丰梅君注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析.pptx
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化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析
化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析求及案例分析主要内容：制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中辅料变更研究分类制剂生产工艺变更研究化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项?制剂处方工艺变更不批准原因及分析总结一、制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中已有药用要求的辅料变更分类变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更关联可能涉及上述多种情况的变更，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的类别进行制剂处方发生变更后，需更具变更的情况进行相应的研究工作，评估变更对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响研究工作应根据以下方面综合进行变更的具体项目变更对药品的影响程度制剂的特性....................研究工作重点关注的方面辅料的性质是否影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料非释药控制性辅料：如：填充剂、助流剂等释药控制性辅料：缓释材料种类或用量：调节渗透泵等药物释放物质种类或用量，经皮给药制剂中促渗剂种类或用量表面活性剂：如吐温-80等**影响药物稀释行为，进而可能影响人体生物利用度研究工作重点关注的方面生产过程乳剂乳化过程原料药加入顺序...............研究工作重点方面制剂特点不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响释缓、控缓制剂一般需要在较长时间内缓慢释放，生产、质控较普通制剂难度大一般认为缓控释剂工艺处方变更对产品影响较普通制剂大，对生物利用度造成的影响很难通过体外研究工作分析和预测，可能需要人体生物利用度研究证明研究工作重点方面药物生物学性质治疗窗窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显著影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持比恩更的合理性药物药代动力学特点在临床治疗剂量范围内药物的药代动力学呈线性关系，且吸收完全药物为非线性动力学模式，处方工艺变更带来的微小变化可能造成体内血药水平显著波动，需进行全面研究研究工作重点方面研究用样品变更研究发生于产品已经获准上市后阶段，研究验证工作需采用中试以上规模的样品变更研究前后质量比较研究（如溶出度、释放度等）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1-3批样品进行辅料变更分类Ⅱ类变更，属于中等变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响Ⅲ类变更，属于较大变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生负面影响辅料变更分类Ⅱ类变更：有限定条件，一般可以通过药学研究证明变更对产品质量不产生影响，不需要进行体内研究变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）变更条件：辅料种类、功能和特性没有改变例如：植物源性或合成辅料替代动物源性辅料：玉米淀粉代替小麦淀粉，微晶纤维素PH200代替微晶纤维素PH101等（注意：辅料特性与功能变更的不属于此类的变更范围，例如淀粉变更为预胶化淀粉、羚甲基淀粉钠等）变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）此类变更可能引起颗粒粉流动性，含量均匀度或重量变异、药物溶出度等方面的变化，需更具变更的具体情况进行相应的研究验证工作此类变更一般认为不会对药物质量产生显著影响。
注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件(PPT 45张)
风险分析及总体研究思路
一、风险分析： 2、变更的具体情况
处方变更：辅料来源、型号或者级别变更
辅料用量变更 辅料种类变更
工艺变更：生产过程控制变更 生产设备变更 灭菌工艺以外的生产工艺变更
灭菌工艺变更
风险分析及总体研究思路
一、风险分析： 3、变更对药品的影响程度
注射剂的处方变更：大多属于Ⅲ类变更 注射剂的工艺变更： Ⅲ类变更 Ⅱ类变更 Ⅰ类变更
具体技术要求及案例分析
3、关键质控指标--有关物质检查的研究： 采用经过充分验证的检测方法，关注杂质谱分析 和已知杂质的控制。 常见问题：
简单的按照变更前样品质量标准中有关物质检查方法 进行变更前后的检测 未进行必要的杂质谱分析 未进行必要的方法学验证 未进行已知杂质的研究和控制 未关注单个未知杂质的控制是否符合要求 未与原研制剂进行比较研究
具体技术要求及案例分析
存在问题： 未对变更前样品有关物质增加的原因进行 研究分析，导致无法有针对性的进行处方 工艺的改进。 未对抗氧剂的种类和用量进行筛选研究 未对变更后样品的杂质情况进行全面的研 究 未对抗氧剂进行含量测定的研究和控制
具体技术要求及案例分析
案例三：XXX注射液 变更内容：删除处方中苯甲醇
风险分析及总体研究思路
一、风险分析： 4、申请人相关的生产经验和质控经验
是否有相关辅料的使用经验
是否有终端灭菌工艺的生产经验
是否有无菌生产工艺的生产经验
......
