ALK阳性非小细胞肺癌知识问答

非小细胞肺癌的克星-ALK抑制剂最新2020年执业药师继续教育参考答案及试题31-6适合药学，执业药师，卫生单选题（共10题，每题10分）1.ALK阳性突变在非小细胞肺癌中的发生率• A.0.05• B.0.15• C.0.2• D.0.3 参考答案：A2.克唑替尼为第几代ALK抑制剂• A.第一代• B.第二代• C.第三代• D.第四代参考答案：A3.目前进入中国医保的第二代ALK抑制剂为• A.克唑替尼• B.塞瑞替尼• C.阿来替尼• D.brigatinib 参考答案：B4.ALK抑制剂耐药机制不包括• A.基因扩增• B.细胞凋亡• C.旁路激活• D.上皮间质转化参考答案：B 5.目前透过血脑屏障最高的ALK抑制剂为• A.克唑替尼• B.塞瑞替尼• C.阿来替尼• D.brigatinib 参考答案：C6.对于G1202R敏感的ALK抑制剂为• A.克唑替尼• B.塞瑞替尼• C.阿来替尼• D.Loratinib 参考答案：D7.二代ALK抑制剂耐药后主要耐药突变为• A.G1202R• B.ALK扩增• C.L1196M• D.G1269A 参考答案：A8.ALK抑制剂常见的不良反应不包括• A.胃肠道反应• B.转氨酶升高• C.皮肤毒性• D.耳毒性参考答案：D9.克唑替尼耐药后的常见转移部位• A.中枢神经系统• B.肝脏• C.胰腺• D.胃参考答案：A 10.赛瑞替尼的常规用量• A.200mgpobid• B.750mgpoqd• C.90mgpoqd• D.600mgpobid 参考答案：B 注：此文章内容来源于网络，版权归原作者所有。

ALK 在非小细胞肺癌中的表达郝彦勇;李旭丹;郭黎黎;许仙花;邹玉凤【期刊名称】《中国实验诊断学》【年(卷),期】2015(000)005【总页数】3页(P833-834,835)【作者】郝彦勇;李旭丹;郭黎黎;许仙花;邹玉凤【作者单位】吉林省肿瘤医院，吉林长春 130012;长春市妇产医院;吉林省肿瘤医院，吉林长春 130012;吉林省肿瘤医院，吉林长春 130012;吉林省肿瘤医院，吉林长春 130012【正文语种】中文间变性淋巴瘤激酶(ALK)于1994年首先发现于间变性大细胞淋巴瘤中；EML4-ALK融合基因于2007年首次发现，是新兴的生物标记物和治疗靶标[1]。

我们检测了106例经手术切除的非小细胞肺癌组织标本，观察并分析ALK融合基因的表达情况以及阳性病例的临床病理特征。

1.1 材料随机抽取吉林省肿瘤医院2010年至2013年间经手术切除的非小细胞肺癌106例，年龄41-77岁，平均年龄58.8岁。

肿瘤组织常规取材，经10%中性福尔马林液充分固定，石蜡包埋后，4 μm切片，用于免疫组化及FISH染色。

1.2 试剂抗ALK(D5F3)兔单克隆抗体试剂，兔单克隆阴性对照Ig(Rabbit Monoclonal Negative Control Ig),OptiView DAB IHC检测试剂盒，OptiView 扩增试剂盒，均购自罗氏诊断产品(上海)有限公司。

Vysis ALK双色分离探针试剂盒。

1.3.1 HE常规切片染色，观察。

1.3.2 免疫组化的方法检测ALK蛋白的表达。

使用BenchMark XT自动切片染色仪，每轮实验设阳性对照一张，每例标本设阴性对照一张。

1.3.3 对于阳性病例，用FISH的方法复检，按照ALK探针试剂盒说明操作，荧光显微镜下观察。

1.3.4 结果判读①组织学诊断标准：参照2004版世界卫生组织编写的《肺、胸膜、胸腺及心脏肿瘤病理学和遗传学》诊断标准以及国际肺癌研究学会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会(IASLC/ATS/ERS)于2011年2月公布的肺腺癌国际多学科分类标准[2]。

肺癌常见突变基因EGFR与ALK的认知肺癌是我国发病率最高，也是我国死亡率最高的癌症，而幸运的是在我国大约有40-50%的肺癌具有敏感基因突变，最常见的是EGFR突变及ALK融合突变（欧美10%），可以应用靶向药物治疗，EGFR/ALK靶点的突变应用靶向药物有效率高达70%，明显提高患者生存质量，提高生存期。

