母-胎免疫调节机制及免疫性复发性流产诊疗体系的创新-中华医学会

复发性流产患者易栓症的筛查复发性流产(recurrent spontaneous abortion , RSA )为 3 次或 3 次以上妊娠28周之前的胎儿丢失，是临床上常见的妊娠并发症，但大多数专家认为，发生2次流产时就应当引起重视并进行系统性评估, 因2次流产后再次出现流产的风险与流产3次者接近。

RSA的病因十分复杂，目前已知的病因包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、易栓症、自身免疫性疾病等。

易栓症是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷,或者存在获得性危险因素而具有的高血栓栓塞倾向。

分为遗传性与获得性两种类型,两种类型可同时存在。

中华医学会妇产科学分会在《复发性流产诊治的专家共识(2016版)》中提出，虽然目前易栓症引起自然流产的具体机制尚不完全明确，考虑到适当的子宫胎盘循环对胎儿发育和存活的重要性, 妊娠期孕妇本身血液处于高凝状态,易栓症患者可能加重这种高凝状态,易形成胎盘局部微血栓甚至引起胎盘梗死，使胎盘血流低灌注，胚胎或胎儿缺血缺氧，最终导致其发育不良而流产。

1病史询问对初次就诊的RSA患者，应详细询问其病史，包括既往孕产史及诊治1996年Preston等对571例患有不同类型遗传性易栓症的妇女进行了第1项与流产相关的研究，发现患有遗传性易栓症的妇女胎儿丢失的风险增加,与流产密切相关的是复杂的促凝基因缺陷，而不是单一的遗传缺陷。

2.2.1 FVL突变欧洲本土的白人中FVL携带者的流行率为5%~9%，是最常见的遗传性易栓症。

而在非洲、中国、日本和其他亚洲人群中几乎没有这种突变。

2015年一项Meta分析提示，FVL突变增加了RSA的风险(6?/?= 1.68 , 95%C11.16~2.44);另一项有关的Meta 分析表明z 与无FVL的妇女相比，存在FVL的妇女妊娠丢失的风险増加52% , FVL组妊娠丢失的绝对发生率(4.2% )低于无F V L组(3.2% )。

Mod Diagn Treat现代诊断与治疗2021Mar 32（5）复发性流产通常难以识别病因，患者易产生宫腔粘连、内膜菲薄等并发症，并会出现焦虑、抑郁等负性情绪，降低其生活质量［1］。

黄体酮属于天然孕激素，可改善女性的黄体功能及妊娠子宫的兴奋性，同时可调节母胎免疫环境，推测该药对不明原因的复发性流产患者有较好的保胎效果［2］。

基于此，本研究将黄体酮应用于不明原因复发性流产患者，探究黄体酮对保胎效果及细胞免疫因子的影响。

报道如下。

1资料与方法1.1一般资料选取2018年6月~2020年6月我院收治的60例不明原因复发性流产患者，采用随机数字表法分为观察组和对照组各30例。

对照组年龄23~36（29.58±2.17）岁；妊娠时间7~31（19.19±3.82）天；自然流产次数：3次22例、4次8例。

观察组年龄24~36(30.06±2.09)岁；妊娠时间8~30（18.71±3.86）天；自然流产次数：3次20例、4次10例。

两组一般资料比较，无显著差异（P >0.05），具有可比性。

患者及其家属均自愿签署知情同意书。

1.2纳入与排除标准（1）纳入标准：①均符合《复发性流产诊治的专家共识》中诊断标准［3］；②内分泌检查结果正常；③B 超提示宫内妊娠且子宫大小、孕囊或胚胎情况与停经时间相符。

（2）排除标准：①近3个月使用激素类药物者；②合并感染性疾病者；③对治疗所用药物过敏者。

1.3方法1.3.1对照组皮下注射低分子肝素钙注射液，黄体酮对不明原因复发性流产患者保胎效果及细胞免疫因子的影响管香伶（渑池县人民医院妇产科，河南渑池472400）摘要：目的探讨黄体酮对不明原因复发性流产患者的保胎效果及对细胞免疫因子的影响。

