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抗真菌药物的研究进展引言真菌感染是一种危害人类健康的疾病。
随着免疫力下降、广谱抗生素的使用等因素的增加，真菌感染的发病率不断上升，已成为临床上常见的疾病之一。
在治疗真菌感染的过程中，各种抗真菌药物起着至关重要的作用。
但随着真菌细胞壁结构和代谢途径的不同，以及临床上真菌感染治疗中存在的种种限制，对于抗真菌药物的研究和开发提出了更高的要求。
本文旨在综述近几年来抗真菌药物的研究进展。
抗真菌药物的分类根据中心广谱抑制真菌生长的机制不同，抗真菌药物被分为多个类别，常用的包括聚醚、抑制真菌细胞膜合成药物、抑制人类细胞膜合成药物、抑制细胞成分代谢药物和抑制根据胆甾醇酵母菌碱合成的药物。
抗真菌药物的研究进展聚醚聚醚是一种广谱抗真菌药物，常用于治疗铜绿假单胞菌感染和难治性真菌感染。
它通过干扰真菌细胞膜的管道和保护体内细胞组成从而抵抗真菌的侵略。
近年来，研究人员开发了一种新的聚醚类药物AmphotericinB，该药物除了广谱活性外还具有较低的毒性，能更好地治疗暴露于恶劣环境下的真菌感染。
抑制真菌细胞膜合成药物抑制真菌细胞膜合成药物包括伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑。
这些药物能够抑制真菌细胞膜的合成，减少真菌的繁殖，从而达到治疗真菌感染的目的。
研究显示，氟康唑在多种真菌感染治疗中都具有较好的疗效，而伏立康唑则可以达到对多种真菌的广泛覆盖。
抑制人类细胞膜合成药物在人类免疫系统低下时，部分致病真菌可通过侵入抑制细胞膜合成的药物Tamoxifen来避免清除。
Tamoxifen通过靶向细胞膜信号通路，从而造成真菌细胞的凋亡，发挥抗真菌药物的作用。
同时，Tamoxifen也可以通过调节人类免疫系统来提高其面对真菌感染的抵抗力。
抑制细胞成分代谢药物抑制细胞成分代谢的药物包括二甲基左旋甲状腺素和巴豆酸。
这些药物通过抑制真菌细胞的核酸和蛋白质生物合成来阻碍其繁殖，并通过诱导真菌自噬到达快速凋亡的效果，发挥抗真菌的作用。
抑制根据胆甾醇酵母菌碱合成的药物抑制根据胆甾醇酵母菌碱合成的药物包括二氢吲哚和碘化钾。
近年来，随着广谱抗生素、抗癌药物、免疫抑制剂的大量应用，艾滋病的流行，深部真菌感染的发病率与病死率逐年增加。
除泛发、顽固难治的浅部真菌病与甲真菌病之外，一般都采用外用药物治疗，深部感染则必需使用系统性抗真菌药。
由于临床迫切需要，近年各国进行了大量天然物筛选、设计合成与结构修饰研究，获得了数以百计的具有抗真菌作用的新抗生素与新化合物，其中已有2种抗生素与3种合成药上市，供临床应用。
近年国内已发表多篇有关抗真菌药物研究[1]与临床应用[2]等方面的综述，本文仅以近年上市的新药为重心，简要评述各类抗真菌药物研究进展。
1.抗真菌抗生素1.1 脂肽类抗生素微生物产生的环状脂肽棘球康定(echino-candins)、纽莫康定(pneumocandin)、牡仑康定(mulundocandin)、阿枯菌素(aculeacin)、孢利芬净(sporiofungin)、FR-901469与WF11899A 等选择地抑制β-1,3-D-葡聚糖合成酶(β-1,3-D-glucan synthase)，阻断真菌细胞壁合成。
为了增大此等天然物的水溶性，降低毒性，设计合成并筛选出多种半合成脂肽，其中卡帕芬净(caspofungin)与米卡芬净(micafungin)已相继上市，还有一些品种正在研究开发中。
1.1.1 卡泊芬净由纽莫康定B0半合成制得，对β-1,3-D-葡聚糖合成酶的抑制活性比原抗生素强70~100倍。
