生物药剂学与药物动力学-第九章 多室模型

⏹课程内容与基本要求生物药剂学与药物动力学是药学专业的一门主要专业课，其中生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学；药物动力学是应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的量时变化或血药浓度经时变化动态规律的一门科学。

本课程教学目的是使学生了解生物药剂学与药物动力学对于新药、新剂型与新制剂的研究与开发及临床合理用药的重要理论和实践意义。

掌握生物药剂学与药物动力学的基本工作原理、基本计算方法和基本实验技能，培养学生分析问题与解决问题的能力，培养学生一定的动手能力，为毕业后从事新药研发和药学服务等专业工作打下必要的基础。

⏹课程学习进度与指导（*为重点章节）第九章多室模型 1 学习课件，理解多室模型特点和识别方法第十章* 多剂量给药 3 学习课件，重点掌握稳态血药浓度的计算第十一章非线性药物动力学 2 学习课件，重点理解特点，机制和识别方法第十二章统计矩分析 1 学习课件，掌握MRT含义及计算第十三章* 药物动力学在临床药学中的应用3 学习课件，重点掌握给药方法设计方法第十四章* 药物动力学在新药研究中的应用3 学习课件，重点掌握第一章生物药剂学概述一、学习目标掌握生物药剂学的定义，剂型因素与生物因素的含义。

熟悉生物药剂学的研究内容和进展，了解生物药剂学研究在新药开发中的作用。

二、学习内容生物药剂学的定义与研究内容；剂型因素与生物因素的含义。

三、本章重点、难点生物药剂学的概念；剂型因素与生物因素的含义。

四、建议学习策略通读教材后观看视频,并复习相关药剂药理知识帮助理解.五、习题一、名词解释1、生物药剂学（Biopharmacutics）2、吸收(absorption)3、分布(distribution)4、代谢 (metabolism) 5、排泄 (excretion) 6、转运 (transport) 7、处置 (disposition) 8、消除 (elimination) 二、简答题1．简述生物药剂学研究中的剂型因素。

《生物药剂学与药代动力学》课程教学大纲适用对象：药学专业学生（学分：2 ；学时： 36小时）一、课程的性质和任务：《生物药剂学与药物动力学》是研究药物及其制剂在生物体内的动态过程并应用数学分析手段来处理的一门课程。

主要内容包括药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄过程及其影响因素。

采用隔室模型、非线性动力学或统计矩分析药物体内过程，并将药物动力学参数应用于新药研发。

生物药剂学和药物动力学。

二者既相互独立又相互联系，生物药剂学是解析药物体内过程的机制的学科，而药物动力学是定量描述药物体内过程的学科。

本课程要求学生掌握影响药物体内吸收、分布、代谢和排泄四个过程的生理因素和剂型因素。

计算药物动力学参数的方法。

熟悉生物药剂学原理在制剂设计尤其是缓控释制剂中的应用。

了解药物的生物利用度和药物动力学在临床药学和新药研发中的应用。

教材选用刘建平主编《生物药剂学与药物动力学》（第5版），人民卫生出版社2016年出版。

二、教学内容和要求（含每章教学目的、基本教学内容和教学要求）：三、课程的重点和难点：1、各种药代动力学模型的定义,使用,和参数的计算。

2、不同的剂量和给药方案计算。

四、参考性教学时间安排：五、实践（实验）教学环节（含实验项目、实践内容）：六、教材和主要参考书：《Basic Pharmacokinetics》，Michael C. Makoid, Phillip J. Vuchetich，Umesh V. Banakar. The Virtual University Press刘建平.《生物药剂学与药物动力学》第5版。

北京：人民卫生出版社，2016七、其他说明：注：1、表格不够可自行添加。

2、范文可参见教务处主页上教学大纲一栏中土木系教学大纲。

《生物药剂学和药物动力学》是2011年人民卫生出版社出版的图书，作者是刘建平。

该书系统地介绍了生物药剂学与药物动力学的基本概念、基础理论、研究方法及其应用。

注重概念的理解与应用，紧密联系临床用药和新药开发的实践。

第一章生物药剂学概述第二章口服药物的吸收第三章非口服药物的吸收第四章药物的分布第五章药物代谢第六章药物排泄第七章药物动力学概述第八章单室模型第九章多室模型第十章多剂量给药第十一章非线性药物动力学第十二章统计矩分析第十三章药物动力学在临床药学中的应用第十四章药物动力学在新药研究中的应用第十五章药物动力学研究进展附录一药物动力学符号注释附录二拉普拉斯变换附录三若干药物的药物动力学参数表Caco-2细胞模型的的来源和其主要应用及不足之处？来源：人结肠主要应用：研究药物吸收的潜力研究药物转运的机制，包括吸收机制和排除机制研究药物、营养物质、植物性成分的肠道代谢不足之处：细胞培养时间过长该模型本身为纯细胞系，缺乏在小肠上皮细胞中的黏液层缺少细胞培养标准以及试验操作标准，使结果有时缺乏可比性已知某药的消除速率常数为0.1h-1，吸收速率常数为1h-1，表观分布容积为10L，最低有效浓度为2. 2ug/ml，今有10mg、20mg、20mg、50mg的片剂，其吸收率为80%。

