化学原料药生产工艺变更研究及案例分析共96页

化学原料药的制备工艺分析我国在西药引进的过程中，随之而来的是化学原料的制药技术的崛起和发展。

但我国目前的制药技术及设备与发达国家相比还存在一定的差距，制药手段也存在诸多问题。

文章就我国化学原料药的制备工艺作简要分析，为后来研究者提供一个了解的平台。

标签：指导原则；化学原料药；制备工艺随着中西医学交流的进行，引进西药到我国医治系统是不可忽视的现实，与此同时，我国也在积极研制新的药品和试剂。

在新药品研制和开发的过程中，需要使用大量的化学原料药，这为医学界后续研究新药品提供了有益参考。

值得一提的是，尽管现在我国医药工业有了发展，制造药品的企业也逐渐增多，但是在制药的硬件设备（如制药场地、制药机器及工具）和软件措施（即制药技术和方法）与西方国家还存在不小的差距，这就导致在制药过程中不可避免的出现这样那样的问题与缺陷。

鉴于此，我国食品药品监督管理局在2005年制定并发布了《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》，以此来指导研究原料药，从而推动我国医药行业有个正确健康的发展方向，力争在发展水平和技术上与国际制药水平相同步。

1 概述制药工艺是一项公认的技术要求高、操作过程复杂的工作，操作过程中稍加疏忽，就有可能出现各种不安全因素，直接威胁制药工作人员的生命健康及人身安全。

《化学药物原料制备和结构确证研究的技术指导原则》（2005年）是在根据制备药物的实际特性考虑的基础上，制定的对化学原料药的制备工艺的技术指导性手册。

它虽然没有对原料药制造过程中出现的所有问题进行细致入微的阐述，但是它罗列了原料药制造的一般性原则，这足以为研发人员提供参考性依据和指导性作用，从而有效的提高药品的研发效率，保证制药企业及工厂有序健康的发展。

2 原料药制备研究的一般过程化学原料药制备研究的过程依次包括以下六个程序：确定目标化合物、设计合成路线、制备目标化合物、结构确证、工艺优化、中试放大研究和工业化生产。

这向我们展示了原料药的完整的一个制造流程。

化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析求及案例分析主要内容：制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中辅料变更研究分类制剂生产工艺变更研究化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项?制剂处方工艺变更不批准原因及分析总结一、制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中已有药用要求的辅料变更分类变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更关联可能涉及上述多种情况的变更，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的类别进行制剂处方发生变更后，需更具变更的情况进行相应的研究工作，评估变更对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响研究工作应根据以下方面综合进行变更的具体项目变更对药品的影响程度制剂的特性....................研究工作重点关注的方面辅料的性质是否影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料非释药控制性辅料：如：填充剂、助流剂等释药控制性辅料：缓释材料种类或用量：调节渗透泵等药物释放物质种类或用量，经皮给药制剂中促渗剂种类或用量表面活性剂：如吐温-80等**影响药物稀释行为，进而可能影响人体生物利用度研究工作重点关注的方面生产过程乳剂乳化过程原料药加入顺序...............研究工作重点方面制剂特点不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响释缓、控缓制剂一般需要在较长时间内缓慢释放，生产、质控较普通制剂难度大一般认为缓控释剂工艺处方变更对产品影响较普通制剂大，对生物利用度造成的影响很难通过体外研究工作分析和预测，可能需要人体生物利用度研究证明研究工作重点方面药物生物学性质治疗窗窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显著影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持比恩更的合理性药物药代动力学特点在临床治疗剂量范围内药物的药代动力学呈线性关系，且吸收完全药物为非线性动力学模式，处方工艺变更带来的微小变化可能造成体内血药水平显著波动，需进行全面研究研究工作重点方面研究用样品变更研究发生于产品已经获准上市后阶段，研究验证工作需采用中试以上规模的样品变更研究前后质量比较研究（如溶出度、释放度等）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1-3批样品进行辅料变更分类Ⅱ类变更，属于中等变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响Ⅲ类变更，属于较大变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生负面影响辅料变更分类Ⅱ类变更：有限定条件，一般可以通过药学研究证明变更对产品质量不产生影响，不需要进行体内研究变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）变更条件：辅料种类、功能和特性没有改变例如：植物源性或合成辅料替代动物源性辅料：玉米淀粉代替小麦淀粉，微晶纤维素PH200代替微晶纤维素PH101等（注意：辅料特性与功能变更的不属于此类的变更范围，例如淀粉变更为预胶化淀粉、羚甲基淀粉钠等）变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）此类变更可能引起颗粒粉流动性，含量均匀度或重量变异、药物溶出度等方面的变化，需更具变更的具体情况进行相应的研究验证工作此类变更一般认为不会对药物质量产生显著影响。