具有较强的抗曲霉菌属、念珠菌属与丝状真菌活性，对荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、链孢菌属、毛霉属、皮癣菌属与结合菌亚纲等真菌无作用。
制剂用二醋酸盐，单剂静脉滴注70 mg，血药浓度(Cmax) 12.4 μg/mL，消除半衰期(t1/2) 9~10 h。
适应证为侵袭性曲霉菌病与念珠菌病。
在治疗侵袭性曲霉菌病中，对其他药物治疗无效和不能耐受的患者有效率分别为36%和70%，不良反应发生率为13.8%。
对念珠菌感染的疗效(~90%)优于两性霉素B(~67%)，不良反应发生率(~8%)明显低于两性霉素B (~25%)[3]。
氮唑类抗真菌药物的研究进展卢慧斌(内蒙古大学化学化工学院) 摘 要 本文介绍了现有重要的氮唑类抗真菌药物。
由于氮唑类药物的杀菌机理是抑制真菌细胞所需的物质而进行杀菌的,因此氮唑类抗真菌药物近年来研究比较集中,具有广泛的研究前景。
关键词 真菌;氮唑类抗真菌药物;研究进展1 前言由致病性真菌引起的感染是一种常见多发疾病,它分为浅表组织和深部组织两种感染。
前者多由毛癣菌等皮肤癣菌引起,后者通常由隐球菌、曲霉菌等引起。
随着广谱抗菌素、皮质激素、抗肿瘤药物和免疫抑制剂的广泛使用以及大型手术的增多,破坏了正常菌丛的共生关系,使肌体对真菌的抵抗力降低,从而导致深部真菌感染日趋严重,已成为艾滋病人、白血病人主要的死亡原因之一。
早期研制的抗真菌药物主要用于局部浅表真菌感染,对深部感染的疗效尚不理想,现有的抗真菌药物中,氮唑类药物对深部真菌感染的疗效较为理想,所以一直是抗真菌药物中研究的热点。
氮唑类药物的杀菌机理:氮唑类化合物能与细胞色素P-450结合,从而阻断依赖于细胞色素P-450氧化酶催化的羊毛甾醇C14α-脱甲基化反应,阻断麦角甾醇的生物合成。
羊毛甾醇的蓄积使真菌生长繁殖所必需的麦角甾醇缺乏,抑制真菌的生长。
由于其杀菌机理特殊,长期受到科学研究者的重视。
目前,氮唑类抗真菌药物越来越多地和其它药物联合用于临床试验中,具有良好的发展前景。
2 现有的几种氮唑类药物211 伊曲康唑(itraconazole )此种药物是由三氮唑环取代咪唑环得到。
易口服且抗菌谱广,对曲霉菌的作用尤为显著〔1〕。
但是此药物不易透过血脑屏障,且毒副作用大,因此使用范围受到限制。
212 氟康唑(fluconazole )氟康唑是新型三唑类抗真菌药物,能特异、有效地抑制真菌的甾醇合成。
它对各种动物的真菌感染:如念珠菌属感染、新型隐球菌感染、小孢子菌属感染及毛癣菌属、表皮癣菌、糖秕孢子菌等感染均有效,氟康唑口服吸收良好,生物利用度可达静注给药的90%以上,口服该药1～2小时后,一般血药浓度可达峰值,血浆消除半衰期约为30小时,血药浓度与剂量成正比,血浆蛋白结合率较低,一般为11～12%。
抗真菌药物的开发历程与研究进展抗真菌药物是针对真菌病所设计的一类药物，在疾病治疗过程中扮演着至关重要的角色。
自20世纪以来，随着对真菌病的研究日益深入，抗真菌药物的开发历程也逐渐加快，并取得了很大的进展。
本文将重点介绍抗真菌药物的开发历程和研究进展。
一、抗真菌药物的发展历程抗真菌药物的历史可以追溯到20世纪初期的发现链霉素，这被认为是真菌药物研究的里程碑。
1945年，对甲氧苄氧嗪（Amphotericin B）的发现开创了抗真菌药物的先河，随后又出现了青霉素类和咪唑类的药物。
这些药物都有明显的局限性，如存在严重的副作用和治疗效果与真菌菌株之间的不同。
为此，研究人员开始尝试开发更安全、多功能的抗真菌药物。