风险分析及总体研究思路
二、总体研究思路：
申请人是变更及变更研究的主体
熟知产品及处方工艺变更的原因
进行处方工艺变更的风险分析
设计研究方案，开展一系列研究工作 对研究结果进行评估
制剂(含注射剂)处方工艺变更研究
21
2 口服缓释/控释制剂、肠溶制剂 非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重 量计算，±10%(w/w) 释药控制性辅料：以原处方中释药控制性辅料 总量计算，±10%(w/w)。对于治疗窗窄的药物， ±5%(w/w)。 删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着 色剂中的一种或多种组分。 例：片芯 药物A 10mg 10mg 微晶纤维素 60mg 65mg(5mg,5%） 辅料 25mg 25mg 包衣 乙基纤维素 5mg 6mg (1mg,20%） 100mg
25
辅料用量II类变更研究工作的重点
药物以混悬状态存在的半固体制剂、液体制剂 证明变更前后药物粒子大小及分布没有改变 晶型保持一致 变更前后药物释放行为(半固体制剂) 口服固体制剂 变更前后溶出/释放行为相似性 药品生产和质量控制的一项重要内容，保证 批间产品质量一致性 比较变更前后产品相似性或差异程度的重要 方法。
14
■ 研究用样品的考虑
研究验证应采用中试以上规模的样品 发生在产品获准上市后的生产阶段 变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释 放度比较实验）一般采用变更前3批生产规模样品 和变更后1~3批样品进行
15
制剂处方变更
变更辅料用量 变更辅料种类 变更辅料来源、型号或级别
对产品质量、安全性、有效性的影响
10
小容量注射剂 应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注 射剂。 如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且 为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产 工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。 对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌 的品种，建议修改为终端灭菌工艺；对确实无法采 用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。
6
② 辅料的性质 辅料是否可能影响产品在胃肠道排空,或体内的 吸收，如表面活性剂 关注辅料性质（HPMC K4M —— HPMC E4M）
注射剂制备工艺及常见问题的解决办法
注射剂生产过程必须进行验证内容
（1）空气净化系统 （2）工艺用水系统（水处理及其配套系统的设计、安装 和维护应能确保供水达到设定的质量标准） （3）生产工艺及其变更
（4）设备清洗
（5）主要原辅料变更 无菌药品生产过程的验证内容还应增加： （1）灭菌设备 （2）药液滤过及灌封（封装）系统。
注射剂的给药途径
1、静脉注射：分为静脉推注和静脉滴注 优点：药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用。 2、脊椎腔注射 特点：由于神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，易出现渗透压的 紊乱，能很快引起头痛和呕吐，每次注射量不超过10ml。 3、肌内注射：水溶液、油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。 特点：一次剂量一般在5ml以下 4、皮下注射：注射于真皮和肌肉之间，药物吸收速度较慢。 5、皮内注射：注射于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，主 要用于过敏性试验。 此外，近年来一些抗肿瘤药物采用动脉内注入，直接进入靶组织， 提高药物疗效。
