第九章多室模型
一．填空题
1．双室模型静脉注射血药浓度与时间的关系可表示为（）。
2．双室模型静脉注射的混杂参数有（）。
3．双室模型血管外给药与静脉注射给药相比，药物进入中央室前后的主要区别是（1）（2）。
4．双室模型血管外给药的体内过程可分为三个部分。
5．混杂参数与模型参数之间的关系为（）。
二．是非题
1．α和β分别代表分布相和消除相的特征。
（）
2．双室模型中k10、α、β、A、B等均称为混杂参数。
（）
3．AIC值愈大，则该模型拟合愈好。
（）
4．根据双室模型血管外给药血药浓度经时曲线可用残数法分解求出基本参数。
（）
5．Loo-Riegelman法是求双室模型的吸收速度常数的经典方法。
（）
三．计算题
1.静脉注射氨吡酮后由血药浓度数据获得该药的药动学方程如下：
C = 4.62 e-8.94t + 0.64-0.19t (C单位为μg/ml，t单位为h)
求：V C，k12，k21，k10，t1/2(β)及静脉注射后3小时的血药浓度。
2. 静脉注射100 mg某药后, 测得血药浓度数据如下:
求: α, β, A, B, k12，k21，k10，t1/2(β), CL, V, AUC。
3．已知茶碱的α = 6.36 h-1, β= 0.157 h-1，k10 = 0.46 h-1，k21= 2.16 h-1，V C = 0.1421 L /kg。
某60 kg体重受试者以656mg/(kg·h)速度静脉滴注, 计算滴注10h的血药浓度。
4．口服某双室模型药物500mg，设F=1，测得不同时间的血药浓度如下：
试求该药的β，M，α，L，k a，N等基本参数
5．已知某药物按单室模型处理，R e1 = 0.00402，自由度df1 = 5；按双室模型处理，R e2 = 0.000477, df2 = 3。
试判断该药物的模型。
四、名词解释
1. 二室模型
2. 三室模型
3. AIC判据
4. 混杂参数
五、问答题
1. 静脉注射给药后二室模型药物的血药浓度随时间下降有何特点？为什么？
2. 以静脉注射给药为例，简述残数法求算二室模型动力学参数的原理。
3.隔室模型的确定受哪些因素的影响？如何判断？
4.试述口服给药二室模型药物的血药浓度-时间曲线的特征？
[习题答案]
一、填空题
1. ;
2. α、β、A、B
3. (1) 有一个吸收过程 (2) 药物逐渐进入中央室；
4. 吸收相、分布相、消除相； 5 α+β= k12+ k21+ k10 , α·β= k21·k10
二、是非题
1. √，
2.×,
3.×.
4. √,
5. √
三、计算题
1. VC = 14.3 L, k12 = 6.52 h-1，k21 = 1.25 h-1，k10 = 1.36 h-1，t1/2(β)= 3.65h, C3 = 0.362 μg/ml；
2.α = 1.85 h-1，β= 0.2 h-1，A=47.06μg/ml,
B=15.08μg/ml, k12 = 0.815 h-1 k21 = 0.609 h-1，k10 = 0.608 h-1，t1/2(β)= 3.4h, CL=1.03L/h, V=4.89L, AUC=96.97(μg·h/ml)；3. 7.98μg/ml； 3. 7.98μg/ml； 4. β= 0.113 h-1，M = 6.1 μg/ml，α = 0.34 h-1，L = 3.4 μg/ml，ka= 1.16 h-1， N = -9.5(μg/ml)； 5. 该药物更符合双室模型。
四、名词解释
1. 二室模型：二室模型由中央室和周边室组成，中央室一般由血流丰富的组织、器官与血流组成，如心、肝、脾、肺、肾和血浆，药物在这些组织、器官和体液中的分布较快，能够迅速达到分布平衡；而周边室一般由血流贫乏、不易进行物质交换的组织、器官和体液等构成，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等，药物在这些组织、器官和体液中的分布较慢，需要较长的时间才能达到分布平衡。
由于药物的消除主要发生在中央室，药物在中央室与周边室之间进行可逆的转运。
2. 三室模型：三室模型由中央室与两个周边室组成。
中央室一般为血流高灌注隔室，药物以很快的速度分布到中央室（第1室）；以较慢的速度进入浅外室（第2室），浅外室为血流灌注较差的组织或器官，又称组织隔室；以更慢的速度进入深外室（第3室），深外室为血流灌注更差的组织或器官，如骨髓、脂肪等，又称深部组织隔室，也包括那些与药物结合牢固的组织。