在20世纪80年代初期，由于艾滋病的广泛传播，研究人员开始对二十四烷酸胆汁酸（Bile Acid-24-Derivatives）进行深入研究，成果非常显著。
该类药物可与真菌的膜蛋白相互作用，破坏真菌细胞壁，从而达到抑制真菌的效果。
这类药物包括伊曲康唑（Itraconazole）、氟康唑（Fluconazole）、克霉唑（Ketoconazole）等，得到了广泛的临床应用。
二、抗真菌药物的研究进展1.靶向药物靶向药物是针对不同的真菌病治疗而设计的药物，这种药物主要通过与真菌分子靶标相互作用实现目标治疗。
一直以来，靶向药物的开发一直是抗真菌药物研究的重点。
例如，离子通道制剂通过靶向钙离子缺乏以实现抑制真菌的目的，其中以酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的候选靶点为基础，进行了大量研究。
这些靶向药物有望在降低药物耐受性和副作用的同时，提高抗真菌疗效。
2. 免疫调节剂免疫调节剂也是近年来抗真菌药物研究的一个重要领域。
这些药物通过增强患者的免疫系统，从而帮助患者抵抗真菌感染。
免疫调控剂可帮助患者增加抗体、介导细胞等的数量和活性，进而提高免疫系统对真菌感染的恢复能力。
目前，有许多免疫调节剂正在开发中，包括源自山核桃树的赤藓醇（tageserol）和植物抗菌素穿心莲酸。
中草药抗真菌的研究进展Prepared on 21 November 2021中草药抗真菌的研究进展摘要近年来,由于许多因素的影响,诸如广谱抗生素、糖皮质类固醇、免疫抑制剂、抗肿瘤药的大量应用,以及艾滋病患者的剧增等,使真菌病的发病率日益增大,其中深部真菌感染的发病率增加了40倍。
寻找广谱、高效、低毒的抗真菌药物已成为国内外研究的热点。
从20世纪20年代开始,我国研究者从中药中寻找抗真菌药物,进行了化学及药理研究,至今已发现300余种中药具有抗真菌活性。
研究范围从单味中药发展到复方,研究和探索抗真菌中药的有效成分及作用机理等,为发现和研制抗真菌药物提供有利的线索和理论依据。
目前中药抗真菌有效成分的提取主要有水煎剂,乙醇、乙醚、稀醋酸等的浸出制剂。
另外研究中药对病原菌的体外抑菌活性试验方法很多,一般采用的方法有管碟法、固体培养基法、纸片抑菌法、平皿稀释法以及平板打孔扩散法等,它们通常只用于对中药的抑菌活性作定性研究;定量分析常用二倍稀释法。
本文就近年中药抗真菌的研究综述如下。
关键字中草药抗真菌研究1、不同形式中草药抗真菌作用的研究1.1单味中草药的抗真菌作用近百年来,人们已发现300余种中药具有抗真菌活性。
王理达等采用显微镜直接计数法和MTT法测定了黄柏等13种生药醇提物的抗真菌作用,发现黄柏、丁香、乌梅等有强烈抑制真菌活性。
宫毓静等采用体外半固体药基法对164种中药乙醇提取物进行筛选,发现牡丹皮、土槿皮等22种中药对一种或几种真菌有较强抑制作用。
纪丽莲[证明野菊花、艾叶等8种菊科中草药有抗霉菌活性。
王昊、付爱华[5～6]发现茵陈、黄精、白头翁等中药对浅部皮肤癣菌有抑制作用。
尹秀芝报道苍术浸出液致真菌细胞壁及细胞内部结构破坏。
屠鹏飞测定龙血竭对多种真菌的MIC在18.8～750μg/ml,其作用靶位是真菌的细胞壁。
刘小琴等发现紫苏提取液对白色念珠菌等有较好的抑制作用。
侯幼红等[10]发现飞龙掌血等药性苦寒的中药表现出类似几丁质酶和刀豆蛋白A的作用,可以抑制白色念珠菌的体外粘附作用.何进测定了大蒜油的抗真菌活性(MIC为6.25～50μg/ml),认为其作用机理为延长真菌生长的迟缓期。
抗真菌药物研究进展张庆柱第一部分概述一、真菌类型与致病性真菌（fungus）是一种真核生物, 在自然界分布广泛，对人类致病的真菌分为浅部真菌和深部真菌，因此, 一般将真菌感染（fungal infections）分为浅部真菌感染和深部真菌感染两大类。