齐二药事件原因分析
江苏省泰兴市不法商人王桂平以中国地质矿业总公司泰兴化工总 厂的名义，伪造药品生产许可证等证件，于２００５年１０月将 工业原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇，出售给齐二药。齐二药质 量管理部门没有严格审查原辅料供应商的资质，使得采购员钮忠 仁违规购入假冒丙二醇，加上化验室主任陈桂芬等人严重违反操 作规程，未将检测图谱与“药用标准丙二醇图谱”进行对比鉴别， 并在发现检验样品“相对密度值”与标准严重不符的情况下，将 其改为正常值，签发合格证，致使假药用辅料投入生产，制造出 假药“亮菌甲素注射液”并投放市场。广州中山三院和广东龙川 县中医院使用此假药后，１１名患者出现急性肾功能衰竭并死亡。 1）没有对原辅料供应商进行严格审计。 2）检验操作人员严重违反操作规程。
注射剂制备工艺操作 ppt课件
注射剂制备工艺操作
ppt课件
1
注射剂制备工艺操作
第一节
第二节
概 述
安瓿洗涤操作
第三节
第四节 第五节 第六节
注射剂配液工艺操作
注射剂灌封操作 注射剂灭菌、检漏操作 综合实训
ppt课件 2
第一节
概 述
注射剂，简称针剂，系指药物制成的供注入体内的灭 菌溶液、乳浊液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬 液的无菌粉末或浓缩液。 注射剂是当前应用最广泛的剂型之一，它具有如下优 点：起效迅速、作用可靠；适用于不宜口服的药物；适用 于不宜口服给药的病人；可产生局部作用等。当然，注射 剂也存在一些缺点，如使用不便、注射疼痛，给药和制备 过程复杂，生产设备成本较高等。 注射剂常见的类型按分散系统分有溶液型注射剂、混 悬型注射剂、乳剂型注射剂、注射用无菌粉末，本章主要 介绍小容量溶液型注射剂的制备工艺操作，其工艺流程图 如下： 3 ppt课件
ppt课件 13
第二节
安瓿洗涤操作
⑥ 检查溢水管、循环水过滤器是否正常；
⑦ 开新鲜水入槽阀门，将水槽注水，同时打开新鲜 水过滤罩上的放气嘴，将空气排尽，直至达到溢水管顶部 为止； ⑧ 检查水位是否上升至溢水管顶部，如水泵开启后， 水位下降，需要继续增加水量，直至达到溢水顶部为止。
③ 检查烘箱隧道内、进瓶台板弹片弧内、出口过渡段 上、垂直输送带后面是否有碎瓶、倒瓶，如发现应及时清理；
④ 根据生产指令填写领料单，并领取安瓿； ⑤ 挂运行状态标志，进入操作。
ppt课件 10
第二节
安瓿洗涤操作
（2）操作 ① 接通电源，启动设备空转运行，观察是否能正常 运作。 ② 按《QXC12/1-20安瓿超声波清洗机标准操作规 程》、《SGZ420/20型远红外加热杀菌干燥机操作规程》 进行洗瓶操作，同时往输送带送入待清洗的安瓿。 ③ 将灭菌完毕的安瓿收集，挂标示牌，送往灌封工 序（如采用安瓿洗、灌、封联动生产线，安瓿通过传送带 直接送到灌封工序）。 （3）生产结束 ① 将剩余安瓿收集，标明状态，交中间站； ② 按《洗瓶设备清洁操作规程》、《洗瓶间清场操 作规程》对设备、房间进行清洁消毒，经QA人员检查合格， 发放清场合格证。
ppt课件
1
注射剂制备工艺操作
第一节
第二节
概 述
安瓿洗涤操作
第三节
第四节 第五节 第六节
注射剂配液工艺操作
注射剂灌封操作 注射剂灭菌、检漏操作 综合实训
ppt课件 2
第一节
概 述
注射剂，简称针剂，系指药物制成的供注入体内的灭 菌溶液、乳浊液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬 液的无菌粉末或浓缩液。 注射剂是当前应用最广泛的剂型之一，它具有如下优 点：起效迅速、作用可靠；适用于不宜口服的药物；适用 于不宜口服给药的病人；可产生局部作用等。当然，注射 剂也存在一些缺点，如使用不便、注射疼痛，给药和制备 过程复杂，生产设备成本较高等。 注射剂常见的类型按分散系统分有溶液型注射剂、混 悬型注射剂、乳剂型注射剂、注射用无菌粉末，本章主要 介绍小容量溶液型注射剂的制备工艺操作，其工艺流程图 如下： 3 ppt课件