药物消除一般也发生在中央室。
3. AIC判据：AIC是由Akaike等所定义的一种判据（Akaike information criteria）。
AIC = N lnRe + 2P，该式中，N为实验数据的个数；Re为权重残差平方和；P是所设模型参数的个数，其值为模型隔室数的2倍AIC值愈小，则模型拟合愈好。
4. 混杂参数：通常将分布相混合一级速度常数a和消除相混合一级速度常数b 又称为混杂参数（hybrid parameters），分别代表两个指数项即分布相和消除相的特征，由模型参数（k12、k21、k10）构成。
五、问答题
1. 二室模型药物静脉注射给药后，血药浓度随时间先较快地下降，此为分布相，之后较慢地下降，此为消除相。
以血药浓度的对数对时间做图为由两条斜率不同的直线相交而成的二次曲线。
这是因为在给药后初期药物除了向体外消除，还有向周边室的分布，所以血药浓度在分布相下降较快；而在给药后末期，药物分布
基本完成，体内过程以消除为主，所以在消除相血药浓度下降较慢。
2. 以静脉注射给药为例，应用残数法原理求有关动力学参数的原理如下：
①以末端血药浓度-时间数据求B和b。
一般a>>b，当t充分大时，A·e-at→0，则
C = A · e-αt + B · e-bt可以简化为：C′ = B· e-bt；两边取对数，得：。
因此，lgC-t曲线的尾端直线段的斜率为，从斜率可求出b值，截距为lgB，可求出B。
②求曲线前相的残数浓度。
根据该直线方程，可以将此直线外推求出曲线前相（分布相）各对应时间点的外推浓度值C′，以对应时间点的实测浓度C减去外推浓度值C′，即得残数浓度Cr，Cr = C - C′ = A · e-αt。
③根据残数浓度求A和a。
对残数浓度取对数，并对时间做图又得到一直线，
，根据该残数直线的斜率和截距（lgA）即可求出a 和A。
3. 隔室数的确定主要取决于：①给药途径；②药物的吸收速度；③采样点及采样周期的时间安排；④血药浓度测定分析方法的灵敏度等因素。
模型的判别：采用以下判据综合判断。
①一般先以血药浓度的对数对时间作图作初步判断，如静脉注射给药后，lgC-t图形为一直线，则可能是单室模型；如不呈直线，则可能属于多室模型。
②选择残差平方和SUM与权重残差平方和Re最小的模型。
③选择拟合度（r2）较大的模型。
④选择AIC判据较小的模型。
⑤F 检验，若F计算值大于F界值，则说明模型2优于模型1。
4. 血药浓度-时间曲线图分为三个时相：①吸收相，给药后药物浓度持续上升，达到峰值浓度，在这一阶段，药物吸收为主要过程；②分布相，吸收至一定程度后，以药物从中央室向周边室的分布为主要过程，药物浓度下降较快；③消除相，吸收过程基本完成，中央室与周边室的分布趋于平衡，体内过程以消除为主，药物浓度逐渐地衰减。
六、计算题
1. 解：（1）已知该药物符合二室模型，A = 4.6 mg/L，B = 0.6 mg/L，a = 1.2
h-1，b = 0.05 h-1，因此
(h-1)
= 0.33 (h-1)
= 1.2 + 0.05 - 0.18 - 0.33 = 0.74 (h-1)
（2）当t = 5 时，C = 4.6 ′ e-αt + 0.6 ′ e-bt = 0.011 + 0.467 = 0.478 (mg/L)
2. 解：对血药浓度-时间数据进行处理，求算外推浓度和残数浓度如下：
（1）求a，b，A，B。
①利用8h~16 h血药浓度数据，以血药浓度对数对时间回归得末端直线方程为：lgC = 1.177 - 0.091t，根据斜率可求得b = 0.091′ 2.303 = 0.210 (h-1)，根据截距可求得B = 15.03 (mg/L)。
②求曲线前相外推浓度C′。
将0.25h~4.0 h各时间点代入上述直线方程，求得外推浓度C′如表中所示。
③求残数浓度Cr。
将0.25h~4.0 h各时间点的C减去相应的外推浓度C′，即得残数浓度Cr。
④利用0.25h~2.0 h残数血药浓度数据，以残数血药浓度对数对时间回归得残数直线方程为：lgCr = 1.671 - 0.800t，根据斜率可求得a = 0.800′ 2.303 = 1.842 (h-1)，根据截距可求得A = 46.88 (mg/L)。
（2）求k12，k21，k10，VC。
(h-1)
(h-1)
= 1.842 + 0.209 - 0.605 - 0.636 = 0.810 (h-1)。