苏为科创新团队学术报告化学药物合成工艺改进的研究方法及案例分析一、化学药物工艺改进研究的背景二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析三、结语•（1）仿制药依然是中国药企的主导，工艺是核心以色列TEVA 的成功，在世界范围内兴起仿制热潮1986200120042010收购美国罗瑞恩74亿美元大手笔收购Ivax50亿美元德国大型仿制药生产企业Ratiopharm 公司收购美国列蒙以仿为主，仿中有创，仿创结合•（2）环保力度与绿色化学，红与白双管齐下经济发展不能以牺牲环境为代价“解铃还需系铃人”•（3）市场竞争加剧，中小企业求生存谋发展，工艺是否先进成了最后的救命稻草赢得市场赢得市场成本低成本低工艺先进工艺先进反之，则被市场所淘汰！！！在中小企业居多的中国尤为严峻•（4）知识产权日益被重视，规避专利是权宜之计，创造专利则是长久之计用于镇痛附加专利保护多晶形处方盐/水合物医学用途合成路线给药途径纯化剂量方案检验技术包装配合物变化中的中国专利法案. 1984年—遵照巴黎协定（15年期限，药品不能获得专利权）. 1992年—TRIPS协议修订案（20年期限，允许获得药品专利权）. 2001—为加入WTO做了修订. 更多的仿制药获得专利保护. 如果发生侵权，中国的生产厂商将会被海外企业追究责任• 1. 两个概念药物合成路线：针对新药，尽快地在实验室中得到该药物，以便进行随后的其他药学工作和药效毒理等相关的新药筛选研究，几乎不顾及制备成本和工业化生产中可能遇到问题。

针对已上市的药物和已申请临床研究的药物，其化学结构明确，疗效肯定，其工艺路线设计的关键是应用有机合成理论和技巧设计出合乎工业化生产要求的工艺路线。

药物合成工艺：药物合成工艺是将药物产品化的一种技术过程，是药物产业化的桥梁与瓶颈。

药物合成工艺的研究是医药产业化的一个关键因素，是现代医药行业的关键技术领域之一。

工艺改进是化学药物合成工艺研究最重要的内容。

化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析主要内容：⏹制剂处方中辅料变更研究总体考虑⏹制剂处方中辅料变更研究分类⏹制剂生产工艺变更研究⏹化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项⏹制剂处方工艺变更不批准原因及分析⏹总结一、制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中已有药用要求的辅料变更分类变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更关联可能涉及上述多种情况的变更，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的类别进行⏹制剂处方发生变更后，需更具变更的情况进行相应的研究工作，评估变更对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响⏹研究工作应根据以下方面综合进行变更的具体项目变更对药品的影响程度制剂的特性....................研究工作重点关注的方面辅料的性质是否影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料非释药控制性辅料：如：填充剂、助流剂等释药控制性辅料：缓释材料种类或用量：调节渗透泵等药物释放物质种类或用量，经皮给药制剂中促渗剂种类或用量表面活性剂：如吐温-80等**影响药物稀释行为，进而可能影响人体生物利用度研究工作重点关注的方面生产过程乳剂乳化过程原料药加入顺序...............研究工作重点方面制剂特点不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响释缓、控缓制剂一般需要在较长时间内缓慢释放，生产、质控较普通制剂难度大一般认为缓控释剂工艺处方变更对产品影响较普通制剂大，对生物利用度造成的影响很难通过体外研究工作分析和预测，可能需要人体生物利用度研究证明研究工作重点方面药物生物学性质治疗窗窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显著影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持比恩更的合理性药物药代动力学特点在临床治疗剂量范围内药物的药代动力学呈线性关系，且吸收完全药物为非线性动力学模式，处方工艺变更带来的微小变化可能造成体内血药水平显著波动，需进行全面研究研究工作重点方面研究用样品变更研究发生于产品已经获准上市后阶段，研究验证工作需采用中试以上规模的样品变更研究前后质量比较研究（如溶出度、释放度等）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1-3批样品进行二、制剂处方中辅料变更研究分类辅料变更分类Ⅱ类变更，属于中等变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响Ⅲ类变更，属于较大变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生负面影响辅料变更分类Ⅱ类变更：有限定条件，一般可以通过药学研究证明变更对产品质量不产生影响，不需要进行体内研究变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）变更条件：辅料种类、功能和特性没有改变例如：植物源性或合成辅料替代动物源性辅料：玉米淀粉代替小麦淀粉，微晶纤维素PH200代替微晶纤维素PH101等（注意：辅料特性与功能变更的不属于此类的变更范围，例如淀粉变更为预胶化淀粉、羚甲基淀粉钠等）变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）此类变更可能引起颗粒粉流动性，含量均匀度或重量变异、药物溶出度等方面的变化，需更具变更的具体情况进行相应的研究验证工作此类变更一般认为不会对药物质量产生显著影响。