有效率虽然很高但总有一个跨不过去的坎那就是耐药。

一、EGFR（表皮生长因子受体）突变EGFR大家已经非常熟悉了，是非小细胞肺癌最常见的致癌基因，是目前肺癌靶向药物对应的主要驱动基因，常见的突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。

最常见的有两种，一种是19号外显子的缺失（45%），另外一种是21号外显子L858R（40-45%）的突变。

针对EGFR突变的肺癌患者，比如19外显子缺失和L858突变，常用的药物一代EGFR抑制剂厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼和二代EGFR抑制剂阿法替尼，三代奥西替尼（9291），这些药物对EGFR 突变的非小细胞肺癌患者不错的药物。

但多数病人在使用第一代靶向药物1-2年时间内，就会出现耐药，肿瘤进展。

其中原因有四：1，60%的患者是由于出现继发耐药突变——T790M突变，一旦T790M突变，可以使用三代靶向药物奧希替尼（9291）；2，20%的患者耐药是因为旁路激活，比如c-MET扩增，也就是说肿瘤细胞的增殖绕开了EGFR，走了另外一条路。

如果基因检测显示MET扩增或突变，可以应用克唑替尼；3，表型改变也是一代靶向药物产生耐药的一种情况，比如腺癌会向小细胞肺癌转化；4，EGFR驱动基因的下游信号通路激活，也会导致的原发耐药或者获得性耐药。

这种情况就要考虑化疗。

奧希替尼作为一代靶向药耐药后的选择，仍然会产生耐药。

比如继发C797S的共生突变，其他旁路激活等。

在EGFR突变的患者中，除了常见的19/21基因突变外，还有3种罕见突变：G719X（18外显子）、S768I（20外显子）和L861Q （21外显子）。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的形式有过量表达、与其他基因形成融合基因，发生点突变等等。

ALK基因融合突变是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的一种驱动基因，中国非小细胞肺腺癌中ALK融合突变阳性的比例为5.3%，在非小细胞肺腺癌、年轻患者（小于60岁）以及不吸烟的人群中发生率较高，ALK阳性的非小细胞肺癌被认为是一种分子亚型，相对应的靶向药物与EGFR分子亚型完全不同。

ALK融合基因突变主要在肺腺癌里常见，一般肺鳞癌患者ALK融合基因突变概率很低，有报道说1400个肺鳞癌患者里ALK融合基因的发生率为1.3%。

考虑到ALK总体突变频率仅有5%，所以对于鳞癌患者也是可以做一下ALK检测的。

由于非小细胞肺癌里的驱动基因突变一般是互相排斥的，或者说一山不容二虎，癌细胞也没有必要搞两个驱动突变。

有研究说亚裔的EGFR、KRAS野生型的腺癌患者，ALK阳性比例高达30%-42%，因此如果发现EGFR 和KRAS是野生型，是更有必要测下ALK基因的。

一、ALK融合突变的检测图1：非小细胞肺癌中ALK的重排形式据报道，目前已发现21种EML4-ALK的融合形式，另外ALK还可能与TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因发生融合，因此ALK融合突变的诊断是存在一定难度的。

下表是关于ALK融合突变的诊断方法，及其相应的特点。

表1：ALK基因检测的方法需要注意，临床常用的三种方法是FISH、Ventana IHC及RT-PCR，三种方法FISH的灵敏度最低。

因此，如果是胸腔积液、细针穿刺取到的细胞学样本做成的蜡块，不建议使用FISH，避免假阴性。

另外通过抽血检测循环肿瘤DNA（ctDNA），循环肿瘤细胞（CTC）也正在发展起来。

总之在面对ALK检测结果模棱两可的时候，一定要换一个检测方法去验证，也没有哪一种方法灵敏度和特异性都是100%。

二、ALK的靶向药物ALK融合突变阳性的患者使用克唑替尼可以获益，克唑替尼具有ALK、c-MET、ROS1三个靶点。

非小细胞肺癌的免疫治疗概述试题1、以下（）不属于非小细胞肺癌的组织学亚型。

［单选题］肺腺癌肺鳞癌大细胞肺癌小细胞肺癌（正确答案）2、肺癌患者初诊时已属晚期的比例约为（）。

［单选题］57%（正确答案）22%16%5%3、以下哪些药物不属于PD-I单抗？（）［单选题］帕博利珠单抗纳武利尤单抗度伐利尤单抗（正确答案）信迪利单抗4、2023CSCo指南推荐（）用于不可手术H1期非小细胞肺癌同步放化疗后的巩固治疗。

