抗真菌药物的研究进展_刘正印

11-18.[5]　Depoortere I,Thijs T,van Assche G,et al.D ose2depen2dent effects of recombinant human interleukin211on con2tractile properties in rabbit2,4,62trinitrobenzene sulfonicacid colitis[J].J Pharmacol Exp Ther,2000,294(3):983-990.[6]　Thielemans L,Depoortere I,Assche G V,et al.Dem on2stration of a functional m otilin receptor in TE671cells fromhuman cerebellum[J].Brain Res,2001,895(1/2):119-128.[7]　Alcalde AI,Plaza M A,Marco R,et al.S tudy of the bind2ing of m otilin to the membranes of enterocytes from rabbitjejunum[J].Peptides,1996,17(7):1237-1241.[8]　P oitras P,M iller P,Dickner M,et al.Heterogeneity ofm otilin receptors in the gastrointestinal tract of the rabbit[J].Peptides,1996,17(4):701-707.[9]　Satoh M,Sakai T,Sano I,et al.E M574,an erythromycinderivative,is a potent m otilin receptor ag onist in humangastric antrum[J].J Pharmacol Exp Ther,1994,271(1):574-579.[10]　Depoortere I,Peeters T L,Vantrappen G,et al.Develop2ment of m otilin receptors and of m otilin2and erythromycin2induced contractility in rabbits[J].Gastroenterology,1990,99(3):652-658.[11]　Lebenthal A,Lebenthal E.The ontogeny of the small in2testinal epithelium[J].J Parenter Enteral Nutr,1999,23(5Suppl):S3-S6.[12]　Depoortere I,Peeters T L.T ransduction mechanism ofm otilin and m otilides in rabbit duodenal sm ooth muscle[J].Regul Pept,1995,55(3):227-235.[13]　He X D,G oyal RK.Inhibitory junction potentials in them ouse pyloric sphincter:roles of ATP,VIP and NO[J].Gastroenterology,1995,108(4):A975.[14]　P orter A J,Wattchow DA,Brookers S J,et al.The neuro2chemical coding and projections of circular muscle m otorneurons in the human colon[J].Gastroenterology,1997,113(6):1916-1923.[15]　Clark M J,Wright T,Bertrand PP,et al.Erythromycinderivatives ABT229and G M611act on m otilin receptors inthe rabbit duodenum[J].Clin Exp Pharmacol Physiol,1999,26(3):242-245.[16]　Pasricha P.Identifying the m otilin receptor:science,seren2dipity,or sim ply business[J]?Gastroenterology,1999,117(6):1502-1504.新型抗真菌药物的研究进展盛春泉,季海涛综述　张万年审校(第二军医大学药学院药物化学教研室,上海　200433)摘要:近年来抗真菌药物研究取得了很多进展,主要是发现了一些新的作用靶点和新的先导化合物。

抗真菌药物的研究进展引言真菌感染是一种危害人类健康的疾病。

随着免疫力下降、广谱抗生素的使用等因素的增加，真菌感染的发病率不断上升，已成为临床上常见的疾病之一。

在治疗真菌感染的过程中，各种抗真菌药物起着至关重要的作用。

但随着真菌细胞壁结构和代谢途径的不同，以及临床上真菌感染治疗中存在的种种限制，对于抗真菌药物的研究和开发提出了更高的要求。

本文旨在综述近几年来抗真菌药物的研究进展。

抗真菌药物的分类根据中心广谱抑制真菌生长的机制不同，抗真菌药物被分为多个类别，常用的包括聚醚、抑制真菌细胞膜合成药物、抑制人类细胞膜合成药物、抑制细胞成分代谢药物和抑制根据胆甾醇酵母菌碱合成的药物。