化学原料药生产工艺变更常见问题分析摘要：原料药制备工艺在药物研究与生产中具有重要地位，其能够在一定程度上对药物质量产生影响。

在药物研究与生产过程中，为提高工艺完善性，企业多会对生产工艺进行变更，考虑到工艺变更易导致药品出现质量问题，致使药品安全性降低，故而为实现对药品存在的质量及安全风险进行有效规避，本文通过调查与分析资料，围绕化学原料药生产工艺变更展开探讨，并对工艺变更中常见的问题进行研究，旨在为业内人员提供参考。

关键词：化学原料药；生产工艺；变更引言：在原料药制造行业持续发展的背景下，为提高原料药生产质量，必须对生产工艺加以重视，以保障药品生产质量。

原料药生产工艺变更属于常见现象，其能够有效解决传统工艺中存在的缺陷，但极有可能对药品生产造成不良影响。

因此为提高药品生产质量，发挥原料药生产工艺变更的实际作用，必须针对生产工艺变更进行分析，围绕各方面展开研究，以实现有效规避工艺变更可能引发的风险，该点对推动药品制造行业发展具有现实意义。

1.化学原料药生产工艺变更的作用在开展化学原料药生产作业的过程中，企业必须对产量进行严格把控，并在保障产量的前提下提高药品质量，确保其符合规范要求。

但通过调研可以发现，当前部分化学原料药生产企业在开展生产作业时，为促使自身利益实现最大化，选择在生产药品的过程中对生产成本进行压缩，以此提高自身经济效益[1]。

考虑到上述行为对保障药品生产质量极为不利，且能够对企业未来发展造成不良影响，故而在实际生产作业中，制药企业必须结合规范要求对原料药生产工艺进行变更，有效解决传统工艺中存在的各项缺陷，进而实现对药品生产效益产生积极影响，满足社会具有的环保需求。

从整体的角度出发，可发现虽然化学原料药生产工艺变更对提高药品生产质量具有重要作用，但若未对各方面进行严格把控，极有可能导致药品生产风险形成，致使药品生产安全性及稳定性受到不良影响。

因此为防止上述现象发生，在后续工作中，企业有必要加大对化学原料药生产工艺变更的研究力度，明确其常见问题，并探究可靠的解决措施。

化学原料药生产工艺变更研究及案例分析随着科学技术的进步，经济的发展和市场需求的变化，化学原料药的生产工艺也需要进行不断的变更和研究。

本文将从研究方法和案例分析两个方面介绍化学原料药生产工艺变更的研究及其重要性。

一、研究方法1.实验室研究：通过实验室的小规模试验，探索新工艺的可行性和优劣势。

这类研究可以降低风险、提高效能和寻找新原料，为后续的中试研究提供基础数据。

2.中试研究：基于实验室研究的结果，将工艺扩大到中试规模进行验证。

中试过程中需要注意工艺的安全性、稳定性和成本效益，并做好数据的记录和分析，为后续的工业化研究提供依据。

3.工业化研究：在中试研究的基础上，将工艺进一步扩大到工业化规模。

这需要综合考虑工艺的安全性、稳定性、成本、质量和环保等因素，以确保工艺的可行性和可持续发展。

二、案例分析1.变更反应路径：以化学原料药A为例，传统的生产工艺使用反应路径1，但该工艺存在原料成本高、废液排放难以处理等问题。

通过实验室研究，发现使用反应路径2可以降低成本和废液排放，提高产率。

然后进行中试研究，验证反应路径2的可行性和稳定性。

最后，将工艺放大到工业化规模，实现工艺变更并取得了良好的经济和环境效益。

2.变更催化剂：化学原料药B的传统生产工艺使用昂贵且不环保的催化剂C。

通过实验室研究，发现催化剂D具有相似的催化性能，但成本更低、环保性更好。

在中试研究和工业化研究中，验证了催化剂D的可行性和稳定性，并成功地实现了工艺变更。

该变更不仅降低了成本，还减少了对环境的污染。

3.变更反应条件：化学原料药C的传统生产工艺需要高压和高温条件下反应，但这种工艺存在安全隐患和能源浪费。

通过实验室研究，发现在低温、低压条件下也能够实现该反应，且反应效率更高。

在中试研究和工业化研究中，验证了低温、低压条件下反应的可行性和稳定性，并成功地实现了工艺变更。

这不仅提高了安全性，还减少了能源消耗和碳排放。

总之，化学原料药生产工艺变更的研究对于降低成本、提高产能、改善产品质量和实现可持续发展具有重要意义。

化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析李眉中国医学科学院医药生物技术研究所主要内容一、概述二、变更研究的基本原则三、原料药制备工艺变更的几种情况四、原料药工艺变更研究的主要思路五、原料药工艺变更研究的分类及申报资料要求六、结语 1 一、概述已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）---国食药监注2008242号二OO八年五月变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。