［单选题］阿替利珠单抗纳武利尤单抗帕博利珠单抗度伐利尤单抗（正确答案）5、2023CSCo指南推荐帕博利珠单抗单药治疗IV期无驱动基因的非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，PD-11表达需满足（）［单选题］TPS<1%TPS>50%，TPS1%-49%（正确答案）对PD-11表达无要求以上都对6、培美曲塞+粕类联合PD-I单抗一线治疗IV期无驱动基因的非小细胞肺癌，PD-11表达需满足（）［单选题］TPS<1%TPS≥50%，TPS1%-49%对PD-11表达无要求（正确答案）以上都对7、2023CSCo指南推荐PS评分为（）分的IV期无驱动基因的非小细胞肺癌患者一线治疗使用免疫治疗。

［单选题］0~1（正确答案）1238、PD-I单抗相较于CT1A-4单抗，更常见的irAEs不包括（）［单选题］肺炎垂体炎（正确答案）甲减肌痛9、PD-I抑制剂的不良反应发生率比与PD-1I抑制剂高的是（）［单选题］甲亢甲减肺炎（正确答案）结肠炎10'CSCo免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南中irAEs的一般处理原则以下哪项不正确（）［单选题］u G1无需住院，继续使用”G2需住院，暂停使用（正确答案）G3需住院治疗，停用G4住院治疗，考虑收入IeU治疗，永久停用11、非小细胞肺癌的5种基础治疗方法包括（）手术（正确答案）放疗（正确答案）化疗（正确答案）靶向治疗（正确答案）免疫治疗（正确答案）12、以下哪些药物属于NSC1C免疫治疗药物？（）PD-I抑制剂（正确答案）PD-11抑制剂（正确答案）CT1A-4抑制剂（正确答案）Anti-1AG-3（正确答案）Anti-VEGFR13、2023版非小细胞肺癌CSCo指南中包含的免疫治疗方案有（）免疫单药（正确答案）不同免疫检查点抑制剂的联合（正确答案）免疫+化疗（正确答案）免疫+抗血管+化疗（正确答案）双免+化疗（正确答案）14、哪些基因突变的NSC1C能从免疫治疗中带来更多生存获益？（）KRAS（正确答案）KRAS、STK11和/或KEAP1共突变（正确答案）KRAS∕TP53（正确答案）EGFR15、存在（）的患者是免疫性肺炎的高危人群，需谨慎用药，并密切观察。

手工免疫组化法检测ALK融合蛋白在非小细胞肺癌中的表达顾霞;吴洁瑜;何新明;何萍;付欣鸽;林云恩;李广秋;郝岩【期刊名称】《南方医科大学学报》【年(卷),期】2015(35)10【摘要】目的探讨手工免疫组织化学法(IHC)检测间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合蛋白在非小细胞肺癌(NSCLC)中的表达及其意义.方法手工IHC检测519例NSCLC 中ALK融合蛋白表达,分析ALK融合蛋白与临床特点、病理特征的关系,比较IHC 检测手术与活检标本的差异,探究手工IHC与全自动免疫组化机器(Vantana)法、荧光原位杂交(FISH)的一致性.结果 ALK融合蛋白阳性率为11.37％(59/519),病人较年轻(P=0.048),以腺癌为主,多为黏液性腺癌亚型(P＜0.01),ALK阳性是发生淋巴结转移的危险因素[OR=2.188(95％ C.I:1.161～4.122)];IHC检测ALK融合蛋白与组织大小无关(P＞0.05);手工IHC强阳性病例与Vantana IHC、FISH有一致性.结论手工IHC法能够成为条件不足的基层医院筛查ALK重排的可靠手段.【总页数】6页(P1440-1445)【作者】顾霞;吴洁瑜;何新明;何萍;付欣鸽;林云恩;李广秋;郝岩【作者单位】广州医科大学附属第一医院病理科,广东广州510120;广州医科大学附属第一医院病理科,广东广州510120;广州医科大学附属第一医院病理科,广东广州510120;广州医科大学附属第一医院病理科,广东广州510120;广州医科大学附属第一医院病理科,广东广州510120;广州医科大学附属第一医院病理科,广东广州510120;广州医科大学附属第一医院病理科,广东广州510120;广州医科大学附属第一医院病理科,广东广州510120【正文语种】中文【相关文献】1.Ventana全自动免疫组化法检测不同来源肺腺癌ALK蛋白表达一致性的研究[J], 陈学敬;周立娟;董宇杰;蔡毅然;张莉;苏丹;赵颖丽;张晨;张海青;2.晚期非小细胞肺癌中ALK的表达及检测方法的比较 [J], 李芳;蔡丽静;安彦娇;邓会岩;刘月平3.手工免疫组化检测非小细胞肺癌 ALK蛋白表达的对比分析 [J], 沈勤;王璇;余波;刘标;徐艳;王艳芬;夏秋媛;周晓军4.全自动免疫组化法与手工免疫组化法检测卵巢癌ALK蛋白表达的对比分析 [J], 罗文姬; 李瑞珍; 罗清平; 余光银; 魏蔚霞5.免疫组化法检测非小细胞肺癌组织中CD44v6、Ki-67的表达与患者临床病理特征及转移的关系 [J], 张春节; 张志远因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