方法选取2018年6月~2020年6月我院收治的60例不明原因复发性流产患者，采用随机数字表法分为观察组和对照组各30例。

两组均行常规治疗，观察组在对照组基础上加服黄体酮。

2008年北京人类生殖医学国际研讨会--复发性流产免疫学诊断和治疗规范共识
Consensus of immunological diagnosis and treatment on recurrent spontaneousabortion 交通大学医学院附属仁济医院妇产科林其德
关于复发性流产诊断的规范，在2007年11月29日至2007年12月2日由《生殖医学杂志》主办、上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科承办、中国免疫学会生殖免疫分会协办的第十届全国女性生殖免疫暨反复胚胎着床和早期妊娠失败专题研讨会上达成共识。

本次大会邀请了数十位国内相关领域的著名专家学者，主要包括生殖医学、生殖免疫学、生殖内分泌学、生殖遗传学以及妇产科学专家，专家们根据国内外研究进展，结合我国实际情况，特别是对免疫性复发性流产发病机制，诊治研究成果以及目前面临的问题进行了深入探讨，对复发性流产的名称、定义、临床分类、诊断以及免疫诊治的规范达成共识。

1、关于复发性流产的名称
妊娠28周之前连续发生3次或3次以上自然流产，称为复发性流产或习惯性流产。

2、关于复发性流产的定义
2.1自然流产：通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排。

《复发性流产诊治的专家共识》解读关于复发性流产（RSA）的定义，美国生殖医学学会的标准是2次或2 次以上妊娠失败；英国皇家妇产科医师协会（RCOG）则定义为与同一性伴侣连续发生3次或3次以上并于妊娠24周前的胎儿丢失；我国大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。

RSA病因复杂多样且缺乏特异性临床表现，在病因诊断过程中需要针对性进行一系列的筛查，此外，对RSA的部分治疗措施尚存在争议。

为满足临床工作的需要，中华医学会妇产科学分会产科学组特别制定RSA诊治的专家共识。

临床上自然流产的发生率为15%～25%，而其中的80%以上为发生在妊娠12 周前的早期流产。

发生2次或2次以上流产的患者约占生育期妇女的5%，而3次或3次以上者约占1%。

RSA的复发风险随着流产次数的增加而上升。

RSA的病因十分复杂，主要包括遗传、免疫、血栓前状态、内分泌、解剖、感染、孕妇的全身性疾病及环境心理因素等。

下面让我们一起来学习引起复发性流产的常见原因。

①遗传染色体因素：流产孕周越小染色体因素可能性越大，如果是妊娠7周左右的胎停，那么染色体因素会占到一半左右，多数是胚胎染色体偶发错误，夫妻双方染色体多数正常。

但是如有2次及以上胎停，国内外指南均推荐查绒毛染色体及夫妻双方染色体，因为胚胎的染色体是夫妻双方各给一半，如某一方染色体异常将导致胚胎染色体异常机率大幅增加，有可能某一方染色体结构异常。

②免疫因素：据统计我国复发性流产患者免疫功能紊乱占第二位原因，包括自身免疫型异常及同种免疫型异常两种。

如抗磷脂抗体、抗核抗体、抗甲状腺抗体等异常；自然杀伤（NK）细胞数量及活性升高、T、B淋巴细胞异常等均与流产相关。

有研究报道如未经治疗者再次妊娠的活产率可降低至10%。

③血栓前状态：包括先天性和获得性两种类型，孕期血液高凝状态使子宫胎盘易形成局部微血栓甚至引起胎盘梗死，使胎盘血液供应下降胚胎缺血缺氧，最终导致胚胎发育不良而流产。