1．浅部真菌感染常由各种皮肤癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等，引起手足癣、体癣、股癣、叠瓦癣、甲癣、头癣等。
浅部真菌感染发病率高，治疗药物主要为抗浅部真菌感染药和外用（局部应用）抗真菌药。
2．深部真菌感染是由真菌引起的深部组织和内脏器官感染, 如肺、胃肠道、泌尿道等感染, 严重者可引起心内膜炎、脑膜炎和败血症等。
深部真菌感染多由白假丝酵母菌（白色念珠菌）、新型隐球菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌和皮炎芽生菌等引起。
条件致病性真菌感染多为内源性，如假丝酵母菌病和曲霉病等。
近年来，深部真菌感染的发病率呈持续上升趋势，且病情严重，病死率高。
尤其在严重全身性疾病（如糖尿病、恶性肿瘤、获得性免疫缺陷疾病等）时，机体免疫功能明显下降，或长期应用广谱抗生素、免疫抑制剂、肾上腺皮质激素等药物时更易发生。
治疗药物主要有两性霉素B、氟胞嘧啶及唑类等抗深部真菌感染药。
二、真菌结构与药物作用机制真菌的基本结构有细胞壁、细胞膜、细胞核、内质网、线粒体等。
根据作用机制抗真菌药物可以分为如下四类。
（一）作用于真菌细胞壁细胞壁作为真菌与周围环境的分界面，起着保护和定型的作用，其主要成分包括几丁质、β-(1,3)-D-葡聚糖和甘露糖蛋白。
抑制细胞壁组分的合成或破坏其结构，可以达到抑制、杀灭真菌的目的。
由于哺乳动物无细胞壁，因此真菌细胞壁抑制剂具有选择性，对机体影响较小。
根据作用靶位，又可分为：①β-(1,3)-D-葡聚糖合酶抑制剂：脂环肽类是结构上含有环肽和脂溶性侧链的天然抗生素大家族，以棘白霉素类（echinocandins）为代表，可以非竞争性抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶, 抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基体成分β(1,3)-D-葡聚糖的合成, 从而破坏真菌细胞壁，导致细胞内容物渗漏。
②几丁质合酶抑制剂。
③甘露糖蛋白抑制剂。
（二）作用于真菌细胞膜真菌细胞膜与哺乳动物细胞膜比较相似，含有磷脂、鞘脂、固醇和蛋白质。
1．作用于麦角固醇麦角固醇是真菌细胞质膜的重要成分，与哺乳动物细胞的胆固醇类似，能稳定细胞膜结构，减小流动性。
细菌的细胞质膜上无类固醇，故作用于麦角固醇的抗真菌药物对细菌无效。
（1）唑类（azoles）：包括咪唑类（imidazoles）和三唑类（triazoles），通过咪唑环上未被取代的氮原子与血红素卟啉基上的Fe络合，抑制14α-去甲基酶（14α-demythyelase，14-DM），造成固醇前体的积累和麦角固醇的耗尽，导致真菌质膜结构和功能的改变。
（2）多烯类（polyenes）：如制霉菌素、两性霉素B、那他霉素和美帕曲星，分子的疏水部分（即大环内酯的多烯）与麦角固醇结合，形成中空圆柱状固醇-多烯复合物，破坏了细胞质膜的渗透性。
分子的亲水部分（即大环内酯的多醇部分）则在膜上形成水孔，导致真菌细胞因电解质和基质外漏而死亡。
除了在质膜上形成孔道以外，两性霉素B还抑制质膜上的酶（如白色念珠菌的质子A TP酶）并且通过质膜的脂质过氧化作用导致细胞的氧化损坏。
（3）烯丙胺类（allylamines）：是另一类麦角固醇合成抑制剂，代表药物有萘替芬（naftifine）、特比萘芬（terbinafine）、布替萘芬（butenafine）等，它们是真菌角鲨烯环氧化酶（squalene epoxidase，SE）的可逆、非竞争性抑制剂，是哺乳动物细胞SE的竞争性抑制剂。