非小细胞肺癌的克星-ALK抑制剂考试单选题（共10题，每题10分）1.ALK阳性突变在非小细胞肺癌中的发生率• A.0.05• B.0.15• C.0.2• D.0.3参考答案：A2.克唑替尼为第几代ALK抑制剂• A.第一代• B.第二代• C.第三代• D.第四代参考答案：A3.目前进入中国医保的第二代ALK抑制剂为• A.克唑替尼• B.塞瑞替尼• C.阿来替尼• D.brigatinib参考答案：B4.ALK抑制剂耐药机制不包括• A.基因扩增• B.细胞凋亡• C.旁路激活• D.上皮间质转化参考答案：B5.目前透过血脑屏障最高的ALK抑制剂为• A.克唑替尼• B.塞瑞替尼• C.阿来替尼• D.brigatinib参考答案：C6.对于G1202R敏感的ALK抑制剂为• A.克唑替尼• B.塞瑞替尼• C.阿来替尼• D.Loratinib参考答案：D7.二代ALK抑制剂耐药后主要耐药突变为• A.G1202R• B.ALK扩增• C.L1196M• D.G1269A参考答案：A8.ALK抑制剂常见的不良反应不包括• A.胃肠道反应• B.转氨酶升高• C.皮肤毒性• D.耳毒性参考答案：D9.克唑替尼耐药后的常见转移部位• A.中枢神经系统• B.肝脏• C.胰腺• D.胃参考答案：A10.赛瑞替尼的常规用量• A.200mgpobid• B.750mgpoqd• C.90mgpoqd• D.600mgpobid参考答案：B丙肝抗病毒治疗进展及临床应用考试单选题（共10题，每题10分）1.中国HCV感染具有多种基因型，其中哪种基因型的患者所占比例最多？• A.GT1b型• B.GT2a型• C.GT3型• D.GT6型参考答案：A2.针对NS5B的核苷酸类抑制剂的代表药物是：• A.达塞布韦• B.索磷布韦• C.达拉他韦• D.格卡瑞韦参考答案：B3.针对下列哪个靶点的DAA药物需要关注基线耐药（RAS）情况• A.核苷酸类NS5B抑制剂• B.非核苷酸类NS5B抑制剂• C.NS5A抑制剂• D.NS3/4A蛋白酶抑制剂参考答案：C4.含有下列哪个靶点的DAA药物禁用于失代偿期肝硬化患者• A.核苷酸类NS5B抑制剂• B.非核苷酸类NS5B抑制剂• C.NS5A抑制剂• D.NS3/4A蛋白酶抑制剂参考答案：D5.针对核苷酸类NS5B抑制剂索磷布韦的描述，下面哪项是不正确的• A.对不同基因型的丙肝病毒都有抗病毒活性• B.耐药屏障高，不易产生耐药• C.不经过细胞色素P450代谢，药物相互作用少• D.索磷布韦在体内的无活性代谢产物主要经粪便排泄参考答案：D6.下面哪项不是理想的第二代NS3/4A蛋白酶抑制剂的特点• A.PK稳定，每日一次• B.联合利托那韦提高疗效• C.全基因型• D.安全性好，药物相互作用少参考答案：B7.含有NS3/4A蛋白酶抑制剂的DAA药物需警惕的不良反应，下列哪项是错误的？• A.ALT/AST升高• B.间接胆红素升高• C.直接胆红素升高• D.肾小球滤过率降低参考答案：D8.含有索磷布韦的DAA药物在治疗方案选择中中需重点关注以下哪项• A.ALT/AST• B.肾小球滤过率• C.直接胆红素• D.间接胆红素参考答案：B9.全口服DAA时代，丙型肝炎病毒感染的治愈率提升到（）以上？• A.70%• B.80%• C.90%• D.95%参考答案：D10.下列哪种HCV基因型患者是DAA时代的难治人群？• A.GT1a• B.GT1b• C.GT2a• D.GT3型参考答案：D。