抗真菌药物的研究进展聚醚聚醚是一种广谱抗真菌药物，常用于治疗铜绿假单胞菌感染和难治性真菌感染。

它通过干扰真菌细胞膜的管道和保护体内细胞组成从而抵抗真菌的侵略。

近年来，研究人员开发了一种新的聚醚类药物AmphotericinB，该药物除了广谱活性外还具有较低的毒性，能更好地治疗暴露于恶劣环境下的真菌感染。

抑制真菌细胞膜合成药物抑制真菌细胞膜合成药物包括伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑。

这些药物能够抑制真菌细胞膜的合成，减少真菌的繁殖，从而达到治疗真菌感染的目的。

研究显示，氟康唑在多种真菌感染治疗中都具有较好的疗效，而伏立康唑则可以达到对多种真菌的广泛覆盖。

抑制人类细胞膜合成药物在人类免疫系统低下时，部分致病真菌可通过侵入抑制细胞膜合成的药物Tamoxifen来避免清除。

Tamoxifen通过靶向细胞膜信号通路，从而造成真菌细胞的凋亡，发挥抗真菌药物的作用。

同时，Tamoxifen也可以通过调节人类免疫系统来提高其面对真菌感染的抵抗力。

抑制细胞成分代谢药物抑制细胞成分代谢的药物包括二甲基左旋甲状腺素和巴豆酸。

这些药物通过抑制真菌细胞的核酸和蛋白质生物合成来阻碍其繁殖，并通过诱导真菌自噬到达快速凋亡的效果，发挥抗真菌的作用。

抑制根据胆甾醇酵母菌碱合成的药物抑制根据胆甾醇酵母菌碱合成的药物包括二氢吲哚和碘化钾。

［收稿日期］2013－03－05［作者简介］陈勇（1963－），男，教授，主要从事功能有机化合物和生物活性化合物的合成研究。

抗真菌药物的研究进展陈勇（安阳师范学院化学化工学院，河南安阳455000）［摘要］近年来，随着真菌感染，尤其是深部真菌感染发病率的上升，真菌感染的病死率也随之增加。

因此，抗真菌药物的研究和开发越来越受到重视。

本文对抗真菌药物的研究进展做一综述。

［关键词］抗真菌药；研究；综述［中图分类号］O623．611［文献标识码］A［文章编号］1671－5330（2013）02－0013－05真菌在自然界大量存在，很多真菌可引起动植物的多种病害，不仅危害动植物的生长，更主要的是影响人类健康，威胁人类生命安全。

许多真菌可引起人类皮肤，粘膜，皮下组织和内脏的感染，其中皮肤、黏膜、皮下组织、毛发和指甲等真菌感染为浅表真菌病，而侵害人体的黏膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等的真菌感染称为深部真菌病。

浅表真菌病传染性强，深部真菌感染虽不如浅表真菌感染普遍，但危害性大，常常导致死亡。

近年来，由于免疫受损人群，包括恶性肿瘤、恶性血液病、艾滋病、SARS 、糖尿病、严重烧伤等发病快速增多，以及广谱抗生素和免疫抑制剂的广泛使用，导管、插管和器官移植等新技术的开展，使机会性深部脏器的真菌感染发病率越来越高，也越来越严重。

资料显示，上述人群中深部真菌感染发生率约为11% 40%，病死率为40%［1－4］。

文献［5］报道，通过对上世纪80年代至90年代医院内细菌和真菌感染导致败血症的统计结果分析显示，其中真菌感染导致败血症的发病率明显渐增，并且真菌性败血症的病死率最高，高达71．43%。

同样，文献［6］报道，通过对149例真菌感染的分析显示，真菌感染呈逐年上升趋势。

因此，抗真菌药物的研究和开发越来越受到重视。

为了对应和消灭病原真菌，药物学家一直致力于寻找有效的抗真菌药物。

目前临床上应用的抗真菌药物按结构可以分为抗真菌抗生素、唑类抗真菌药及其它抗真菌药。

抗真菌药物研究进展张庆柱第一部分概述一、真菌类型与致病性真菌（fungus）是一种真核生物, 在自然界分布广泛，对人类致病的真菌分为浅部真菌和深部真菌，因此, 一般将真菌感染（fungal infections）分为浅部真菌感染和深部真菌感染两大类。