ppt课件 13
第二节
安瓿洗涤操作
⑥ 检查溢水管、循环水过滤器是否正常；
⑦ 开新鲜水入槽阀门，将水槽注水，同时打开新鲜 水过滤罩上的放气嘴，将空气排尽，直至达到溢水管顶部 为止； ⑧ 检查水位是否上升至溢水管顶部，如水泵开启后， 水位下降，需要继续增加水量，直至达到溢水顶部为止。
③ 检查烘箱隧道内、进瓶台板弹片弧内、出口过渡段 上、垂直输送带后面是否有碎瓶、倒瓶，如发现应及时清理；
④ 根据生产指令填写领料单，并领取安瓿； ⑤ 挂运行状态标志，进入操作。
ppt课件 10
第二节
安瓿洗涤操作
（2）操作 ① 接通电源，启动设备空转运行，观察是否能正常 运作。 ② 按《QXC12/1-20安瓿超声波清洗机标准操作规 程》、《SGZ420/20型远红外加热杀菌干燥机操作规程》 进行洗瓶操作，同时往输送带送入待清洗的安瓿。 ③ 将灭菌完毕的安瓿收集，挂标示牌，送往灌封工 序（如采用安瓿洗、灌、封联动生产线，安瓿通过传送带 直接送到灌封工序）。 （3）生产结束 ① 将剩余安瓿收集，标明状态，交中间站； ② 按《洗瓶设备清洁操作规程》、《洗瓶间清场操 作规程》对设备、房间进行清洁消毒，经QA人员检查合格， 发放清场合格证。
注射剂生产设备及工艺设计ppt课件
点刻痕易折安瓿是在曲颈部分刻有一微细刻痕的 安瓿，在刻痕上方中心标有直径为2mm的色点， 折断时，施力于刻痕中间的背面，折断后，断面 应平整。
安瓿包装件应贮存在清洁、通风、干燥、无污染 的室内，贮存期不宜超过12个月。
5
易折安瓿规格尺寸
6
二、安瓿的洗涤设备
1、喷淋式安瓿洗瓶机 组
由喷淋机、甩水机、蒸 煮箱、水过滤器及水泵 等机件组成
机器开动后利用安瓿盘离心 力原理将水甩脱干。
图7—4 安瓿甩水机
1. 安瓿；2．固定杆；3．铝盘； 4．离心架框；5．丝网罩盘； 6．刹车踏板；7．电机； 8．机架；9．外壳；10．皮带； 11．出水口
8
喷淋式安瓿洗瓶机组生产流程：
安瓿
喷
蒸煮消毒
甩水机
淋
机
安瓿在蒸煮箱内通入蒸汽加热约30min。 趁热将蒸煮后的安瓿送入甩水机。 喷淋、蒸煮消毒、甩水，如此反复洗涤2～3次
水阀或电磁喷气阀及行程开关自动控制，操作中 要保持喷头与安瓿动作协调，使安瓿进出流畅。
13
补充介绍：
14
3、超声波安瓿洗瓶机
原理：浸没在清洗液中的安瓿在超声波发生器的作用下， 使安瓿与液体接触的界面处于剧烈的超声振动状态时所 产生的一种“空化”作用，将安瓿内外表面的污垢冲击 剥落，从而达到清洗的目的。
1．安瓿；2．针头；3．喷气阀；4．喷水阀；5．偏心轮；6．脚踏板； 7．压缩空气进口；8．木炭层；9 ．双层涤纶袋滤器；10．水罐； 11．双层涤纶袋滤器；12．瓷环层；13．洗气罐
12
技术说明：
洗涤用水和压缩空气预先必须经过过滤处理； 压缩空气压力约为0.3Mpa、洗涤水由压缩空气
压送、并维持一定的压力和流量，水温500C。 洗瓶过程中水和气的交替分别由偏心轮与电磁喷
安瓿包装件应贮存在清洁、通风、干燥、无污染 的室内，贮存期不宜超过12个月。
5
易折安瓿规格尺寸
6
二、安瓿的洗涤设备
1、喷淋式安瓿洗瓶机 组
由喷淋机、甩水机、蒸 煮箱、水过滤器及水泵 等机件组成
机器开动后利用安瓿盘离心 力原理将水甩脱干。
图7—4 安瓿甩水机
1. 安瓿；2．固定杆；3．铝盘； 4．离心架框；5．丝网罩盘； 6．刹车踏板；7．电机； 8．机架；9．外壳；10．皮带； 11．出水口
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喷淋式安瓿洗瓶机组生产流程：
安瓿
喷
蒸煮消毒
甩水机
淋
机
安瓿在蒸煮箱内通入蒸汽加热约30min。 趁热将蒸煮后的安瓿送入甩水机。 喷淋、蒸煮消毒、甩水，如此反复洗涤2～3次
水阀或电磁喷气阀及行程开关自动控制，操作中 要保持喷头与安瓿动作协调，使安瓿进出流畅。
13
补充介绍：
14
3、超声波安瓿洗瓶机
原理：浸没在清洗液中的安瓿在超声波发生器的作用下， 使安瓿与液体接触的界面处于剧烈的超声振动状态时所 产生的一种“空化”作用，将安瓿内外表面的污垢冲击 剥落，从而达到清洗的目的。