真菌与哺乳动物中SE氨基酸序列的差异可能是其选择性的分子基础。
药物的萘环部分和酶的角鲨烯结合位点作用，侧链部分和酶的亲脂性位点结合，造成酶构象改变而失活，引起角鲨烯的积累和麦角固醇的缺乏。
由于角鲨烯积累使细胞膜渗透性增加，导致真菌细胞死亡。
2．作用于鞘脂鞘脂在真菌细胞膜中的比例很少，但对于细胞功能是必不可少的。
虽然真菌的鞘脂生物合成途径与人类有很多相似之处，但某些酶是真菌所特有的，如肌醇磷酰神经酰胺（inositol phosphatidyl ceramide，IPC）合成酶。
天然化合物金担子素（aureobasidins）、鲁司米星（rustmicin）和Khafrefungin能够抑制IPC合酶，造成生长期真菌细胞内神经酰胺积累，最终导致质膜和微管结构破坏。
（三）抑制真菌蛋白质合成1．粪壳菌素类通过稳定真菌的非核糖体蛋白的延长因子（elongation factor 2,，EF2）-核糖体复合物，阻断移位，进而抑制蛋白质合成。
2．Cispentacin类Cispentacin及其衍生物是不常见的环状β-氨基酸，具有双重作用机制：①通过主动转运，在真菌细胞内迅速积累，干扰氨基酸转运和代谢；②同时还是异亮氨酸-tRNA合成酶的低亲和抑制剂，干扰蛋白质合成。
3．Azoxybacilin 是带有氮化偶氮基侧链的脂肪族氨基酸，不直接改变蛋白质合成，而影响SO422一同化途径对于真菌自身合成含硫氨基酸是必需的，而且该途径还一同化途径中真菌独有的酶。
SO4包含了SO42一至H2S的转化过程，而H2S是合成半胱氨酸和蛋氨酸所必备。
（四）抑制真菌核酸代谢5-氟胞嘧啶（5-f lucytosine，5-FC）在渗透酶的辅助下进入真菌细胞，细胞内胞嘧啶脱氨基酶将其转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)。
5-FU在尿嘧啶磷酸核糖基转移酶（URTase）的作用下转化为氟尿苷酸（FUND），氟尿苷酸被进一步磷酸化并结合到RNA上，使蛋白质合成中断。
5-FU还可以转化为5-氟脱氧尿嘧啶单磷酸，它是参与DNA合成和核酸分裂的胸苷酸合成酶（thymidylate synthetase）的强力抑制剂。
因此，5-FC通过干扰真菌细胞的嘧啶代谢，即阻断RNA、DNA和蛋白质合成而发挥作用。
哺乳动物的细胞不能进行此种转化，故本药对真菌有选择性作用。
三、真菌的耐药机制（一）对唑类的耐药机制1．降低胞内唑类的浓度通过改变细胞膜组成阻止药物进入，降低胞内唑类的浓度。
更主要的原因是外排泵作用增强而产生耐药。
2．增加靶位水平通过基因扩增或相应基因的正调节来增加14α-去甲基酶的浓度，并经常伴随麦角固醇生物合成途径中其他酶的突变或药物外排泵的过表达。
3．改变固醇合成麦角固醇生物合成途径中其他酶的改变可以导致耐药，如erg3编码的△5, 6-去饱和酶发生突变后失去活性，引起14α-去甲基类固醇的积累，它能取代细胞膜中缺乏的麦角固醇的功能，保持细胞继续生长。
4．降低与靶位的亲和性点突变G464S发生在14-DM的血红素结合域，使得药物和血红素中的铁原子的结合发生改变。
5．其他有些病原真菌能够生成生物膜。
生物膜是由分化细胞构成的致密网状物，其上可形成一层胞外基质，成为抗真菌药物有效渗入细胞的物理屏障。
（二）对多烯类的耐药机制某些真菌的细胞膜中无麦角固醇，因此对多烯类固有耐药。
