件下使冰直接升华为蒸汽而进行干燥的方法。

11，散剂：散剂系指药物与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂12，滴丸剂系指固体或液体药物与适当物质（一般称为基质）加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的小丸状制剂，主要供口服使用13，栓剂：栓剂系指将药物和适宜的基质制成的具有一定形状供腔道给药的固体状外用制剂14，表面活性剂：是指那些具有很强的表面活性，能使液体的表面张力显著下降的物质。

工业药剂学：研究药物制剂工业化生产的理论和实践的一门药剂学的分支学科药物剂型：适合于疾病诊断、治疗或预防需要的不同给药形式药物制剂：各种剂型中的具体药物品种药物传递系统drug delivery system DDS：按预期方式和速率释放出药物并输送至特定的部位的现代药物制剂，以疗效高、毒副作用小、患者顺应性好为特点DDS研究目的：以适宜的剂型和给药方式，用最小的剂量达到最好的治疗效果药典：一个国家记载药品标准、规格的法典，一般有国家药典委员会组织编纂、出版，并由政府颁布、执行，具有法律约束力药品标准：国家对药品的质量、规格和检验方法所作的技术规定，是保证药品质量，进行药品生产、经营、使用、管理以及监督检验的法定依据我国的药品国家标准是《中华人民共和国药典》和国家食品药品监督管理局颁布的药品标准GMP药品生产质量管理规范制剂设计的基本要求：安全性、有效性、稳定性、可控性、顺应性、可行性药物理化性质测定：溶解度和pK a、油水分配系数、熔点和多晶型、吸湿性、粉体学性质油/水分配系数P 当药物在水相和油相达到平衡时，药物在非水相中的浓度和在水相中的浓度之比多晶型存在一种以上的晶型；稳定型和亚稳型：亚稳型是药物存在的一种高能状态，熔点低、溶解度大；药物的晶型往往可以决定其吸收速度和临床药效，制剂学的意义在于转变到稳定型的快慢和转变后的物体性质吸湿性：药物能从周围环境空气中吸收水分的性质；空气的相对湿度RH；绝大多数药物在室温RH0.3·~0.45中与空气中水分子达到平衡状态，此条件下贮存较稳定，药物最好置于RH0.5以下的环境中粉体学性质：粒子形状、大小、粒度分布、粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性药物的体内过程ADME：吸收、分布、代谢、排泄吸收速度：静脉>吸入>肌肉>皮下>直肠/舌下>口服>皮肤药物给药途径与剂型选择的基本原则：防病治病的需要、药物本身的理化性质与稳定性、生产条件和‘五方便’的要求五方便：生产、应用、携带、贮存、运输药物制剂的评价：制剂学评价、药物动力学和生物利用度评价、药效学评价、毒理学评价、临床评价药物制剂的稳定性：原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力药物制剂稳定性变化分类：化学不稳定性、物理不稳定性、生物不稳定性化学动力学基础药物降解速度与浓度的关系：−dCdt=KC n零级反应：C=−Kt+C0一级反应：lgC=−Kt2.303+lgC0二级反应1 C =Kt+1C0有效期t0.9：药物在室温下降解10%所需的时间零级反应t0.9=0.1C0 K一级反应t0.9=0.1054K阿仑尼乌斯方程ArrheniuslgK=−E2.303RT+lgA先由药物降解速度与浓度的关系(C,t)求得K值，再由(lgK,1/T)得到Arrhenius方程，T=25+273k,带入求得K25，返回求得t0.9,t1/2药物降解途径：水解、氧化、其他反应水解：脂类(盐酸普鲁卡因酯键断裂分解成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，对氨基苯甲酸进一步氧化，生成有色物质，同时一定条件下脱羧，生成有毒的苯胺，苯胺又可继续氧化变色，这就是盐酸普鲁卡因溶液变黄的原因)、酰胺(对乙酰氨基酚、青霉素、巴比妥)氧化：酚类(肾上腺素、吗啡)、烯醇类(维生素C)其他反应：异构化、聚合(氨苄霉素，一个分子的β−内酰胺环断裂与另一个分子反应形成二聚物，形成高聚物，可诱发和导致过敏反应。

工业药剂学(理论课)教学大纲教学对象：药物制剂专业本科一、说明1、该课程的目的和任务：《工业药剂学》是一门药物制剂的工业实践的科学，本课程的目的和任务在于：通过工业药剂学的理论和实验课教学，使学生掌握工业药剂学的基本内容和本学科的发展趋势和前沿。