两种免疫组化法检测非小细胞肺癌 ALK蛋白表达的应用分析1.黑龙江省医院老年呼吸科黑龙江省哈尔滨市 150000 2.2.哈尔滨医科大学附属第二医院肾内二科黑龙江省哈尔滨市 150000【摘要】目的：分析两种免疫组化法检测非小细胞肺癌间变性淋巴瘤激酶（ALK）蛋白表达的价值。

方法：选择非小细胞肺癌石蜡样本80例，选择5A4（Abcam）、1AF/1H7（OriGene）、D5F3（Cell Signaling）、D5F3（Ventana）4中抗体联合常规手工免疫组化发分别对非小细胞肺癌ALK蛋白表达水平进行检测，对比分析抗体D5F3（Ventana）采用全自动免疫组化（BenchMark）检测结果。

结果：全部80例非小细胞肺癌患者中，D5F3（Ventana+BenchMark）染色表达为阳性、阴性的患者人数分别为43例、37例，全部标本均经过荧光原位杂交法检测证实，两种检验结果一致。

将D5F3（Ventana+BenchMark）染色结果当成标准，D5F3（Ventana）、D5F3（Cell Signaling）、1AF/1H7（OriGene）、5A4（Abcam）与其结果的一致性分别为97.1%、92.2%、97.1%、77.3%。

结论：手工免疫组化法经济、操作简单方便、容易推广和普及，染色阳性患者再开展荧光原位杂交法检测或抗体D5F3（Ventana）全自动免疫组化检测。

【关键词】免疫组化法；全自动；手工；非小细胞肺癌全部肺癌患者中，大细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌等非小细胞肺癌的占比则高达85%[1]。

现阶段临床中推荐的检测方法主要为全自动免疫组化、RT-PCR、荧光原位杂交等，这些检测方法具有比较严格的操作技术，而且仪器设备比较昂贵，进而对其临床应用和推广造成一定限制[2]。

本研究主要分析了全自动与手工免疫组化法检测非小细胞肺癌ALK蛋白表达的价值，以探索能在中小医院推广和普及的检测方法。

非小细胞肺癌alk阳性脑转移治疗现状xx年xx月xx日•引言•总结与讨论目录01引言非小细胞肺癌（NSCLC）是常见的肺癌类型，约占所有肺癌的80%-85%ALK阳性NSCLC具有独特的生物学特性，易发生脑转移背景介绍研究ALK阳性NSCLC脑转移治疗现状及发展趋势，提高对该疾病的认识和诊疗水平探讨不同治疗方法在ALK阳性NSCLC脑转移治疗中的应用及效果研究目的和意义ALK基因是一种跨膜受体酪氨酸激酶基因，编码一种称为间变性淋巴瘤激酶（ALK）的蛋白ALK阳性NSCLC细胞中，ALK基因与EML4基因融合形成EML4-ALK融合蛋白，促进肿瘤细胞增殖和生存ALK基因及蛋白ALK阳性NSCLC具有间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排现象，与EGFR和KRAS基因突变相互排斥ALK阳性NSCLC患者多呈现年轻化、从不吸烟或轻度吸烟史等特点ALK阳性非小细胞肺癌的病理生理特点ALK阳性NSCLC患者发生脑转移的几率较高，可能与ALK 基因及蛋白的生物学特性有关ALK阳性NSCLC细胞可分泌某些细胞因子，如IL-6、IL-8等，促进肿瘤细胞进入脑组织ALK阳性与脑转移的相关性针对ALK阳性NSCLC脑转移患者，化疗药物可透过血脑屏障，对肿瘤细胞产生一定杀伤作用常用的化疗药物包括培美曲塞、顺铂、卡铂等，但单独应用效果有限针对ALK阳性NSCLC的靶向药物主要包括ALK抑制剂克唑替尼、色瑞替尼等靶向药物可显著延长ALK阳性NSCLC患者的生存期，降低肿瘤细胞的增殖活性对于ALK阳性NSCLC脑转移患者，放疗可缓解症状并延长生存期对于孤立性脑转移患者，手术联合放疗可提高局部控制率和生存率放疗及手术联合治疗随着医药技术的不断发展，新型ALK抑制剂如布雷西替尼、劳拉替尼等不断涌现新型靶向药物具有更高的抑制活性和更低的耐药性，为ALK阳性NSCLC脑转移患者提供了更多治疗选择新型靶向药物的应用高精度放疗技术如立体定向放疗（SBRT）、质子放疗等的应用，可提高肿瘤细胞的杀伤力，降低对正常组织的损伤放疗增敏剂如塞来昔布等的应用，可提高放疗效果并减轻放疗不良反应放疗技术的改进免疫治疗在ALK阳性NSCLC脑转移治疗中具有重要地位，主要包括免疫检查点抑制剂和肿瘤疫苗等免疫治疗与其他联合治疗如靶向药物、化疗药物等联合应用，可提高疗效并降低不良反应免疫治疗及其他联合治疗VS02总结与讨论1研究主要发现23Alk阳性非小细胞肺癌患者脑转移的发生率较高。