1．浅部真菌感染常由各种皮肤癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等，引起手足癣、体癣、股癣、叠瓦癣、甲癣、头癣等。

浅部真菌感染发病率高，治疗药物主要为抗浅部真菌感染药和外用（局部应用）抗真菌药。

2．深部真菌感染是由真菌引起的深部组织和内脏器官感染, 如肺、胃肠道、泌尿道等感染, 严重者可引起心内膜炎、脑膜炎和败血症等。

深部真菌感染多由白假丝酵母菌（白色念珠菌）、新型隐球菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌和皮炎芽生菌等引起。

条件致病性真菌感染多为内源性，如假丝酵母菌病和曲霉病等。

近年来，深部真菌感染的发病率呈持续上升趋势，且病情严重，病死率高。

尤其在严重全身性疾病（如糖尿病、恶性肿瘤、获得性免疫缺陷疾病等）时，机体免疫功能明显下降，或长期应用广谱抗生素、免疫抑制剂、肾上腺皮质激素等药物时更易发生。

治疗药物主要有两性霉素B、氟胞嘧啶及唑类等抗深部真菌感染药。

二、真菌结构与药物作用机制真菌的基本结构有细胞壁、细胞膜、细胞核、内质网、线粒体等。

根据作用机制抗真菌药物可以分为如下四类。

（一）作用于真菌细胞壁细胞壁作为真菌与周围环境的分界面，起着保护和定型的作用，其主要成分包括几丁质、β-(1,3)-D-葡聚糖和甘露糖蛋白。

抑制细胞壁组分的合成或破坏其结构，可以达到抑制、杀灭真菌的目的。

由于哺乳动物无细胞壁，因此真菌细胞壁抑制剂具有选择性，对机体影响较小。

根据作用靶位，又可分为：①β-(1,3)-D-葡聚糖合酶抑制剂：脂环肽类是结构上含有环肽和脂溶性侧链的天然抗生素大家族，以棘白霉素类（echinocandins）为代表，可以非竞争性抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶, 抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基体成分β(1,3)-D-葡聚糖的合成, 从而破坏真菌细胞壁，导致细胞内容物渗漏。

近年来，随着广谱抗生素、抗癌药物、免疫抑制剂的大量应用，艾滋病的流行，深部真菌感染的发病率与病死率逐年增加。

除泛发、顽固难治的浅部真菌病与甲真菌病之外，一般都采用外用药物治疗，深部感染则必需使用系统性抗真菌药。

由于临床迫切需要，近年各国进行了大量天然物筛选、设计合成与结构修饰研究，获得了数以百计的具有抗真菌作用的新抗生素与新化合物，其中已有2种抗生素与3种合成药上市，供临床应用。

近年国内已发表多篇有关抗真菌药物研究[1]与临床应用[2]等方面的综述，本文仅以近年上市的新药为重心，简要评述各类抗真菌药物研究进展。

1.抗真菌抗生素1.1 脂肽类抗生素微生物产生的环状脂肽棘球康定(echino-candins)、纽莫康定(pneumocandin)、牡仑康定(mulundocandin)、阿枯菌素(aculeacin)、孢利芬净(sporiofungin)、FR-901469与WF11899A 等选择地抑制β-1,3-D-葡聚糖合成酶(β-1,3-D-glucan synthase)，阻断真菌细胞壁合成。

为了增大此等天然物的水溶性，降低毒性，设计合成并筛选出多种半合成脂肽，其中卡帕芬净(caspofungin)与米卡芬净(micafungin)已相继上市，还有一些品种正在研究开发中。

1.1.1 卡泊芬净由纽莫康定B0半合成制得，对β-1,3-D-葡聚糖合成酶的抑制活性比原抗生素强70~100倍。

具有较强的抗曲霉菌属、念珠菌属与丝状真菌活性，对荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、链孢菌属、毛霉属、皮癣菌属与结合菌亚纲等真菌无作用。