278细胞与分子免疫学杂志（Chin J Cell Mo丨丨mnmn〇l)2021, 37(3) .综述.文章编号：1007-8738(2021 )034)278"09不明原因复发性流产（URSA)免疫学机制研究进展肖润颖，肖建华' 邹冬雪（南华大学病原生物学研究所，湖南衡阳421001)[摘要]不明原因复发性流产（U R S A)的发生与母胎免疫耐受失衡关系密切，免疫因素被认为是导致U R S A发生的主要原因。

U R S A患者体内存在1型辅助T(T h l)细胞/T h2细胞型免疫反应的失衡，而近年发现的免疫调节细胞T h l7细胞/调节性T细胞(T r e g)之间的免疫平衡是当前U R S A的研究热点。

参与妊娠维持的其他免疫细胞如自然杀伤（N K)细胞、树突状细胞（D C)、巨噬细胞及其表达分泌的免疫活性物质，对U R S A的发生也有重要影响，子宫局部的免疫微环境同母体整体免疫状态既能相互印证又有所差异。

随着基因组学和下一代基因测序技术的发展应用，U R S A致病机制中所涉及的免疫分子、基因及相关表达调控 机制的研究也越来越深人，为揭示U R S A的发病机制及临床诊断治疗提供了新方向。

我们总结了影响母胎免疫的关键免疫细 胞、免疫分子及其基因的相关表达调控在U R S A发生机制中的研究进展。

[关键词]不明原因复发性流产（U R S A);免疫机制；免疫细胞；基因多态性；微小R N A(m i R N A);综述[中图分类号]R714.21, R392.ll, R392. 12, G353.ll [文献标志码]A复发性流产（recurrent spontaneous abortion, R S A)是指妊娠20周之前连续发生两次及以上的自 然流产，免疫因素是导致R S A最主要的原因之一[|]。

免疫型R S A根据免疫因素可分为自身免疫型和同种 免疫型。

找不到确切病因的R S A患者多数都属于同 种免疫型，常称之为“不明原因复发性流产”(unexplained recurrent spontaneous abortion,URSA)〇育龄期妇女U R S A的发病率大概为1%〜3%，并且 有逐年升高的趋势[1]。

卫爱武教授治疗复发性流产经验拾零连续2次流产者称为复发性流产，导师卫爱武教授采用中西医结合孕前防治、帮助受孕、孕后保胎治疗复发性流产取得了良好的疗效。

标签：卫爱武；复发性流产；中西医结合复发性流产是一种常见的妊娠并发症。

导师卫爱武教授在多年的教学、临床和科研实践中积累了丰富的临床经验和医疗科研心得，对于中西医结合治疗复发性流产取得了很好的疗效，笔者有幸随卫师侍诊，蒙导师悉心教诲，受益匪浅。