2、课程的基本要求：使学生掌握工业药剂学的基本内容，掌握工业药剂学的基本理论、方法，掌握常用剂型的设计、制备工艺和质量控制要求和规范，熟悉新技术、新材料对工业药剂学的意义，了解新剂型的设计和制备方法。

3、教学方法要求：在传统的课堂讲授教学方法的基础上，灵活运用现代教学手段，结合多种新型教学模式，运用现代多媒体教学手段，培养学生学习本课程的浓厚兴趣，扩大学生知识面，提高教学效果。

使学生掌握工业药剂学的基本内容，掌握工业药剂学的基本理论、方法，掌握常用剂型的设计、制备工艺和质量控制要求和规范，熟悉新技术、新材料对工业药剂学的意义，了解新剂型的设计和制备方法。

4、学时安排理论课：68学时，实验课：515、教材选用情况使用教材：[1]崔福德. 药剂学. 第6版. 北京:人民卫生出版社，2007参考教材：[1]屠锡德，张钧寿，朱家壁. 药剂学. 第3版. 北京:人民卫生出版社，2002[2]平其能. 现代药剂学. 第1版. 北京:中国医药科技出版社，1998[3]Ansel HC. Modern Pharmaceutics. 4th Ed，Marcel Dekker，2002[4]李亚琴，周建平. 药物制剂工程. 第1版. 北京:化学工业出版社，2008二、教学内容和要求第一章绪论（2学时）（多媒体教学）[基本内容]本章为绪论，其内容包括：工业药剂学的基本概念及相关课程的定义与研究范围，药物剂型的分类及特点；药典、处方及GMP、GLP和GCP等重要概念与意义；药剂学的发展。

[基本要求]1、了解药剂学的发展；2、掌握工业药剂学及相关课程的定义与研究范围，药物剂型的分类；3、重点掌握工业药剂学及相关课程的定义与研究范围；4、熟悉药典、处方及GMP、GLP和GCP等重要概念与意义。

1药物的特性溶解度：指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时形成的饱和液体的浓度。

是药物的重要物理参数之一。

2潜溶：在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值的现象。

3临界相对湿度（CRH）：吸湿量急剧增加的相对温度。

4平衡溶解度：指不考虑药物在溶剂中的解离因素，一般测定下的溶解度5临界胶束浓度（CMC）：表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。

6分散体系：是一种或几种物质高度分散在某种介质中所形成的体系7表面活性剂：具有很强表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质。

8软胶囊：系指将一定量的液体药物直接包封，或将固体药物溶解或分散在适宜的赋形剂中制成溶液、混悬液、乳液或半固体，密封于球形或椭圆形的软质囊材中的胶囊剂。

9中位径：累积粒度分布百分数达到50%时所对应的粒径10昙点：对于聚氧乙烯型非离子表面活性剂溶液，进行加热升温时可导致表面活性剂洗出（溶解度下降）、出现混浊，此温度称昙点。

11真密度：指粉体质量除以不包括颗粒内外空隙的固体体积求得的密度。

松（堆）密度：指粉体质量w与该粉体的堆体积V之比。

12有效径：即沉降速度相当径13药物剂型：是适合于疾病的诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，简称剂型。

14药物传递系统（DDS）：指主要由微粒状的载体以及它们相连的游离药物组成的不同给药形式。

15药剂学：药物制剂学，是一门研究药物制剂剂型的基本理论、处方设计、生产工艺、合理应用以及药物制剂剂型和药物的吸收、分布、代谢及排泄关系的综合技术科学16药物制剂：根据国家药品标准，将药物按剂型制成一定规格并符合质量标准的具体药品。

17滴丸剂：指固体或液体药物与基质加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的小丸状制剂。

18松密度：又称堆密度，是指弥漫粉剂在不受振动的情况下粉剂的质量m与其充填体积V的比值20 Krafft点：低温时，离子型表面活性剂在水溶液中的溶解度随温度升高而缓慢增加，但当温度升至某一值后，溶解度迅速增加，该温度称为Krafft点。