1．安瓿；2．针头；3．喷气阀；4．喷水阀；5．偏心轮；6．脚踏板； 7．压缩空气进口；8．木炭层；9 ．双层涤纶袋滤器；10．水罐； 11．双层涤纶袋滤器；12．瓷环层；13．洗气罐
12
技术说明：
洗涤用水和压缩空气预先必须经过过滤处理； 压缩空气压力约为0.3Mpa、洗涤水由压缩空气
压送、并维持一定的压力和流量，水温500C。 洗瓶过程中水和气的交替分别由偏心轮与电磁喷
制剂处方工艺案例分析及技术要求ppt课件
不足
建议列出辅料百分比 有些情况下，列出辅料型号！
7
案例分析与技术要求 —3.2.P.2
3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料
药 原辅料相容性 分析与生产及制剂
性能相关的关键理化 特性及其控制
3.2.P.2.1.2 辅料 种类/用量选择依据
3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1 处
ICH Q6、Q8、Q9、Q10
3
前言
“CTD格式申报资料撰写要求”—确立和固化了 系统的药品质量控制理念
药品质量控制体系
原辅料控制 包材控制
3.2.P.4
生产/过程控制
3.2.P.3
终产品控制
3.2.P.5
工艺参数 3.2.P.3.2
4
环境控制
过程检测 3.2.P.3.4
中间体控制
3.溶剂） 如有过量加入的情况需给予合理说明
成份
用量 过量加入 作用 执行标准
工艺中使用到并 最终去除的溶剂
附带专用溶剂处方参照以上表格方式列出。 说明产品所使用的包装材料及容器。
6
案例点评 （P3） 标明辅料种类、作用、执行标准 灌装时增加4%装量以抵消复溶时的损失 说明包装材料及容器
保证：质量等同 + 生物等效 保证：药品质量、安全性和有效性
11
产品属性
耐信
目标
剂型
注射用无菌粉末（冻干）
相同
性状
白色/类白色冻干块状物或粉末 相同
规格
20mg、40mg
相同
给药方式 静脉注射或静脉滴注
相同
处方组成 依地酸二钠1.5mg，NaOH适量 辅料种类用量同原研
pH 有关物质
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严格
一、风险分析：
风险分析及总体研究思路
2、变更的具体情况
处方变更：辅料来源、型号或者级别变更
辅料用量变更
辅料种类变更
工艺变更：生产过程控制变更 生产设备变更 灭菌工艺以外的生产工艺变更 灭菌工艺变更
一、风险分析：
风险分析及总体研究思路
3、变更对药品的影响程度
注射剂的处方变更：大多属于Ⅲ类变更
注射剂的工艺变更： Ⅲ类变更
设计研究方案，开展一系列研究工作
对研究结果进行评估
二、总体研究思路：
风险分析及总体研究思路
用研究和验证的结果证明：
--拟进行的处方工艺变更能够解决所遇到的问题
--处方工艺变更对产品的无菌保证水平、质量和 稳定性、安全性和有效性不产生负面影响
--变更后产品的质量控制水平符合当前的技术要 求
风险分析及总体研究思路
具体技术要求及案例分析
（一）处方变更： 注射剂处方变更通常对产品安全有效性和质量可控性产生较显
著的影响，需要进行全面的研究。 1、说明变更的具体情况，阐述变更的依据. 2、进行详细的处方筛选研究和必要的工艺研究，确定变更后
的处方工艺。 3、对变更后样品进行质量研究（包括必要的方法学验证），
变更后样品质量不低于原研产品。 4、对变更后样品进行稳定性研究，确定有效期和贮藏条件、
存在问题：
具体技进行 研究分析，导致无法有针对性的进行处方 工艺的改进。
未对抗氧剂的种类和用量进行筛选研究
未对变更后样品的杂质情况进行全面的研 究
未对抗氧剂进行含量测定的研究和控制
案例三：XXX注射液 变更内容：删除处方中苯甲醇
原处方
XXX 苯甲醇 注射用油（茶油）
已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） 国家局颁布的其他技术指导原则 化学药品注射剂基本技术要求（试行）
（国家局[2008]7号文） EMA关于变更的指导原则 电子刊物 ......