兹将卫师的治疗经验，就理解所及，略述如下。

1孕前调理筑基础复发性流产的主要机理有二：其一为母体冲任损伤；其二为胎元不健。

中医学认为胞脉系于肾。

冲任二脉皆起于胞中。

胎儿居于胞宫之内，全赖母体肾气以系之，气血以养之，冲任以固之。

若母体肾气充足，气血充实，冲任通调，则母安胎固；反之若母体先天肾虚或脾肾不足，气血虚弱或宿有癥瘕疾患，导致胎元不固，而致滑胎。

胎元不健，多由父母先天之精气亏虚，两精虽能相合，但先天禀赋不足，致使胎元缺陷或不能成形，或成形但易受损伤，故发生流产。

导师卫爱武教授在多年的临床实践中，强调男女双方孕前调理为复发性流产患者再孕的重要阶段。

此阶段可使用现代医学的检查手段和中医学的辩证论证，查找病因，利用中西医结合方法纠正病因。

父母先天禀赋不足，肾精匮乏，冲任精血不足，胎失濡养，而滑胎。

肾主先天，脾主后天，脾肾虚弱，不能养胎遂致滑胎。

母体平素脾胃虚弱，气血化源无力；或饮食失宜，气血化源不足，以致冲任虚损，不能摄养胎元而发生滑胎。

肝郁化火，或阴虚内热，热扰冲任，致胎元不固，而滑胎。

母体胞宫素有癥瘕痼疾，瘀滞于内，损伤冲任，使气血失和，胎元失养而不固，遂发滑胎。

因此相应采取补肾填精，健脾补肾，补气养血，疏肝解郁，滋阴清热，活血化瘀之法，以使母体肾气充足，气血调和，冲任调达，为孕育胎儿做好充足准备。

同时父母双方精气充足，两精相合，才能使胎元健固。

2顺势而行促受孕通过孕前调理，受孕的条件已经具备。

此时多借助B超监测卵泡及子宫内膜厚度，以选择最佳的受孕时机。

复发性流产诊治的专家共识作者：中华医学会妇产科学分会产科学组选自：中华妇产科杂志2016年1月第51卷第1期第3-9页关于复发性流产（recurrent spontaneous abortion,RSA）的定义，美国生殖医学学会的标准是2次或2 次以上妊娠失败；英国皇家妇产科医师协会（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists,RCOG）则定义为与同一性伴侣连续发生3次或3次以上并于妊娠24周前的胎儿丢失；而我国通常将3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称为复发性流产，但大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近[1-4]。

RSA病因复杂多样且缺乏特异性临床表现，在病因诊断过程中需要针对性进行一系列的筛查，此外，对RSA的部分治疗措施尚存在争议。

为满足临床工作的需要，中华医学会妇产科学分会产科学组特别制定RSA诊治的专家共识。

因国内相关研究资料有限，尤其是缺乏大样本随机对照试验等循证医学证据的支持，本专家共识以美国生殖医学学会及RCOG发布的“RSA诊治指南”为基础，同时结合我国临床工作中的经验及实际情况进行组织撰写，旨在为RSA的临床诊治提供参考。

本专家共识中推荐的部分观点仍为初步认识，尚需更有力的循证医学证据予以验证。

1病因及筛查RSA的病因十分复杂，主要包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、免疫功能异常、血栓前状态、孕妇的全身性疾病及环境因素等。

妊娠不同时期的RSA，其病因有所不同，妊娠12周以前的早期流产多由遗传因素、内分泌异常、生殖免疫功能紊乱及血栓前状态等所致；妊娠12周至28周之间的晚期流产且出现胚胎停止发育者，多见于血栓前状态、感染、妊娠附属物异常（包括羊水、胎盘异常等）、严重的先天性异常（如巴氏水肿胎、致死性畸形等）；晚期流产但胚胎组织新鲜，甚至娩出胎儿仍有生机者，多数是由于子宫解剖结构异常所致，根据具体情况又可分为两种：一是宫口开大之前或胎膜破裂之前没有明显宫缩，其病因主要为子宫颈机能不全；二是先有宫缩，其后出现宫口开大或胎膜破裂，其病因多为生殖道感染、胎盘后血肿或胎盘剥离等[5]。

p 文献综述p母-胎免疫识别低下型反复流产的研究进展n 周艳敏 曹佩霞 (南京中医药大学 南京210029)关键词:反复流产;母一胎免疫识别低下;发病机制;治疗中图分类号:R 714.21 文献标识码:A反复流产(recurrent spontaneous abortion ,RSA )是指连续发生2次或2次以上的自然流产,约占生育期妇女的5%。

母-胎免疫识别低下型反复流产,最早由李大金教授提出[1],是RSA 的主要病因类型。

正常妊娠期,母体免疫功能发生变化,在母胎界面上,母体与胚胎细胞之间存在相互识别,形成由特异性免疫抑制物(如封闭抗体、抑制性T 细胞)与非特异性因子(雌孕激素、hCG 、hPL 、PGE2、AFP 、PAP -P A )共同组成的免疫维持系统。

当母-胎免疫识别发生障碍,母体不能正常识别来自父系的抗原即识别低下,特异性免疫抑制物生成不足,可导致免疫排斥、自然流产、甚至反复流产等病理妊娠的发生!1 母-胎免疫识别低下型RSA 的发病机制1.1 封闭抗体BA 缺乏 封闭抗体B A 是存在血清中的一种I gG 成分,其与抗原形成抗原抗体复合物不启动免疫反应,不激活补体产生细毒效应,不能诱导吞噬及调理过程等,使相应抗原免受免疫损害,故而名封闭抗体。