名词解释：1、药剂学：研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。

2、剂型：为适应治疗或预防的需要而制备的药物应用形式。

3、处方：指医疗和生产部门用于药剂调制的一种重要书面文件。

4、GMP：《药品生产质量管理规范》5、GLP：《药品非临床研究质量管理规范》6、助溶剂：指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物，复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂中的溶解度。

7、增溶剂：指具有增溶能力的表面活性剂。

8、潜溶剂：指能提高难溶性药物的溶解度的混合溶剂。

9、分层：指乳剂中放置后出现分散相粒子上浮或下沉的现象。

10、絮凝：乳剂分散相的乳滴发生可逆的聚合现象。

11、转相：由于某些条件的变化而改变乳剂的类型。

12、合并与破坏：乳剂中的乳滴周围有乳化膜存在，但乳化膜破裂导致乳滴变化，称合并，合并进一步发展，使乳剂为油、水两相称为破坏。

13、F0值：在一定灭菌温度下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。

14、D值：在一定温度下，杀灭90%微生物（残存率为10%）所需的灭菌时间。

15、Z值：降低一个LgD值所需升高的温度，即将灭菌时间减少到原来的1/10时，需要升高的温度在相同灭菌时间内杀灭99%的微生物所需要提高的时间。

16、层流化技术：是一种洁净室气流形式，空气流线呈同相平行状态，各流线间的尘埃不易相互扩散。

17、灭菌法：指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。

18、溶出度：固体制剂中的药物在规定的介质中溶出的速度和程度。

19、冷冻干燥：是吧含有大量水分的物料预先进行降温，冻结成冰点以下的固体，在真空条件下使水直接升华，以水蒸气形式除去，从而得到干燥产品的一种技术。

20、软膏剂：指药物与油脂性或水溶性基质混合制成的均匀的半固体外用制剂。

21、眼膏剂：指由药物与适宜基质均匀混合，制成无菌溶液或混悬型膏状的眼用半固体制剂。

工业药剂学1.Doageform&Pharmaceuticalpreparation药物剂型是为实现医药品的不同给药方式、或从不同的部位给药等等需求制成的不同“形态”，简称剂型。

药物制剂是指以剂型制成的有一定①规格②质量标准③直接作用于病人的具体药品。

制剂的研究过程也称制剂（pharmaceuticalmanufacturing）。

1.制备优质制剂的三大支柱是①制剂技术②药用辅料③制剂设备。

1.GMP&GLP&GCPGMP是GoodManufacturingPractice,即药物生产质量管理规范，是药品生产过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的整套系统的科学管理规范，是药品生产和管理的基本准则。

GLP是GoodLaboratoryPractice,即药物非临床研究质量管理规范，指非人体研究，亦称临床前研究，用于评价药物安全性，在实验室条件下，通过动物实验进行非临床的各种毒性试验。

GCP是GoodClinicalPractice,即药物临床试验管理规范，是指任何在人体进行的药物系统性研究，以证实或揭示试验用药物的作用及不良反应。

1.Pharmaceutic&Pharmacopeia药剂学：研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制、合理使用等内容的综合性应用技术科学。

药典：一个国家记载的药品标准、规格的法典，一般有国家药典委员会组织编撰、出版，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。

1.Precription&FormulationPrecription一般指医师处方、协定处方，是医师对患者进行诊断后，对特定患者的特定疾病而写给药局的有关药品、给药量、给药方式、给药天数以及制备等的书面凭证。

Formulation则一般指的是药物制剂的生产处方。

药物制剂的设计Krafft点：对于离子型表面活性剂，当温度升高至某一值，其溶解度急剧升高，则该温度为Krafft点。

1、药剂学研究的对象是药物制剂，研究的内容包括基本理论、处方设计、制备工艺、合理应用2、剂型是指药物的应用形式输液：大体积注射液常称为输液，是用于调整体内水，电解质，糖或蛋白质代谢及扩充血容量的一类静脉或皮下滴注的100ml以上的大型注射液溶出度：是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。