非小细胞肺癌的克星ALK抑制剂考试题库含答案全套单选题（共10题，每题10分）1.ALK阳性突变在非小细胞肺癌中的发生率·A.0.05·B.0.15·C.0.2·D.0.3参考答案：A2.克唑替尼为第几代ALK抑制剂·A.第一代·B.第二代·C.第三代·D.第四代参考答案：A3.目前进入中国医保的第二代ALK抑制剂为·A.克唑替尼·B.塞瑞替尼·C.阿来替尼·D.brigatinib参考答案：B4.ALK抑制剂耐药机制不包括·A.基因扩增·B.细胞凋亡·C.旁路激活·D.上皮间质转化参考答案：B5.目前透过血脑屏障最高的ALK抑制剂为·A.克唑替尼·B.塞瑞替尼·C.阿来替尼·D.brigatinib参考答案：C6.对于G1202R敏感的ALK抑制剂为·A.克唑替尼·B.塞瑞替尼·C.阿来替尼·D.Loratinib参考答案：D7.二代ALK抑制剂耐药后主要耐药突变为·A.G1202R·B.ALK扩增·C.L1196M·D.G1269A参考答案：A8.ALK抑制剂常见的不良反应不包括·A.胃肠道反应·B.转氨酶升高·C.皮肤毒性·D.耳毒性参考答案：D9.克唑替尼耐药后的常见转移部位·A.中枢神经系统·B.肝脏·C.胰腺·D.胃参考答案：A10.赛瑞替尼的常规用量·A.200mgpobid·B.750mgpoqd·C.90mgpoqd·D.600mgpobid参考答案：B。

ALK详解写在前⾯的话：本⼈私下是⼀枚⼩⼩技术员，闲来⽆事开了这样⼀个公众号，刚开始写⼀些简单易懂的东西，很感谢我的朋友和同事的⿎励与⽀持，这是我坚持下去的动⼒。

ALK基因ALK最早是在间变性⼤细胞淋巴瘤(ALCL)的⼀个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)。

它是继EGFR之后肺癌中⼜⼀很重要的驱动基因。

ALK 可与多种基因发⽣融合，融合的发⽣激活了与细胞存活和增殖相关的信号转导通路，进⽽引起肿瘤的发⽣。

EML4-ALK 融合基因阳性的NSCLC患者已经被定义为 NSCLC的⼀种特殊亚型，主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者。

ALK 也与其他基因融合⽽实现活化，如与 PTPN3、TFG、KIF5B、KLC1、STRN、TPR 及 HIP1 基因等。

与EGFR突变⼈群相⽐，ALK融合⼈群年龄更轻，如下图。

也就是说，ALK这类疾病与EGFR这类疾病⽆论是从驱动基因、病因还是从临床病理特征和预后来说都是不⼀样的，这也从另外⼀个⾓度说明对于患者光检测EGFR是远远不够的，ALK也是⾼频⽽且特异的分⼦亚型。

西⽅ NSCLC 患者 ALK 融合基因阳性率约为 3-7%，中国NSCLC 患者阳性率约为 3-11%，⽽在EGFR、KRAS、⼈表⽪⽣长因⼦受体2 或 TP53 等基因⽆突变的 NSCLC 患者中，ALK融合基因阳性率达25%；我国 EGFR 和 KRAS均为野⽣型的腺癌患者，ALK 融合基因的阳性率⾼达30-42% 。

