放疗联合靶向药物治疗食管癌的研究进展

◊综述◊放疗联合靶向药物治疗食管癌的研究进展殷英，杨林(安徽医科大学第一附属医院放疗科，安徽合肥230022)摘要:在我国，食道癌是癌症死亡的第四大最常见的原因,严重威胁人类的健康。

手术是食管癌治疗的重要方式，但对于不可 手术的进展期食管癌患者，放化疗是其标准的治疗方式。

然而目前的治疗方式预后仍然欠佳。

因此，有必要开发更有效的新 药融人该综合治疗模式中。

靶向药物联合放疗在头颈部肿瘤治疗中已被证实能使患者获益。

本综述集中阐述了在食管癌治 疗中靶向药物的安全性及有效性，同时指出靶向药物与放射治疗相结合显示了良好的耐受性及令人满意的近期疗效，值得更 深人的临床试验进一步研究。

关键词:食管肿瘤;化放疗;分子靶向治疗doi ：10. 3969/j.issn.1009 - 6469. 2016.07.001Research progress of radiotlierapy combined targeted drugin treatment of esophageal cancerYINYing’YANGLin{Department of Radiotherapy yFirst AAiUcited Hospital of Anhui Medial University ,Hefei, A nhui230022，China)Abstract:I n China，esophageal cancer i s the fourth most common cause of cancer death，which has a serious threat to human health. Surgery is the c ornerstone in treatment for esophageal cancer,and chemoradiotherapy is the standard treatment for patients with locally advanced esophageal squamous cell carcinoma who are unsuitable for surgery-However,prognosis for these patients remains poor.Thus，there is a necessity to integrate more effective novel drugs into the multimodal treatment.A benefit of targeted therapy has been shown in head and neck cancer in combination with radiotherapy.This review focuses on the safety of esophageal cancer,and points out that targeted drug combined with radiation therapy displays a good tolerance -term effect.Further clinical trial of targeted drug plus radiation for patients with esophageal cancer Key words ：Esophageal Neoplasms；Chemoradiotherapy；Molecular Targeted Therapy食管癌是全球常见的恶性肿瘤之一，尤其高发 于包括中国在内的东亚地区。

在我国，食管癌发病 率和死亡率分别占全部恶性肿瘤的第5位和第4 位[1]。

食管癌的首选治疗方法为根治性手术治疗，但食管癌早期无特殊临床症状，加上我国普遍疾病 筛查率较低，及时就诊意识薄弱，在临床确诊时已 有80% ~90%为中晚期病例，失去根治性手术治 疗机会[2]，同步放化疗成为食管癌的重要治疗方 式，在提高局部控制率的同时降低远处转移率，从 而延长患者的生存期。

但总体而言，同步放化疗的 治疗模式，效果仍不令人满意，且伴随的毒副作用 较大，如何增加抗肿瘤疗效的同时降低毒副作用，提高患者预后及生存质量，是目前亟需探索和解决 的问题。

通信作者:杨林，女，教授，硕士生导师,研究方向：食管癌等肿瘤放 射治疗，E-mail:yanglin_ah@ 163. com分子靶向药物治疗是利用肿瘤发生、发展、侵 袭、扩散、转移等过程中起关键作用的蛋白分子作 为攻击的靶点，通过特异性结合受体、抑制肿瘤血 管生成、干扰相关肿瘤信号传导等方式，特异性地 抑制肿瘤细胞的增值扩散，促进肿瘤细胞的凋亡，从而为肿瘤治疗开辟了新的途径。

目前针对食管 癌的靶向药物研究较多的为以表皮生长因子受体 (EGFR)为靶点的药物，如西妥昔单抗，尼妥珠单抗 和帕尼单抗及小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂厄 洛替尼、吉非替尼等。

分子靶向药物有选择性高、疗效强大、毒性较小等优势，理论上与放疗结合具 有优势互补作用，已受到越来越广泛的重视，其中，抗EGRF药物联合放疗在头颈部鳞癌及乳腺癌治疗 中已被证实安全可行并改善患者预后[3-4]，但靶向 药物在食管癌的治疗仍在探索过程中，下面笔者就 目前食管癌放疗联合分子靶向治疗的研究进展综 述如下。

1术前新辅助放化疗联合靶向治疗手术是食管癌重要的治疗方式之一，但是据国 外长时间随访研究结果，即使是I ~ I I期食管癌患 者，单独术后5年复发率高达64%[5]，而大部分患 者确诊食管癌时已为晚期或失去手术机会，因此单 纯手术治疗的局限性迫使研究者进一步探索如何 通过术前新辅助治疗的方法，把部分不可手术切除 的食管癌转化为可手术切除，并且提高术后疗效，而不增加手术风险。

术前新辅助治疗理论上有降 低手术分期，提高手术切除率，消灭微小病灶，降低 手术种植转移等优势，目前术前新辅助放化疗治疗 局部晚期食管癌的疗效已经得到相关研究证实[6]，但同时我们发现其远期生存率仍不令人满意，有待 新的综合治疗模式给患者带来新的希望。