制剂用二醋酸盐，单剂静脉滴注70 mg，血药浓度(Cmax) 12.4 μg/mL，消除半衰期(t1/2) 9~10 h。

适应证为侵袭性曲霉菌病与念珠菌病。

在治疗侵袭性曲霉菌病中，对其他药物治疗无效和不能耐受的患者有效率分别为36%和70%，不良反应发生率为13.8%。

对念珠菌感染的疗效(~90%)优于两性霉素B(~67%)，不良反应发生率(~8%)明显低于两性霉素B (~25%)[3]。

抗真菌药物的开发历程与研究进展抗真菌药物是针对真菌病所设计的一类药物，在疾病治疗过程中扮演着至关重要的角色。

自20世纪以来，随着对真菌病的研究日益深入，抗真菌药物的开发历程也逐渐加快，并取得了很大的进展。

本文将重点介绍抗真菌药物的开发历程和研究进展。

一、抗真菌药物的发展历程抗真菌药物的历史可以追溯到20世纪初期的发现链霉素，这被认为是真菌药物研究的里程碑。

1945年，对甲氧苄氧嗪（Amphotericin B）的发现开创了抗真菌药物的先河，随后又出现了青霉素类和咪唑类的药物。

这些药物都有明显的局限性，如存在严重的副作用和治疗效果与真菌菌株之间的不同。

为此，研究人员开始尝试开发更安全、多功能的抗真菌药物。

在20世纪80年代初期，由于艾滋病的广泛传播，研究人员开始对二十四烷酸胆汁酸（Bile Acid-24-Derivatives）进行深入研究，成果非常显著。

该类药物可与真菌的膜蛋白相互作用，破坏真菌细胞壁，从而达到抑制真菌的效果。

这类药物包括伊曲康唑（Itraconazole）、氟康唑（Fluconazole）、克霉唑（Ketoconazole）等，得到了广泛的临床应用。

二、抗真菌药物的研究进展1.靶向药物靶向药物是针对不同的真菌病治疗而设计的药物，这种药物主要通过与真菌分子靶标相互作用实现目标治疗。

一直以来，靶向药物的开发一直是抗真菌药物研究的重点。

例如，离子通道制剂通过靶向钙离子缺乏以实现抑制真菌的目的，其中以酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的候选靶点为基础，进行了大量研究。