ALK基因抑制剂⽬前，在ALK突变阳性的⾮⼩细胞肺癌（ALK+NSCLC）领域已经有4个同类型药物被FDA批准上市。

克唑替尼（Crizotinib）是⼀种以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶为作⽤靶点的⼝服⼩分⼦抑制剂，由美国辉瑞公司研发，2011年8⽉26⽇获FDA批准上市，2016年3⽉10⽇获CFDA批准上市，商品名为赛可瑞（Xalkori）。

ALK阳性晚期肺癌的靶向治疗今天讲讲ALK阳性晚期肺癌的靶向治疗相关知识。

EML4-ALK融合基因是非小细胞肺癌的治疗靶点之一,它是通过细胞外配体结合区与胞内的酪氨酸激酶区结合,导致酪氨酸激酶激活并表达,从而获得致癌作用。

ALK融合基因阳性肺癌占非小细胞肺癌总体的3%～5%,对ALK 酪氨酸激酶抑制剂治疗有效。

克唑替尼作为第一个用于治疗晚期ALK重排肺癌的药物,耐受良好,与传统化疗相比受益更大,提高客观缓解率,且改善患者的生活质量。

二三代药物包括赛瑞替尼、艾乐替尼、布格替尼、恩莎替尼和劳拉替尼也取得可观的临床获益,与一代药物相比更具优势。

随之而来的问题是ALK酪氨酸激酶抑制剂的耐药,包括固有耐药和获得性耐药,目前最常见的耐药机制是ALK基因的二次突变,L1196M突变和G1202R突变分别是克唑替尼和二代ALK抑制剂最常见的耐药突变。

目前针对耐药发生后,首选的治疗措施是下一代ALK 抑制剂,其他还包括与热休克蛋白90抑制剂或培美曲塞的联合治疗。

ALK基因重排在NSCLC的总体发生率约为4%，常见于年轻、不吸烟/轻度吸烟、其他致癌基因驱动突变缺乏的肺腺癌（尤其是印戒细胞癌）。

目前ALK融合突变检测方法包括免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、RT-PCR、NGS。

目前已知的ALK亚型分析如下：EML4-ALK占90%-95%，亚型包括：E4; A20（2.34%），E12; A20（1.56%），E13; A20（V1）（40.63%），E6; A20（V3）（36.75%），E20; A20（V2）（7.81%），E14; A20（V7）（0.78%），E18; A20（V5′）（1.56%），E15; A20（0.78%），E2; A20（V5）（0.78%），E5; A20（0.78%），E17; A20（1.56%），E3; A20（0.78%），E21; A20（2.34%），少见非A20有：E18;A17，E6; A17，E6; A18，E6; A19；E13; A19等。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的形式有过量表达、与其他基因形成融合基因，发生点突变等等。

ALK基因融合突变是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的一种驱动基因，中国非小细胞肺腺癌中ALK融合突变阳性的比例为5.3%，在非小细胞肺腺癌、年轻患者（小于60岁）以及不吸烟的人群中发生率较高，ALK阳性的非小细胞肺癌被认为是一种分子亚型，相对应的靶向药物与EGFR分子亚型完全不同。

ALK融合基因突变主要在肺腺癌里常见，一般肺鳞癌患者ALK融合基因突变概率很低，有报道说1400个肺鳞癌患者里ALK融合基因的发生率为1.3%。

考虑到ALK总体突变频率仅有5%，所以对于鳞癌患者也是可以做一下ALK检测的。

由于非小细胞肺癌里的驱动基因突变一般是互相排斥的，或者说一山不容二虎，癌细胞也没有必要搞两个驱动突变。

有研究说亚裔的EGFR、KRAS野生型的腺癌患者，ALK阳性比例高达30%-42%，因此如果发现EGFR 和KRAS是野生型，是更有必要测下ALK基因的。

一、ALK融合突变的检测图1：非小细胞肺癌中ALK的重排形式据报道，目前已发现21种EML4-ALK的融合形式，另外ALK还可能与TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因发生融合，因此ALK融合突变的诊断是存在一定难度的。