目前，新 辅助放化疗联合分子靶向药物治疗食管癌的疗效 已有一些小样本的II期临床研究，初步评估了部分 靶向药物的介入对食管癌患者的临床疗效及毒副 作用的影响。

Ruhstallei•等[7]进行的前瞻性多中心IB/II期 临床研究纳入局部晚期食管癌患者共28例（15例 腺癌，1例鳞癌），给予西妥昔单抗联合顺铂+多西 他赛方案化疗，并同期给予50.4 Gy放疗后，其中有 25例患者接受手术治疗（均为R0切除），30 d及 12个月内无治疗相关的死亡，19例患者（68%)完 全或接近PCR。

为了进一步研究疗效，目前正在进 行1期的临床研究。

DeVita等[8]进行的一项多中 心n期临床研究纳入局部晚期食管癌患者共41例 (13例腺癌，28例鳞癌），于手术前给予FOLFOX-4 方案(奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙）诱导化 疗后，给予50.4 G y放疗，并同期给予西妥昔单抗治 疗，其中有30例患者接受手术治疗，手术完全切除 率达80%(24/30)，病理完全缓解率（pCR)为27% (8/30)，中位生存时间（OS)为17.3个月，3年生存 率为42%，同时结果显示，达到pCR患者的病理类 型均为食管鳞癌，且鳞癌与腺癌患者3年生存率分 别为57%和41%，但统计分析结果显示二者生存时 间之间的差异无统计学意义。

Rodriguez等[9]进行 的一项n期临床研究纳入局部晚期食管癌患者共 80例，该方案是患者术前予以化疗联合放疗并同期 口服吉非替尼，手术后再服用吉非替尼2年。

同时 与在该单位过去治疗的93例未服用吉非替尼的食 管癌患者进行了历史对照，提示放化疗联合吉非替 尼+手术治疗组比单纯放化疗+手术组的3年生存 率有提高的趋势，为42%和28% (P= 0.06 )，但两者 的肿瘤局部控制率差异无统计学意义。

以上结果初步提示术前放化疗联合分子靶向 药物对于局部晚期食管癌是安全可行的，近期及远 期疗效可观，并且病理类型鳞癌者可能效果更佳。

仍有部分试验如Lee等[10]研究19例中晚期食管癌 患者进行术前放化疗联合西妥昔单抗治疗，18例进 行了手术，但术后pCR率欠佳，其中还有2例死亡。

原因考虑与该试验样本量少，部分患者分期较晚 (21 %患者为IVa期），腺癌（16例）与鳞癌（3例）比例差异大，化疗方案(顺铂+伊立替康）毒副作用 大等有关，有待进一步考证。

总体来说，据大量II期试验证实术前放化疗联 合分子靶向治疗对局部晚期食管癌患者来说不失 为一种较为安全而有效的治疗方法，不仅提高手术 切除率，增加病理完全缓解率，近期及远期临床疗 效尚可，同时不明显增加围手术期并发症，但是我 们仍需要更多的III期前瞻性大样本对照研究来支 持这一'观点。

2单纯根治性放化疗联合靶向治疗单纯根治性放化疗主要适应于肿瘤分期较晚，估计手术难以切除，不能耐受手术，或不愿接受手 术的食管癌患者，尤其对于高龄患者这一特殊人 群，术后并发症多，组织修复功能差，术后1年、3年 生存率不尽如人意[11]，因此，同步放化疗方案在食 管癌治疗中显得尤为重要，但肿瘤的复发转移及放 化疗的毒性作用仍然是食管癌治疗发展的瓶颈，分 子靶向治疗作为一种高效且副作用相对较小的治 疗方式，联合放化疗有望给食管癌的治疗带来新的 希望。

尼妥珠单抗是针对EGFR靶点的代表药物之 一■，Ramos-Suzarte等[2]进行了一■项多中心的I I期 临床试验，63例不能手术的中晚期食管癌患者被随 机分为两组，即单纯放化疗组（0例)及放化疗+尼 妥珠单抗组（3例），结果显示在毒性作用方面，使 用尼妥珠单抗患者仅出现I ~ I I级毒性反应，未出 现严重过敏反应及皮疹，两组对比，尼妥珠单抗并 没有增加放化疗的毒性作用；于疗效方面，尼妥珠 单抗组及单纯放化疗组的有效率（PR + CR)分别 47. 8%及15. 4%，两者疾病控制率（DCR)，（CR + TO+ SD)分别为60. 9%及26. 9% ;宋轶鹏等[3]进 行了类似的研究，全部以食管鳞癌为研究对象，结 果显示同步放化疗联合尼妥珠单抗和不联合组有 效率 分 别 85.7% 和 71.4%，对 比Ramos-Suzarte 等[12]的研究，该试验数据中有效率明显提高，可能 与国内此项研究的样本量较小，病理均为鳞癌等多 种因素有关，但是两项研究均显示了尼妥珠单抗的介入能在食管癌同步放化疗基础上进一步提高近 期疗效，且毒性反应均可耐受，但笔者尚未查阅到 其对远期疗效的评估。