这些靶向药物有望在降低药物耐受性和副作用的同时，提高抗真菌疗效。

2. 免疫调节剂免疫调节剂也是近年来抗真菌药物研究的一个重要领域。

这些药物通过增强患者的免疫系统，从而帮助患者抵抗真菌感染。

免疫调控剂可帮助患者增加抗体、介导细胞等的数量和活性，进而提高免疫系统对真菌感染的恢复能力。

目前，有许多免疫调节剂正在开发中，包括源自山核桃树的赤藓醇（tageserol）和植物抗菌素穿心莲酸。

抗真菌药物的研究进展自古以来，真菌就是人类的一大威胁。

尤其是随着全球气候变暖，真菌繁殖的速度和范围都在不断扩大，使得抗真菌药物的研究成为了医药科学领域中的一大难点。

然而，在不断技改革新的医学研究手段和技术的辅助下，一系列新型抗真菌药物层出不穷，为人们带来了新的希望。

按照其作用机理不同，抗真菌药物可以分为几个类别。

首先是多肽类抗真菌药物，如阿莫芬立、纳滕派特等，这些药物的主要作用机理是干扰真菌细胞膜中的鞘氨醇酯化酶合成过程，从而阻止生物膜的形成和稳定。

这类药物在真菌感染疾病治疗中具有明显的治疗效果，且对人体毒性较小。

另外，还有一类醇类抗真菌药物，如白藜芦醇、脱氧胆酸等，其主要作用机理是破坏真菌细胞膜的完整性，进而导致细胞死亡。

这类药物对于治疗顽固性真菌感染疾病效果显著，且对于某些肿瘤和心血管疾病等患者也有一定的治疗作用。

此外，还有一些药物主要用于治疗特定类型的真菌感染疾病，如侵袭性肺曲菌病、组织胞浆菌病、白念珠菌病等。

这类药物的使用主要基于对疾病的认识和人体免疫系统的特殊情况。

如侵袭性肺曲菌病的治疗常用的药物有伏立康唑和亚胺培南等，白念珠菌病的治疗常用的药物有氟康唑等。

除了已有的抗真菌药物，此外，目前还有很多新型抗真菌药物在紧锣密鼓地研发中。

例如，最新的HMG-CoA还原酶抑制剂供药已进入临床试验阶段，该药物不仅能够对一般真菌起到效果，更能对一种多药耐药的真菌产生治疗作用。

在制药生产上，多肽类抗真菌药物的生产难度较大，造成了制造成本较高，因此不利于普及。

因此，研究人员将重心放在了小分子化合物上，使其生产成本更低，并且使用范围更广，以满足不同患者的需求。

总的来说，随着医学研究的不断深入和完善，新型抗真菌药物层出不穷，治疗真菌感染的成效也越来越显著。

然而，也有一些问题亟待解决。

例如，药物的质量和价格一直是限制其广泛使用的主要因素。

此外，患者操作不当和剂量不精准也会导致治疗失败。

因此，在抗真菌治疗中，不仅需要更加优质的药物，患者合理使用和准确用药也极为重要。

伊曲康唑临床药理学研究进展伊曲康唑是一种广谱、高效的抗真菌药物，其有良好抗真菌活性及自身独特的药代动力学，在临床治疗中多有应用。

本文针对伊曲康唑的抗菌活性、药代动力学及临床应用等做出了总结分析，希望对相关医务工作者提供一些参考或建议。

标签：伊曲康唑；临床药理学；研究进展伊曲康唑（itraconazole）属三唑类抗真菌药，研发公司为美国强生公司，分子式为C35H38Cl2N8O4，无法溶于水，药物按照1：1：1：1四种异构体组成的消旋体混合物[1]。

在目前的伊曲康唑用药类型来看，有胶囊剂、注射液和口服液三类，其作用机制和酮康唑类相仿，都是通过对真菌细胞膜中的麦角甾醇合成进行干扰，从而起到抗真菌效果，对曲霉菌、组织胞浆菌、念珠菌、皮肤癣菌等有很好的疗效作用，且具有低毒性，在临床治疗上广有应用。

1 抗菌活性相关体外试验报道[2]，将氟康唑作为对照组，研究伊曲康唑对酵母菌、曲霉菌体外抗菌活性，经研究表明，伊曲康唑对黄曲霉、烟曲霉的最低抑菌浓度低于对照药物，伊曲康唑对热带念珠菌、白念珠菌的最低抑菌浓度与氟康唑差异不显著。

由此可见，伊曲康唑的体外抗菌活性中，其对黄曲霉、烟曲霉、热带念珠菌、白念珠菌都有很好抗菌作用。

就近年研究来看[3]，伊曲康唑对大部分念珠菌属、曲霉菌属有很强的抗菌作用，且对荧膜组织胞浆菌、新型隐球菌等真菌有广泛抗菌活性，而在新型隐球菌的作用方面上，虽有较好的抗菌作用，但对中枢神经系统穿透较差，故在临床使用上，不将伊曲康唑用于治疗新型隐球菌引发的脑膜炎。

其次，氟康唑耐药的近平滑念珠菌、白色念珠菌及热带念珠菌等，伊曲康唑显示有较高敏感性，对白色念珠菌的抗菌效果较好，MIC范围达到<（0.01～8）mg/L。

2 药代动力学在咪唑类药物中，伊曲康唑的半衰期较长、分布容积较高，拥有稳定组织浓度。

据大量人体药代动力学报道证实[4]，以单剂量服用伊曲康唑胶囊，其口服后吸收迅速，4h左右达血浆药物峰值，绝对生物利用度较高，可达55%，若患者进餐后服用，可以提高吸收速度；而单剂量使用伊曲康唑口服液，其绝对生物利用度将比胶囊要高出32%左右，以空腹服用的绝对生物利用度更高。