软膏剂;是指药物与适宜基质均匀混合制成具有适当稠度的半固体外用制剂辅料：生产药品和调配处方时所用的赋型剂与附加剂称为辅料。

助溶剂：溶剂中的添加物，可以增大溶剂对溶质的溶解度，又不与溶质反应生成新的化合物。

制药用水片剂：是药物与辅料均匀混合后压制而成的片状固体制剂转相(变型) ：O/W型变成W/O型乳剂或相反的变化称为转相。

气雾剂：系指将药物与适宜的抛射剂装于具有特制阀门系统的耐压密闭容器中制成的制剂（澄明液体、混悬液或乳浊液）。

3、制剂是指药物应用形式的具体品种4、工业药剂学是研究药物制剂在工业生产中的基本理论、技术工艺、生产设备和质量管理的科学5、药剂按给药途径可分为经胃肠道给药途径剂型和非经胃肠道给药途径剂型6、药剂按形态可分为液体剂型、固体剂型、半固体剂型、气体剂型7、生物药剂学是研究药在生物体内的吸收、分布、代谢、与代谢过程，阐明药物的剂型因素、用药对象的生理因素与药效之间的关系8、吸收是指药物从给药部位进入人体循环的过程9、药物通过生物膜的转运机理包括被动扩散、主动转运、促进扩散、胞饮作用，其中大部分药物通过细胞膜的转运机理为被动扩散4、药物吸收的主要部位是在小肠5、首过效应是指有些药物尚未吸收就在胃肠道内被代谢、结合或水解，从而使药物被降解或失活的现象6、对被动扩散转运机制来说，胃排空的速率越快，则药物吸收速度越快7、人体内的循环途径有两条，分别是血液循环途径和淋巴循环途径，其中淋巴循环途径无首过效应。

8、脂溶性大、未解离的分子型药物易被细胞膜吸收。

9、药物的分布是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器组织的过程。

利用pH的梯度设计空肠-结肠的联合给药对主药进行微丸化处理，之后将微丸分成等量两份，一份以在pH5.5-7环境下（结肠）溶解的包衣膜包衣，令一份以在pH7-8的环境（回肠）下溶解的包衣膜包衣，之后等量灌装入肠溶胶囊内，控制装药量使得每颗胶囊的主药量为0.5g处方：1.1处方组成：（因为主药的量比较大，所以控制总处方量不能太大）（难点1）规格：每粒含主药500.0mg丸芯处方：主药50.0g;甘露醇30.0g交联聚乙烯吡咯烷酮10.0g碳酸氢钠10.0g共制成1000粒1.2包衣液处方：隔离层：将HPMC加到50%乙醇溶液中，配制成5%的HPMC乙醇-水溶液，再加入10%的滑石粉，，配制成均匀的混悬液。

肠溶衣层：（分别选用在pH5.5和在pH7.0溶解的型号，各自按处方制备肠溶衣层）5%丙烯酸树脂（1: 4，w/w ）无水乙醇溶液，邻苯二甲酸二乙酯为丙烯酸树脂的20%（w：w）。

1.3制备工艺：1.3.1软材的制备：将主药过100目筛，辅料过100目筛，按处方比例配料，混匀，总混时间不小于20min，控制过程中的温度和湿度（根据主药情况）（难点2）。

混后再过120目筛，将混匀的原辅料加水制成软材，备用。

1.3.2载药微丸的制备：软材经挤出滚圆造粒机制成微粒并滚圆（挤出筛板孔径0.8mm,挤出微颗粒直径0.7mm,长度2〜3mm）,于40C烘干，过20目筛，备用。

（全过程避光）1.3.3隔离层包衣液的制备：将HPMC加到50%乙醇溶液中，配制成5%的HPMC乙醇-水溶液，再加入10%的滑石粉，搅拌45分钟，备用。

（用时应继续搅拌）1.3.4肠溶衣包衣液的制备：5%丙烯酸树脂（1: 4，w/w）无水乙醇溶液，邻苯二甲酸二乙酯为丙烯酸树脂的20%（w：w）。

强力搅拌30分钟，放置12小时，备用。

使用时应注意搅拌。

1.3.5载药微丸的包衣：采用流化床包衣机包衣，称取载药微丸适量，置气流包衣装置中，用配制好的隔离层包衣液包隔离衣，40 °C1.3.6胶囊填充：将包衣后的两种微丸等量混匀后用胶囊填充机装入胶囊中（装量差异限度为土10.0%，即得（填装量，难点4）主要问题1. 主药的处方量太大，而胶囊的装填量有限，所以处方设计阶段的辅料两不能太大，所以在处方设计阶段要调整处方中的辅料用量，尽量减小处方中的辅料比例，最好不要超过50%.2. 要根据主药的一些理化性质确定具体工艺中的一些条件的控制。