1976年Rock li n 首次将B A 缺失与妊娠联系在一起。

经过多年研究普遍认为封闭抗体具有以下特征[2]:(1)从妊娠初期开始产生,至妊娠头3个月水平最高,以后逐渐下降,分娩时又增高。

(2)BA 水平随着妊娠次数增加而增加,活性存在I gG 中,在外周血、脐血、胎盘血中均有类似的I gG 。

(3)能抑制丝裂原诱发的淋巴细胞增殖,抑制白细胞介素2受体(I L -2R )、白细胞分化抗原(CD)4、8、2,人类白细胞DR 抗原(H LA-DR)等分子的表达,而加入重组白细胞介素2(I L -2)后能部分逆转其抑制作用。

(4)B A 的活性可被丈夫的B 淋巴细胞吸收。

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010650686.4(22)申请日 2020.07.08(71)申请人 四川锦欣妇女儿童医院有限公司地址 610000 四川省成都市锦江区静秀路66号申请人 内江市市中区人民医院　成都西囡妇科医院有限公司(72)发明人 朱小凤　李平　郭燕华　(74)专利代理机构 北京预立生科知识产权代理有限公司 11736代理人 孟祥斌(51)Int.Cl.C12Q 1/689(2018.01)C12Q 1/04(2006.01)G01N 33/569(2006.01)(54)发明名称与复发性流产相关的阴道菌群及其应用(57)摘要本发明公开了与复发性流产相关的阴道菌群及其应用，具体的涉及菌群La wsonella 。

Lawsonella在复发性流产患者中的丰度显著增加，同时ROC分析Lawsonella的诊断效能，发现Lawsonella作为检测变量，具有较高的敏感性和特异性以及准确性，提示可以将Lawsonella作为微生物标志物应用于复发性流产的诊断。

权利要求书1页 说明书6页 附图1页CN 111733265 A 2020.10.02C N 111733265A1.一种复发性流产微生物标志物，其特征在于，所述微生物标志物为Lawsonella。

2.权利要求1所述的微生物标志物在制备诊断复发性流产的产品的应用。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述产品包括检测样本中微生物标志物的试剂。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述试剂包括宏基因组测序、16S测序、qPCR测序用试剂。

5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述样本为阴道分泌物样本。

6.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述产品包括试剂盒、制剂、芯片。

7.一种诊断复发性流产的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括检测权利要求1所述微生物标志物的试剂。

NK 细胞与复发性自然流产母胎免疫紊乱【关键词】自然杀伤细胞; 外周血自然杀伤细胞; 子宫自然杀伤细胞; 复发性自然流产编者按：张建平教授，中山大学孙逸仙纪念医院产科主任，博士生导师。

现为中华妇产科学会妊娠期高血压疾病学组副组长、中华妇产科学会产科学组委员、广东省围产医学分会副主任委员、广东省优生优育协会委员。

担任《中华妇产科杂志》、《中华围产医学》、《生殖医学》、《中国实用妇科与产科杂志》、《现代妇产科进展》、《实用妇产科杂志》等多本杂志的编委，是International Journal of Gynecology and Obstetrics特邀审稿专家。

从事妇产科围产医学二十余年，近十年来针对顽固性不孕、多次试管婴儿失败、复发性流产等涉及的母体与胎儿间细胞免疫、体液免疫和细胞因子表达等诸多环节进行深入研究，如复发性自然流产患者外周血淋巴细胞Fas表达及其与NK细胞毒性的相关性研究、绒毛滋养细胞凋亡相关蛋白配体的表达、NK细胞毒性、T淋巴细胞亚群等。