两性霉素B的耐药性可能是：①穿过真菌细胞壁是两性霉素B到达细胞膜的第一道屏障，耐药菌中这一通路发生改变；②细胞膜中脂类的数量和质量发生变化，特别是麦角固醇含量减少，降低了两性霉素B与细胞膜结合的几率；③真菌细胞对两性霉素B引起的氧化现象敏感性降低。
（三）对5-氟胞嘧啶的耐药机制渗透酶失活使进入细胞的5-FC减少，或负责将5-FC转化为FUMP的酶失活，是导致对5-FC耐药的原因。
大部分临床分离的白色念珠菌和新型隐球菌对5-FC耐药是由于发生突变，缺失了胞嘧啶脱氨基酶或URTase。
四、药物作用靶点研究真菌感染及其耐药性日益引起人们的关注，抗真菌药物的作用靶点是当前研究的热点之一。
主要包括三个方面：①真菌结构成分及代谢产物分析；②真菌成分生物合成途径及其相关酶分子的研究；③控制真菌生长和分裂的基因序列分析。
第二部分全身性抗真菌药一、抗深部真菌感染药（一）两性霉素B（amphotericin B）是一种多烯类抗生素（polyene macrolide antibiotics），由链丝菌（Streptomyces nodosus）培养液中提取得到，含A、B两种成分，因其B成分抗菌作用强而用于临床，故称两性霉素B, 国产者又名庐山霉素（fungilin）。
两性霉素B不溶于水和乙醇，临床所用制剂为两性霉素B和脱氧胆酸钠的复合物，在水中形成胶体，可用作静脉注射。
【体内过程】口服及肌内注射均难吸收，且局部刺激性大，临床常采用缓慢静脉滴注给药，单次静脉滴注，有效浓度可维持24小时以上。
进入体内后药物从脱氧胆酸钠复合物中游离出来，90％以上与血浆蛋白结合，不易透过血脑屏障。
血浆t1/2约24小时。
体内消除缓慢，停药2个月尿中仍可检出微量药物。
碱性尿中可增加药物排泄。
两性霉素B的脂质体制剂多分布于肝、脾和肺等网状内皮组织，减少了药物在肾脏的分布, 可减轻两性霉素B的毒副作用。
【抗菌作用】为广谱抗真菌药，敏感的真菌有新型隐球菌、白假丝酵母菌、皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、球孢子菌、孢子丝菌等，对细菌、立克次体、病毒等均无抗菌活性。
部分曲菌属对本药耐药，皮肤和毛发癣菌则大多呈现耐药。
【临床应用】两性霉素B是治疗深部真菌病的首选药物。
可缓慢静脉滴注或鞘内、腹膜内和胸膜内给药，用于治疗敏感真菌引起的内脏或全身感染，如曲霉菌病，新型隐球菌脑膜炎，念珠菌引起的肺部、尿路感染和败血症等。
由于本药对真菌细胞膜通透性的影响，使一些药物（如氟胞嘧啶和唑类抗真菌药）易于进入真菌细胞内，产生协同抗菌作用。
本品口服给药仅用于胃肠道真菌性感染，局部外用治疗眼科、皮肤科和妇科的真菌性感染。
两性霉素B脂质体静脉给药可用于全身性真菌感染。
【不良反应】静脉滴注较多，常见寒战、高热，多出现在静脉滴注开始后1～2小时。
寒战的产生与本药使白细胞介素1（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNF）从单核细胞释放有关。
静脉注射过快可致惊厥、心律失常。
长期大剂量用药，可出现肾毒性，约80％患者可发生氮质血症，为剂量依赖性及一过性。
此外，还可见血压下降、眩晕、低血钾、低血镁等，偶见血小板减少、粒细胞减少。
用药期间应注意心电图、肝肾功能及血象的变化。
【药物相互作用】与其他具有肾毒性的药物（如氨基糖苷类、抗肿瘤药物、多粘菌素类、万古霉素等）合用, 可使肾脏的毒性增强；与肾上腺皮质激素合用可使低钾血症发生率增高；本药所诱发的低钾血症可增加强心苷类药物的毒性，增强神经肌肉阻断药的作用；尿液碱化药能促进本药排出，可防止或缓解肾小管酸中毒。
（二）氟胞嘧啶（flucytosine）又称5-氟胞嘧啶，为化学合成的抗深部真菌药物，其化学结构与化疗药物5-氟尿嘧啶相似。