变更贯穿于药品整个生命周期之中。

“Change is the only constant” －－“变化是唯一的永恒” 2 变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。

Change may generate “risk” －－变化可能产生“风险” 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。

变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。

这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。

变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。

3 所涵盖的变更及变更研究项目: 变更原料药生产工艺变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料变更药品制剂的生产工艺变更药品规格和包装规格变更药品注册标准变更药品有效期和／或贮藏条件变更药品的包装材料和容器改变进口药品制剂的产地变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地变更国内生产药品制剂的原料药产地变更原料药生产工艺原料药制备工艺在药品研发和生产中的地位原料药制备工艺变更的目的工艺变更的必然性存在的主要问题4地位原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分，处于药物研发的基础，药品质量形成的重要环节。

作用设计并打通工艺路线，制备目标化合物优化工艺路线，提高产品质量，降低生产成本实现从实验室研究向工业化生产转化，并在工业化生产条件下生产出质量符合要求的产品为制剂生产提供品质优良的原料优良的工艺可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出目标化合物。

工艺变更指导意见本指导意见适用于制剂、原料药生产工艺变更。

一、概述工艺变更必须符合《药品注册管理办法》的有关要求。

任何工艺变更，我们都必须评估变更对产品的影响，并作出评估报告。

本指导意见提供了工艺变更研究工作的基本内容和一般性技术要求，阐述了研究工作需要重点关注的问题和研究工作的基本思路。

企业可参照本指导意见的基本思路，参考国内外有关技术指导原则，对各种具体变更进行全面深入的研究。

二、基本原则企业应在变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析和评估，论证变更对产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。

研究工作一般应考虑进行以下方面：1、评估变更对药品的影响产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面任何改变进行的评估。

研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。

例如，对于变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。

如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相应的毒理学研究工作。

除本指导意见中各类变更项下建议进行的研究工作外，企业还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。

如片剂某些生产工艺变更，除溶出/释放行为比较外，还需要考察某些重要的物理参数如脆碎度等是否发生改变。

2、评估变更前后产品的等同或等效性在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。

一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否等同。

这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。

化学原料药生产工艺变更研究常见问题分析本论文从化学原料药生产工艺变更的重要性出发，系统阐述了原料药制备工艺在药品生产和研发的地位以及与药品其他方面研究的关系。

接着研究了化学原料药生产工艺变更的方法。

标签：化学原料药；工艺变更；常见问题化学原料药生产工艺是保证原料药生产质量优劣的首要前提，化学原料药生产工艺变更的方法不仅关系到化学原料药生产的发展，而且还关系到化学原料药生产的质量。

原料药的制备是药品生产的重要环节，为保证产品质量的稳定或提高产品的质量，需要对生产工艺进行不断的优化。

1.原料药制备工艺在药品生产和研发的地位以及与药品其他方面研究的关系1.1地位原料药的制备是药品生产的重要环节，是药品研究和生产的基础。

原料药的制备工艺可以给质量研究提供杂质信息，质量研究必须基于制备工艺进行，根据制备工艺引入的杂质情况，进行方法专属性的研究，这样的方法才能有效地检出杂质，质量标准也必须根据工艺中可能引入的杂质情况，制订相应的控制项目和限度，质量标准才能有效的控制产品的质量。

原料药的制备工艺反映了药物研发水平。

有实力、科研水平高的企业，会采用先进技术或试剂，不断的提高工艺水平，降低产品成本、提高收率，提高产品的质量，增加产品的竞争力，反之，采用落后工艺的生产企业会逐步的被市场淘汰，因此，原料药制备工艺水平反映了生产企业的技术水平。

1.2关联关系由于原料药的制备工艺是药品研究的基础，原料药的工艺变更不仅仅是简单的变化，和药物研究的其他方面有必然的联系，因此当原料药的制备工艺发生变更必须考虑其他方面的情况。

2.化学原料药生产工艺变更的方法2.1外购中间体缺少制备工艺及过程控制资料缩短工艺路线的变更是现阶段原料药生产工艺变更申请中比较普遍的现象之一。

过程控制对于药品质量控制至关重要。

对于外购中间体，需要提供的不仅仅是其简单的合成路线，更重要的是中间体的详细生产工艺、过程控制及质控标准等，以确保有效控制产品质量。