下表是关于ALK融合突变的诊断方法，及其相应的特点。

表1：ALK基因检测的方法需要注意，临床常用的三种方法是FISH、Ventana IHC及RT-PCR，三种方法FISH的灵敏度最低。

因此，如果是胸腔积液、细针穿刺取到的细胞学样本做成的蜡块，不建议使用FISH，避免假阴性。

另外通过抽血检测循环肿瘤DNA（ctDNA），循环肿瘤细胞（CTC）也正在发展起来。

总之在面对ALK检测结果模棱两可的时候，一定要换一个检测方法去验证，也没有哪一种方法灵敏度和特异性都是100%。

二、ALK的靶向药物ALK融合突变阳性的患者使用克唑替尼可以获益，克唑替尼具有ALK、c-MET、ROS1三个靶点。

肺癌基础随堂测验（一）1. 人体细胞中最常见的是分裂方式是（） [单选题] *有丝分裂(正确答案)减数分裂无丝分裂细胞分裂2. T790M突变中，T代表() [单选题] *密码子序列正常的氨基酸缩写(正确答案)突变后的氨基酸缩写反密码子序列3. 不可作用于DNA结构与功能的肿瘤化疗药物是() [单选题] *环磷酰胺-CTX铂类抗癌药丝裂霉素-MMC三尖杉生物碱(正确答案)4. -氟尿嘧啶结构相似的药物不包括() [单选题] *吉西他滨甲氨蝶呤(正确答案)卡培他滨培美曲塞5. 目前常见的铂类抗癌药不包括() [单选题] *顺铂-DDP卡铂-CBP环铂(正确答案)奥沙利铂6. 微管蛋白活性抑制剂不包括() [单选题] *长春新碱阿霉素(正确答案)长春瑞滨多西他赛7. 影响激素平衡的药物不包括() [单选题] *雌激素类雄激素类他莫昔芬-TAM生长激素(正确答案)8. 抗细胞增殖作用的药物不包括() [单选题] *植物类烷化剂、铂类抗癌抗生素抗新陈代谢类(正确答案)9. 放射治疗的种类不包括() [单选题] *单纯的放射治疗根治性放射治疗姑息性放射治疗全面性放射治疗(正确答案)10. O药/欧狄沃中国适应症：() [单选题] *二线非小细胞肺癌(正确答案)黑色素瘤头颈部癌肝细胞癌11. EGFR抑制剂不包括() [单选题] *吉非替尼厄洛替尼埃克替尼伊马替尼(正确答案)12. ALK-抑制剂() [单选题] *阿法替尼克唑替尼(正确答案)奥希替尼拉帕替尼13. 免疫系统功能不包括() [单选题] *防御入侵病原病理免疫反应-过敏/自身免疫病识别摧毁非正常细胞或突变细胞清除细胞和残损组织(正确答案)14. 在血管发生和血管生成中起首要作用的受体() [单选题] *VEGFR1VEGFR2(正确答案)VEGFR3VEGFR415. 抑制肿瘤细胞增殖的受体为() [单选题] * VEGFRPDGFRFGFRc-Kit(正确答案)16. 成纤维生长因子受体() [单选题] * VEGFRPDGFRFGFR(正确答案)c-Kit17. 无进展生存期() [单选题] *PDPRDCRPFS(正确答案)18. 肿瘤转移主要为() [单选题] *血道转移(正确答案)蔓延转移浸润转移种植转移19. PD1抗体属于()(单选题) [单选题] *免疫检查点抑制剂(正确答案)肿瘤疫苗免疫调节剂过继性免疫治疗20. 关于肺癌的表述，正确是哪个( ) *起源于支气管粘膜上皮或腺体的恶性肿瘤(正确答案)又称原发性支气管肺癌(正确答案)转移到肺上的肿瘤也是肺癌肺癌分良性和恶性21. 目前男性发病率最高的恶性肿瘤是( ) [单选题] *肝癌肺癌(正确答案)食管癌结直肠癌22. 以下哪类非小细胞肺癌患者一线治疗首选化疗 ( ) [单选题] * EGFR阳性的非小细胞肺癌患者ALK阳性的非小细胞肺癌患者ROS1阳性的非小细胞肺癌患者驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者(正确答案)23. 晚期NSCLC的一线化疗方案可选( ) *培美曲塞+顺铂(正确答案)紫杉醇+顺铂(正确答案)长春瑞滨+顺铂(正确答案)紫杉醇+卡铂(正确答案)24. 晚期NSCLC一线标准治疗，正确的是( ) *一线可以盲吃TKI不管有无驱动基因突变，首选化疗一线化疗的标准方案是铂二联(正确答案)驱动基因阳性的首选相应的靶向药物(正确答案)25. 以下哪个药物不可用于非鳞非小细胞肺癌的维持治疗 ( ) *多西他赛(正确答案)培美曲塞长春瑞滨(正确答案)紫杉醇(正确答案)。