三、具体技术要求及案例分析
处方变更
灭菌工艺以外的生产 工艺变更
灭菌工艺变更 关联变更
➢ 处方研究 ➢ 工艺研究 ➢ 灭菌工艺研究 ➢ 质量研究 ➢ 稳定性研究 ➢ 局部安全性研究 ➢ 临床研究
在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应
尽可能少
应尽可能采用常用的注射用辅料
应采用符合注射要求的辅料
关注主辅料相容性
重点关注变更的辅料和新增的辅料，也需要关注处方中 其他辅料使用的合理性
具体技术要求及案例分析
3、关键质控指标--有关物质检查的研究：
采用经过充分验证的检测方法，关注杂质谱分析 和已知杂质的控制。
内包材。 5、进行必要的局部安全性试验和临床试验。
1、处方筛选研究：
具体技术要求及案例分析
原研厂处方信息
原料药：关注与注射剂制备相关的理化性质，如 溶解性、稳定性等，是否为注射级别原料药
辅料：在处方中的作用、安全性、相容性
关键质控指标的比较研究：有关物质检查等。
2、辅料：
具体技术要求及案例分析
相关研究工作不完善，审评通过率较低
风险分析及总体研究思路
风险分析：
➢ 制剂的特点 ➢ 变更的具体情况 ➢ 变更对药品的影响程度 ➢ 申请人相关的生产经验和质控经验
风险分析及总体研究思路
一、风险分析： 1、制剂特点
直接入血或者与人体组织接触 临床使用较多，引起的不良反应也较高 对辅料、无菌保证水平、杂质控制水平等要求
常见问题：
简单的按照变更前样品质量标准中有关物质检查方法 进行变更前后的检测
未进行必要的杂质谱分析 未进行必要的方法学验证 未进行已知杂质的研究和控制 未关注单个未知杂质的控制是否符合要求 未与原研制剂进行比较研究
案例一：XXX注射液 变更内容：调整处方中pH调节剂
具体技术要求及案例分析
0.250kg
0.15kg 8.99kg或加至 10000ml
具体技术要求及案例分析
新处方 0.250kg ---8.99kg或加至 10000ml
具体技术要求及案例分析
（4）工艺研究： 重点研究主辅料的加入顺序，配液步骤的工艺参 数。
（5）灭菌工艺的确认： 采用终端灭菌工艺
（6）变更后样品的质量研究和稳定性研究： 重点对性状、溶液澄清度、pH、有关物质已知 杂质，单个未知杂质，总杂质、含量进行研究。
（7）变更后样品的局部安全性研究： 对变更前后样品进行比较研究。
Ⅱ类变更
Ⅰ类变更
一、风险分析：
风险分析及总体研究思路
4、申请人相关的生产经验和质控经验
是否有相关辅料的使用经验
是否有终端灭菌工艺的生产经验
是否有无菌生产工艺的生产经验
......
二、总体研究思路：
风险分析及总体研究思路
申请人是变更及变更研究的主体
熟知产品及处方工艺变更的原因
进行处方工艺变更的风险分析
（1）文献调研：
同品种临床使用时血管刺激性情况；已上市同品种处方信息
（2）处方分析：
结合原料药的溶解性，水中不溶，碱性条件下溶解性好，处 方中需加入pH调节剂，并严格控制注射液pH值。
（3）处方研究：
对多种pH调节剂进行了筛选，除常规指标外，考察了pH值 控制情况、主药溶解情况、影响因素试验条件下的比较情况； 评估新增辅料安全性。
注射剂处方工艺变更的技 术要求及案例分析
主讲人：丰梅君 日期：
前言 风险分析及总体研究思路 具体技术要求及案例分析 小结
前言 申报情况：
➢申报量大 ➢变更原因多
根据国家颁布的相关技术要求而产生的变更 基于生产工艺和质量控制的回顾而产生的变更 生产设备更新或生产技术革新带来的变更 ...
审评情况：
案例二：XXX注射液
具体技术要求及案例分析
变更内容：处方中增加抗氧剂
变更理由：有效期内杂质增加比较明显，接近 质量标准控制限度
研究工作：选择注射剂常用的抗氧剂亚硫酸氢 钠，采用常规用量0.1%，按照已批准的质 量标准中有关物质检查方法对变更前后样 品进行检测和稳定性研究，显示变更后样 品的杂质水平有所降低。
XXX
乙二胺 氨丁三醇 注射用水加 至
原处方 300.00m g 77.00mg
12.0ml
新处方 300.00m g
95.00mg 12.0ml
作用
pH调节剂，增溶剂 pH调节剂，增溶剂
变更原因：临床使用时血管刺激性较大； 乙二胺易燃易爆，腐蚀性强，不利于日常生产和劳动保护
研究工作：
具体技术要求及案例分析
一、风险分析：
风险分析及总体研究思路
2、变更的具体情况
处方变更：辅料来源、型号或者级别变更
辅料用量变更
辅料种类变更
工艺变更：生产过程控制变更 生产设备变更 灭菌工艺以外的生产工艺变更 灭菌工艺变更
一、风险分析：
风险分析及总体研究思路
3、变更对药品的影响程度
注射剂的处方变更：大多属于Ⅲ类变更
注射剂的工艺变更： Ⅲ类变更
设计研究方案，开展一系列研究工作
对研究结果进行评估
二、总体研究思路：
风险分析及总体研究思路
用研究和验证的结果证明：
--拟进行的处方工艺变更能够解决所遇到的问题
--处方工艺变更对产品的无菌保证水平、质量和 稳定性、安全性和有效性不产生负面影响
--变更后产品的质量控制水平符合当前的技术要 求
风险分析及总体研究思路
具体技术要求及案例分析
（一）处方变更： 注射剂处方变更通常对产品安全有效性和质量可控性产生较显
著的影响，需要进行全面的研究。 1、说明变更的具体情况，阐述变更的依据. 2、进行详细的处方筛选研究和必要的工艺研究，确定变更后
的处方工艺。 3、对变更后样品进行质量研究（包括必要的方法学验证），
变更后样品质量不低于原研产品。 4、对变更后样品进行稳定性研究，确定有效期和贮藏条件、
存在问题：
具体技进行 研究分析，导致无法有针对性的进行处方 工艺的改进。
未对抗氧剂的种类和用量进行筛选研究
未对变更后样品的杂质情况进行全面的研 究
未对抗氧剂进行含量测定的研究和控制
案例三：XXX注射液 变更内容：删除处方中苯甲醇
原处方
XXX 苯甲醇 注射用油（茶油）
已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） 国家局颁布的其他技术指导原则 化学药品注射剂基本技术要求（试行）
（国家局[2008]7号文） EMA关于变更的指导原则 电子刊物 ......
三、具体技术要求及案例分析
处方变更
灭菌工艺以外的生产 工艺变更
灭菌工艺变更 关联变更
➢ 处方研究 ➢ 工艺研究 ➢ 灭菌工艺研究 ➢ 质量研究 ➢ 稳定性研究 ➢ 局部安全性研究 ➢ 临床研究
在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应
尽可能少
应尽可能采用常用的注射用辅料
应采用符合注射要求的辅料
关注主辅料相容性
重点关注变更的辅料和新增的辅料，也需要关注处方中 其他辅料使用的合理性
具体技术要求及案例分析
3、关键质控指标--有关物质检查的研究：
采用经过充分验证的检测方法，关注杂质谱分析 和已知杂质的控制。
内包材。 5、进行必要的局部安全性试验和临床试验。
1、处方筛选研究：
具体技术要求及案例分析
原研厂处方信息
原料药：关注与注射剂制备相关的理化性质，如 溶解性、稳定性等，是否为注射级别原料药
辅料：在处方中的作用、安全性、相容性
关键质控指标的比较研究：有关物质检查等。
2、辅料：
具体技术要求及案例分析
相关研究工作不完善，审评通过率较低
风险分析及总体研究思路
风险分析：
➢ 制剂的特点 ➢ 变更的具体情况 ➢ 变更对药品的影响程度 ➢ 申请人相关的生产经验和质控经验
风险分析及总体研究思路
一、风险分析： 1、制剂特点
直接入血或者与人体组织接触 临床使用较多，引起的不良反应也较高 对辅料、无菌保证水平、杂质控制水平等要求
常见问题：
简单的按照变更前样品质量标准中有关物质检查方法 进行变更前后的检测
未进行必要的杂质谱分析 未进行必要的方法学验证 未进行已知杂质的研究和控制 未关注单个未知杂质的控制是否符合要求 未与原研制剂进行比较研究
案例一：XXX注射液 变更内容：调整处方中pH调节剂
具体技术要求及案例分析
0.250kg
0.15kg 8.99kg或加至 10000ml
具体技术要求及案例分析
新处方 0.250kg ---8.99kg或加至 10000ml
具体技术要求及案例分析
（4）工艺研究： 重点研究主辅料的加入顺序，配液步骤的工艺参 数。
（5）灭菌工艺的确认： 采用终端灭菌工艺
（6）变更后样品的质量研究和稳定性研究： 重点对性状、溶液澄清度、pH、有关物质已知 杂质，单个未知杂质，总杂质、含量进行研究。
（7）变更后样品的局部安全性研究： 对变更前后样品进行比较研究。
Ⅱ类变更
Ⅰ类变更
一、风险分析：
风险分析及总体研究思路
4、申请人相关的生产经验和质控经验
是否有相关辅料的使用经验
是否有终端灭菌工艺的生产经验
是否有无菌生产工艺的生产经验
......
二、总体研究思路：
风险分析及总体研究思路
申请人是变更及变更研究的主体
熟知产品及处方工艺变更的原因
进行处方工艺变更的风险分析
（1）文献调研：
同品种临床使用时血管刺激性情况；已上市同品种处方信息
（2）处方分析：
结合原料药的溶解性，水中不溶，碱性条件下溶解性好，处 方中需加入pH调节剂，并严格控制注射液pH值。
（3）处方研究：
对多种pH调节剂进行了筛选，除常规指标外，考察了pH值 控制情况、主药溶解情况、影响因素试验条件下的比较情况； 评估新增辅料安全性。
注射剂处方工艺变更的技 术要求及案例分析
主讲人：丰梅君 日期：
前言 风险分析及总体研究思路 具体技术要求及案例分析 小结
前言 申报情况：
➢申报量大 ➢变更原因多
根据国家颁布的相关技术要求而产生的变更 基于生产工艺和质量控制的回顾而产生的变更 生产设备更新或生产技术革新带来的变更 ...
审评情况：
案例二：XXX注射液
具体技术要求及案例分析
变更内容：处方中增加抗氧剂
变更理由：有效期内杂质增加比较明显，接近 质量标准控制限度
研究工作：选择注射剂常用的抗氧剂亚硫酸氢 钠，采用常规用量0.1%，按照已批准的质 量标准中有关物质检查方法对变更前后样 品进行检测和稳定性研究，显示变更后样 品的杂质水平有所降低。
XXX
乙二胺 氨丁三醇 注射用水加 至
原处方 300.00m g 77.00mg
12.0ml
新处方 300.00m g
95.00mg 12.0ml
作用
pH调节剂，增溶剂 pH调节剂，增溶剂
变更原因：临床使用时血管刺激性较大； 乙二胺易燃易爆，腐蚀性强，不利于日常生产和劳动保护
研究工作：
具体技术要求及案例分析