另外针对流产及各种不孕患者的微循环易栓倾向又开展了凝血因子、血栓前状态、抗凝血等一系列基础及临床研究，取得了良好的成效。

对顽固性不孕、多次试管婴儿失败、复发性流产患者进行综合免疫学治疗，增强母体对妊娠产物的容受性从而使其获得良好的妊娠结局，成效显著，跻身国内领先水平。

本刊特约张建平教授组织了“免疫与流产”专题。

摘要：存在于外周血与子宫内膜层面的自然杀伤细胞(NK细胞)在妊娠免疫机制里面起着重要的调节作用，与复发性自然流产(RSA)中母胎免疫免疫紊乱机制相关。

母胎界面存在各种不同的结构，促使其上不同功能的NK细胞亚群直接作用于滋养细胞。

RSA妇女妊娠前后NK细胞数量和/或活性的变化一直是临床研究的热点。

本文对NK细胞功能和导致RSA的可能机制进行回顾和综述，总结目前已获得的对外周血NK细胞和子宫NK 细胞的研究进展，以及针对NK细胞紊乱的免疫治疗，探讨RSA的免疫学机制以及今后可行的治疗方向。

免疫性重复性早期自然流产的中医治疗进展
李玛建
【期刊名称】《中国中医药信息杂志》
【年(卷),期】2005(012)006
【摘要】长期以来，重复性早期自然流产被列为妇产科临床难治之症。

近些年来，生殖生理、生殖免疫学科快速发展，越来越多的研究表明，不明原因的反复流产与免疫有关。

人们对免疫学流产的许多问题有了新的认识，认为免疫因素是导致自然流产的重要原因之一，是母体免疫系统排斥胎儿的结果。

研究表明，80％重复性
自然流产都与免疫机制有关。

故国内外许多学者致力于免疫治疗的研究。

免疫治疗存在操作复杂、需要特殊条件设备、服用激素的不良反应、远期安全性等问题。

【总页数】3页(P98-100)
【作者】李玛建
【作者单位】首都医科大学附属北京妇产医院,北京,100006
【正文语种】中文
【中图分类】R714.21
【相关文献】
1.免疫性反复性早期自然流产的中医药治疗进展 [J], 李娟;赵可宁
2.用丈夫淋巴细胞行HLA免疫疗法治疗重复性早期自然流产（附33例分析） [J], 王佩贞;陈延琴;等
3.儿童免疫性血小板减少症中医治疗进展 [J], 郑容焕;刁娟娟
4.重复性早期自然流产病人非孕期血清激素水平和子宫内膜组织ER、PR含量变化
的研究 [J], 徐苗厚;江森;许燕雪;张振国;孙慧清;盖凌;张梅心;张丽红
5.重复性早期自然流产内分泌病因研究的进展 [J], 徐苗厚
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省医科院基础医学研究所中药免疫药理学青年创新团队
喜获省科技进步奖二等奖
近日，省科技厅对2014年度省科学技术奖授奖人选和项目进行了公示，省医科院基础医学研究所李霞“中药靶向干预T细胞亚群减轻药物流产后子宫出血”项目被授予省科技进步二等奖。

该科研项目首次证实T细胞亚群（Th1/Th2/Treg/Th17）偏移参与了药流后子宫出血的发生，进一步阐释了药物流产后子宫出血的发病机制，证实补虚化瘀清热中药通过优势诱导T细胞亚群偏移减轻药流后子宫出血，为临床防治提供了有效靶点与途径。

该研究成果进一步丰富了传统中医经典理论的科学内涵，开创了中医药免疫调控治疗疾病的新思路，对中医药靶向干预母胎免疫机制治疗妊娠相关疾病的科学研究起到了推动作用。

2014年以李霞副研究员为带头人的省医科院中药免疫药理学青年创新团队，先后获得省中医药科学技术奖励二等奖、省医学科技进步三等奖、省自然科学学术创新三等奖。

此次省科技进步奖二等奖的获得，是省医科院中药免疫药理学青年创新团队科技创新能力得到进一步彰显。

（省医科院基础医学研究所）。