第一章绪论一、概念：药剂学：是研究药物的处方设计、基本理论、制备工艺和合理应用的综合性技术科学.制剂：将药物制成适合临床需要并符合一定质量标准的制剂。

药物制剂的特点：处方成熟、工艺规范、制剂稳定、疗效确切、质量标准可行。

方剂：按医生处方为某一患者调制的，并明确指明用法和用量的药剂称为方剂。

调剂学：研究方剂调制技术、理论和应用的科学。

二、药剂学的分支学科：物理药学：是应用物理化学的基本原理和手段研究药剂学中各种剂型性质的科学。

生物药剂学：研究药物、剂型和生理因素与药效间的科学。

药物动力学：研究药物吸收、分布、代谢与排泄的经时过程.第三章片剂第二节片剂的辅料一、填充剂：增加片剂重量与体积以利成形.1、淀粉：可压性差，不宜单独用，与糖粉、糊精等合用增加粘性和片剂硬度。

2、预胶化淀粉：又称可压性淀粉,水中部分可溶性，良好流动性,用于粉末直接压片.3、糊精：微溶水，能溶于沸水，防颗粒过硬影响崩解，易出现麻点，水印.4、糖粉：粘合力强,增加硬度,不影响崩解，易吸湿。

除口含片或口溶性片剂外一般不单独用。

5、乳糖：易溶水,无吸湿，可粉末直接压片，优良。

价贵，用淀粉：糊精：糖粉=7：1:1代替6、甘露醇:无吸湿,溶水，作咀嚼片填充剂.有清凉感，流动性差,价格贵。

7、微晶纤维素MCC：不溶水,粉末直接压片，还有润滑、助流、崩解和粘合作用。

8、硫酸钙：稀释剂和挥发油的吸收剂。

二、润湿剂：可使物料润湿以产生足够强度的粘性以利于制成颗粒的液体。

1、蒸馏水2、乙醇：一般30—70％三、粘合剂:能使无粘性或粘性较小物料聚集粘结成颗粒或压缩成型的具粘性的固体粉末或粘稠液体。

1、淀粉浆：常用粘合剂、润湿剂，适于对湿热稳定药物。

5—10%，常用10％。

冲浆法、煮浆法2、羟丙甲纤维素HPMC:溶水，崩解迅速，溶出快。

3、聚维酮PVP：溶水，还可作干粉直接压片的干燥粘合剂。

4、其他纤维素：MC、CMC—Na 溶水；EC：缓释制剂粘合剂四、崩解剂：不溶水，吸水膨胀1、干淀粉5、交联羧甲基纤维素钠CCNa2、羧甲基淀粉钠CMS-Na 300倍，常用2％。

药剂学：研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。

胶囊剂：指将药物或加有辅料填充于空心胶囊或密封于软质囊材中德固体制剂。

乳剂：指两种互不相溶的液体混合，其中一种液体以细小液滴状态（分散相）分散在另一种液体中（连续相）形成的非均匀分散的液体制剂。

输液：是由静脉滴注输入体内的大剂量注射液。

软膏剂：指药物与油脂性或水溶性基质混合制成的具有一定稠度均匀的半固体外用制剂。

栓剂：指药物与适宜基质制成的具有一定形状供腔道给药的固体形外用制剂。

控释制剂：是指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。

靶向制剂：是通过适当的载体使药物通过局部给药或全身血液循环而选择性浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内某靶点的给药系统。

絮凝：在混悬剂中加入适量电解质，使@电位降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体的过程。

置换价：是用以计算栓剂基质用量的参数，一定体积：药物的重量与同体积基质重量之比值称为该药物对某基质的置换价。

填充剂：主要作用是增加片剂的重量和体积。

潜溶剂：当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值。

酊剂：系指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏溶解稀释制成简答1.简述药典和药典的性质与作用药典是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会组织编纂，病友政府颁布、执行，具有法律约束力。

2. 计算：用45%司盘60（HLB=4.7）和55%吐温60（HLB=14.9）组成的混合表面活性剂的HLB值是多少？3. 片剂的薄膜包衣与糖衣比较，有何优点？包衣时间短，辅料少，防吸潮性好，片面上可以刻字，不受操作熟练程度的影响4、简述混悬剂中的絮凝和反絮凝现象。

混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态，混悬微粒形成疏松聚集体的过程成为絮凝；向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝。