有关抗真菌药物药效学研究与评价的一些认识

综　述抗真菌药物药代动力学和药效学研究进展肖永红(北京大学临床药理研究所,北京,100083) 关键词:抗真菌药物;药代动力学;药效学;棘白菌素类 中图分类号:R 97815 文献标识码:A 文章编号:1672Ο2353(2008)07Ο0110Ο03 随着侵袭性真菌感染在临床上显著增加,抗真菌药物的研究和开发也是蓬勃发展,特别是近年来两性霉素B 脂制剂、三唑类药物、棘白霉素类新药的不断推出,为临床侵袭性真菌感染治疗提供了更多选择。

由于侵袭性真菌感染发病情况复杂、临床诊断困难等原因,临床抗真菌治疗存在许多空白与疑问,也给真菌感染研究提供了机会。

本文就系统性抗真菌药物的药效学、药代动力学特征以及抗真菌药物药代动力学/药效学(P K/PD )研究情况作简要介绍,突出各种临床上常用的抗真菌药物的特点,以期帮助临床医生合理选择抗真菌药物。

1　抗真菌药物药效学(PD)1.1　抗真菌药物作用机制抗真菌药物能够应用于临床,必须具备较高的选择性毒性。

所谓选择性毒性,就是药物作用于真菌特有的成分,如真菌细胞壁、几丁质、麦角固醇、真菌特有的DNA 或蛋白质等,只对真菌有毒性或抑制作用,而对人体细胞没有损伤或毒性。

抗真菌药物选择性越高,临床不良反应发生率也越低,治疗才能取得良好疗效。

唑类抗真菌药物具有较好的选择性毒性,主要是通过抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成而对人体细胞膜胆固醇合成没有影响,从而破坏真菌细胞膜的完整性,达到杀灭真菌目的,临床疗效和安全性也较好。

两性霉素B 没有明确的细胞内靶位,通过在真菌细胞膜形成多分子聚合体孔道,损伤细胞膜的完整性,真菌细胞内重要代谢物质、电解质等漏出而杀灭真菌,其抗菌谱最为广泛,且不容易出现耐药;但是也正因为其选择性不高,抗真菌的同时,药物毒性比较大。

氟胞嘧啶作用靶位为真菌核酸,阿莫罗芬在于干扰真菌细胞膜麦角固醇成。

棘白菌素是近年来应用于临床的一类新型抗真菌药物,可供临床应用的产品包括卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净。

药效学评价
药效学评价是指评价药物的药效和安全性。

主要有两个方面内容：一是药效学的定量与定性评价，二是安全性的评价。

一、药效学的定量与定性评价
1、定量评价
定量评价是指通过定量分析方法，从药品的形成性进行评价的过程。

可以从药物的药效动力学、药代动力学、生物利用度等方面来研究药物的药效，从而了解药品的药效特点。

2、定性评价
定性评价是指某一药物在某一人群中的药效动力学特征和药效
特征及影响人体免疫、生理和病理过程的定性比较评价。

定性评价包括对药物的药效强度、稳定性、速效性、广谱性、抗复发性等定性指标的评价。

二、安全性评价
安全性评价是指评价药品在实际使用过程中对人体的安全性，需要考虑药品毒性、药物耐受性、药物不良反应等方面，从而检验药品的安全性和可靠性。

安全性评价研究可分为单药安全性评价研究和复方安全性评价研究两个方面。

单药安全性评价研究：主要是针对某一单一药物的毒性、耐受性、药代动力学、药物不良反应等方面进行的安全性评价。

复方安全性评价研究：复方安全性评价研究是指将两种或以上药物组合在一起，共同作用，共同影响患者治疗效果，它的安全性评价
研究较单药安全性评价研究多一些，并且这些评价研究一般从药物的药理学、药代动力学、毒理学、药物不良反应等方面进行研究。

总的来说，药效学评价是对药物的定量和定性评价以及对药物的安全性评价，是以药物对患者的有效性为重点进行检验，以帮助药物治疗的正确实施。

新型抗菌药物的筛选与评价在当今的医学领域，抗菌药物的研发至关重要。

随着细菌耐药性的不断增强，寻找新型、高效、低毒的抗菌药物已成为当务之急。

新型抗菌药物的筛选与评价是一个复杂而系统的过程，涉及多个学科和技术的综合应用。

首先，我们来谈谈新型抗菌药物筛选的源头——化合物库的建立。

化合物库可以来源于天然产物、化学合成以及微生物发酵产物等。

天然产物是一个巨大的宝库，其中包括植物、动物和微生物中提取的各种化学成分。

许多传统的抗菌药物，如青霉素，就是从天然产物中发现的。

化学合成则能够根据特定的靶点设计和合成具有潜在抗菌活性的化合物。

微生物发酵产物也为我们提供了丰富的资源，一些特殊的微生物在其代谢过程中会产生具有抗菌作用的物质。

筛选模型的建立是新型抗菌药物筛选的关键环节。

常见的筛选模型有体外抗菌活性测试、细胞模型和动物模型等。

体外抗菌活性测试是最基础的筛选方法，通过将待筛选的化合物与细菌在培养皿中共同培养，观察细菌的生长情况来判断化合物的抗菌效果。

细胞模型则更接近体内环境，利用细胞培养技术，观察化合物对感染细胞的保护作用。

动物模型是最接近临床实际的筛选方法，但成本较高、操作复杂。

例如，可以用小鼠建立细菌感染模型，然后给予待筛选的药物，观察动物的生存情况、感染部位的病理变化等指标来评价药物的疗效。

在筛选过程中，高通量筛选技术的应用大大提高了筛选效率。

这种技术能够同时对大量的化合物进行快速检测，快速筛选出具有潜在抗菌活性的化合物。

但高通量筛选也存在一定的局限性，比如可能会出现假阳性或假阴性结果，因此需要进一步的验证实验。

筛选出具有潜在抗菌活性的化合物后，接下来就是对其进行深入的评价。

药物的安全性评价是首要任务。

需要评估化合物对正常细胞的毒性，以及是否会引起过敏反应、致畸作用等。

通过细胞毒性实验、动物急性毒性实验等方法，可以初步了解药物的安全性。

药物的药代动力学特性也是评价的重要内容。

这包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程。

抗真菌药物知识点总结真菌是一类微生物，在自然界与人类生活中广泛存在。

在某些情况下，真菌可以引起感染和疾病，需要使用抗真菌药物进行治疗。

抗真菌药物是一类针对真菌感染的药物，可以有效抑制真菌的生长和繁殖。

本文将对抗真菌药物的知识点进行总结，包括抗真菌药物的分类、药理学、治疗原则以及常见的抗真菌药物等内容。

一、抗真菌药物的分类抗真菌药物可以按照其作用机制、化学结构和临床应用等方面进行分类。

按照作用机制的不同，抗真菌药物可以分为以下几类：1. 抑制真菌壁合成的药物：这类药物可以抑制真菌细胞壁的合成，从而导致真菌细胞的死亡。

常见的抑制真菌壁合成的药物有伊曲康唑、咪康唑等。

2. 抑制真菌细胞膜合成的药物：这类药物可以抑制真菌细胞膜的合成，影响真菌的细胞结构和功能，导致真菌细胞的死亡。

常见的抑制真菌细胞膜合成的药物有酮康唑、酮康唑等。

3. 抑制真菌核酸和蛋白质合成的药物：这类药物可以抑制真菌的核酸和蛋白质合成，从而影响真菌的生物活性，导致真菌细胞的死亡。

常见的抑制真菌核酸和蛋白质合成的药物有氟胞嘧啶、利巴韦林等。

4. 其他抗真菌药物：除了上述几类抗真菌药物外，还有一些其他种类的抗真菌药物，包括拟对生物药物、抗真菌多肽药物等。

二、抗真菌药物的药理学抗真菌药物的药理学是研究抗真菌药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，以及抗真菌药物的药效学和毒性学等方面的知识。

抗真菌药物的药理学知识对于临床应用和用药安全至关重要。

1. 药物的吸收：抗真菌药物可以经口、静脉、肌肉等途径给药，吸收机制多种多样。

一般来说，抗真菌药物在胃肠道内有一定的吸收，但不同药物的吸收率和速度有所不同。

2. 药物的分布：抗真菌药物在机体内的分布受多种因素的影响，包括蛋白结合率、组织分布率、脂溶率等。

抗真菌药物的分布特点直接影响其在机体内的药效及安全性。

3. 药物的代谢：抗真菌药物在机体内可以发生代谢作用，其代谢产物可能会影响药物的药效和毒性。

抗真菌药物的代谢途径和代谢产物对于药物的研究和临床应用有重要意义。

抗真菌药物摘要：真菌是一类真核生物，广泛存在土壤、水、空气和有机物中，随着免疫抑制剂的使用、肿瘤放化疗、体内置管及长期入住ICU病人的增加，真菌感染的发病率急剧增加，药物治疗是对真菌感染的主要策略，早期合理的抗真菌治疗可以改善患者的预后，降低死亡率。

理想的抗真菌药物应具有足够覆盖可能的病原体、临床疗效确切、安全性良好、无显著的药物相互作用、给药方便、治疗费用低等特点。

常用的抗真菌药物包括：多烯类、吡咯类、棘白菌素类。

关键词：真菌；感染吡咯类是目前最常用的一类抗真菌药物，根据化学结构可分为咪唑类和三氮唑类。

咪唑类药物(咪康唑、酮康唑)开发最早，抗真菌活性也较高，但由于毒性较大而局限于外用。

三氮唑类药物出现较晚，可用于治疗侵袭性真菌感染。

第一代三氮唑类药物(氟康唑、伊曲康唑)的抗菌谱较广，但久用易普遍产生耐药性；第二代三氮唑类药物(伏立康唑、泊沙康唑)的药效更强，耐药菌株较少见[1-3]。

多烯类药物中，两性霉素B具有严重的发热、寒战、肾毒性等毒副作用，使其使用范围受到限制。

临床常用的棘白菌素类药物卡泊芬净、米卡芬净难以通过胃肠道吸收，仅能通过静脉滴注给药维持体内药物浓度。

下面来看看它们的异同点。

1、作用机制：不同的抗真菌药物作用于不同位点，产生抗真菌作用不同。

三唑类抗真菌药物抑制真菌细胞色素p450酶介导的14α-羊毛甾醇去甲基化，从而抑制麦角固醇的生物合成；棘白菌素类抗真菌药物抑制真菌细胞壁必须成分1,3-β-D葡聚糖合成；多烯类抗真菌药物与真菌细胞膜上的固醇相结合，损伤细胞膜通透性，导致细胞内钾、核苷酸和氨基酸等外漏，破坏细胞的正常代谢从而抑制其生长。

2、常见抗真菌药物抗菌谱的比较[4]注：++为一线推荐治疗药物、+为可替代的治疗选择、+抗菌活性不确定、0抗菌活性不佳，已治疗耐药或可能治疗耐药3、常用抗真菌药物药动学特点4、常用抗真菌药物不良反应比较[5]胃肠道反应：两性霉素B>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净。

注射级聚山梨酯80法规要求Zhulikou431 内部培训2012 中国谨记纸上得来终觉浅，绝知此事要躬行！---陆游本培训资料参考文献更新至20121001.任何宝贵建议，请联系zhulikou431@.目录（contents）第01章：名词解析第02章：中国药典2010版对聚山梨酯的要求第03章：USP32对聚山梨酯的要求第04章：EP7对聚山梨酯的要求第05章：SFDA对聚山梨酯的法规要求第06章：CDE对聚山梨酯的要求第07章：FDA IIG数据库数据第08章：初步结论注射级聚山梨酯法规要求第01章：名词解析1.1聚山梨酯和吐温1.2司盘和失水山梨醇脂肪酸酯说明：本资料主要介绍法规对聚山梨酯80的要求。

注射级聚山梨酯法规要求1.1聚山梨酯和吐温简述：吐温是(TWEEN)的音译，也叫吐温型乳化剂，为司盘（Span，山梨醇脂肪酸酯）和环氧乙烷的缩合物，为一类非离子型去污剂。

化学名称：聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，简称聚山梨酯(Polysorbate)。

产品系列：由于司盘为山梨醇与不同高级脂肪酸所形成的酯，故吐温实际上是同类型的系列产品，在一般精细化工店或化学试剂公司分20，40，60，80好多种，根据不同的需要来选用。

---来自百度百科注射级聚山梨酯法规要求1.2司盘和失水山梨醇脂肪酸酯药物名：失水山梨醇脂肪酸酯英文名称：Span分子式：C7H11O6-R分子量：346.45~957.46性能：本品为白色或微黄色蜡状物、片状体、粉沫状（≥100目）。

溶于热的乙醇、乙醚、甲醇及四氯化碳，微溶于乙醚、石油醚、能分散于热水中，是w/o型乳化剂，具有很强的乳化、分散、润滑作用，可与各类表面活性剂混用，尤其适应与吐温－60（T-60），复配使用效果更佳。

HLB(亲水亲油平衡)值4.7，熔点52－57℃。

功用作用：为失水山梨醇与不同高级脂肪酸所形成的酯，如司盘-20(SP-20)为月桂酸酯；司盘-80(SP-80)为单油酸酯。

讨论抗真菌药物的效果，决定于其直接抗真菌效力及其在感染部位的药效。

因此，人们提出了更为合理的剂量方案，将过去连续服药数月改为服药3个月。

最近，又提出了间断冲击疗法的新概念，在开发甲真菌病治疗药物方面，伊曲康唑药代动力学的研究已奠定了基础。

同时，也比较了伊曲康唑与特比萘芬和氟康唑在药代动力学和药效学方面的区别，从而引出不同的治疗甲真菌病的方案。

其他口服抗真菌药近来也被用来治疗甲真菌病。

特比萘芬属于丙烯胺类抗真菌剂，它对皮肤癣菌有效，对念珠菌属效果差。

首先是采用长期治疗，即每日250mg，连续12个月。

近来推荐治疗指甲真菌病的疗程是至少6周，趾甲真菌病的疗程为12周。

用特比萘芬冲击剂量治疗甲真菌病是否有效和可接受的方案，有待进一步研究。

氟康唑是一种三唑类衍生物，体外研究发现，它对治疗皮肤癣菌和白色念珠菌感染有效。

近来有人提出了冲击剂量的治疗方案，须一直维持到甲真菌病完全消退。

伊曲康唑间歇冲击疗法(每日400mg，连服l周)治疗后第7天，指甲远侧端可测到伊曲康唑，第1～4大趾甲中可检测到。

这些结果进一步证实了以往的发现，即伊曲康唑是通过甲床和甲母质而扩散到甲板。

间歇冲击疗法所需伊曲康唑的总量要比连续疗法少3倍。

药物摄入量减少，可提高治疗的安全性。

对此，近来已进行了更大规模的冲击疗法的临床研究。

本研究的两种冲击疗法组中，无任何明显的不良反应。

其他研究表明，冲击治疗组不良反应发生率(13%， =455)要低于连续服药3个月治疗组(19%， =1063)，两组出现的不良反应症状相同。

其他人报道连续治疗和冲击治疗最常见的不良反应都是胃肠道不适、头痛和瘙痒。

本研究发现，伊曲康唑冲击疗法病人乐于接受，可耐受，并表现出很好的顺从性，后者是当病人回来追踪时，数一数其末服的药物的量得知的。

而且，其他研究报道，病人愿意接受冲击疗法而不愿意连续疗法。

伊曲康唑冲击疗法比每日200mg的3个月连续疗法节约了费用。

因此，冲击疗法提高了经济效益。

药物治疗的临床效果与效能评价药物治疗在临床上是一种常见且重要的治疗手段。

对药物的临床效果和效能评价不仅关乎病人的治疗效果，还对医疗制度的规范和药物研发的方向具有重要影响。

本文将探讨药物治疗的临床效果与效能评价的相关问题。

一、药物治疗的定义与原理药物治疗是指通过合理使用药物来调节或改变机体的生理、生化过程，达到预期的治疗效果的一种治疗方法。

药物治疗的原理主要包括药物与机体之间的相互作用、药物在机体内的代谢和排泄以及药物对疾病相关靶点的作用等。

二、临床效果的评价指标临床效果是指药物治疗在疾病预防、治疗、康复等方面所产生的效果。

评价药物治疗的临床效果可以从以下几个方面来考量：1. 疗效评价：疗效是评价药物治疗效果的重要指标之一，包括疾病的缓解、康复和预防等方面。

2. 安全性评价：药物治疗的安全性评价是指评估药物在使用过程中对人体产生的不良反应和副作用的程度。

3. 经济性评价：药物治疗的经济性评价主要从药物的价格、用量以及其在医疗资源分配上的合理性等方面考量。

三、效能评价的方法效能评价是指评价药物治疗的效果和效能的一种方法。

常用的效能评价方法包括临床试验、药物监测和系统评价等。

1. 临床试验：临床试验是评价药物治疗效果和效能的重要方法之一。

根据研究目的和研究设计的不同，临床试验可以分为随机对照试验、非随机对照试验和单组前后对照试验等。

2. 药物监测：药物监测是指通过对药物的浓度、药物代谢产物或生物学指标进行监测，来评价药物治疗效果和效能的方法。

3. 系统评价：系统评价是通过对相关文献和研究进行系统性收集、筛选和分析，来评价药物治疗效果和效能的方法。

常用的方法包括荟萃分析、Meta分析等。

四、影响效果与效能评价的因素药物治疗的效果和效能评价受到多种因素的影响，包括药物本身的特性、患者的个体差异、疾病的特点以及治疗过程中的其他干扰因素等。

1. 药物因素：药物的理化性质、药代动力学和药效学特点等都会影响药物的治疗效果和效能评价。