①若每天3次给药，应选用哪一种片剂？②若服用20mg的片剂，要维持最低有效血药浓度，每天应服几次？药物血浆蛋白结合和组织蛋白结合对表观分布容积和药物消除有何影响？当药物主要与血浆蛋白结合时，其表观分布容积小于它们的真实分布容积；而当药物主要与血管外的组织结合时，其表观分布溶剂大于它们的真实分布容积。

蛋白结合率高的药物，通常体内消除较慢。

简述肾小管主动分泌过程及其特征。

过程：主动转运特征：一需要载体参与二需要能量，可受ATP酶抑制剂二硝基酚的抑制三由低浓度向高浓度逆梯度转运四存在竞争性抑制作用五有饱和现象，当血药浓度逐渐增高时，肾小管分泌量将达到特定值，该值被称为肾小管的饱和分泌量六血浆蛋白结合率一般不影响肾小管分泌速度新药药物动力学研究时取样时间点如何确定？实验要求持续多长时间？根据研究样品的特性，取样点通常可安排9-13个点不等，一般在吸收相至少需要2-3个采样点，对于血管外给药的药物，应尽量避免第一个点是Cmax；在Cmax附近至少需要3个采样点；消除相需要4-6个采样点。

《生物药剂学与药物动力学》教学大纲【概要】课程名称：生物药剂学与药物动力学英文名称：bioparmaceutics and pharmacokinetics课程性质：专业课面向专业：药学本科、药物制剂本科、药学（营销方向）本科选用教材：《生物药剂学与药物动力学》(第四版),刘建平主编出版单位：人民卫生出版社总学时：72学时（理论课40学时，实验课32学时）【前言】生物药剂学与药物动力学是药学专业的一门专业课程。

药物动力学（Pharmacokinetics）是应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。

药物通过各种途径进人体内，其吸收、分布、代谢和排泄，即ADME过程均存在“量时”变化或“血药浓度经时”变化，对这一动态变化过程规律进行定量描述即为药物动力学的基本任务。

生物药剂学（Biopharmaceutics；Biopharmacy）是研究药物的剂型因素、生物因素与药效（包括疗效、副作用和毒性）关系的一门科学。

主要研究药物在体内的量变规律及影响这种量变规律的因素。

为剂型设计、制备工艺与临床合理用药提供依据，以保证临床用药的高效性和安全性。

生物药剂学在保证药品质量、新药开发和临床合理用药等方面具有重要作用。

本大纲通过对药学本科生课程教学的基本要求，通过本课程的教学、实验等方式进行教学。

根据生物药剂学与药物动力学课程的特点，贯彻理论与实践相结合的原则，使学生具有生物药剂学与药物动力学的基本理论、基本知识和技术，培养基础知识踏实、专业知识雄厚技术能力精湛的全面发展的高质量药学人才。

为从事新药研究开发、合理制药、保证安全用药等工作，更好地为卫生保健事业服务打下良好的基础。

通过本课程的教与学，力求使理论与实际相结合，不仅培养学生具有生物药剂学与药物动力学的基本理论、基本知识和技术，而且培养学生独立分析问题和解决问题的能力和严谨的科学作风，为从事新药研究开发、合理制药、保证安全用药等工作，更好地为卫生保健事业服务打下良好的基础。

生物药剂学与药物动力学 第一章 生物药剂学概述 1、 生物药剂学：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。

2、 研究生物药剂学的目的：为了正确评价药物制剂质量，设计合理剂型、处方及制备工艺，为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥最佳的治疗作用并确保用药的有效性和安全性。

3、 影响剂型体内过程的剂型因素药物的某些化学性质、药物的某些物理因素、药物的剂型及用药方法、制剂处方中所用的辅料的性质及用量、处方中药物的配伍及相互作用4、 影响剂型体内过程的生物因素：种族差异、性别差异、年龄差异、生理和病理条件的差异、遗传因素第二章 口服药物的吸收1、被动转运的特点：(1)从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运；(2)不需要载体，膜对药物无特殊选择性；(3)不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响；(4)不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象；2、膜孔转运中分子小于微孔的药物吸收快，如水，乙醇，尿素，糖类等。

大分子药物或与蛋白质结合的药物不能通过含水小孔吸收。

3、主动转运的转运速率可用米氏（Michaelis-Menten ）方程描述：4、主动转运的特点①逆浓度梯度转运；②需要消耗机体能量；③需要载体参与；④速率及转运量与载体量及其活性有关；⑤存在竞争性抑制作用；⑥受代谢抑制剂影响；⑦有结构特异性和部位特异性5、被动转运与载体媒介转运速率示意图，如右图6、胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程。

7、胃空速率：胃排空的快慢用胃空速率来描述。

8、影响胃空速率的因素：①食物理化性质的影响；②胃内容物黏度、渗透压； ③食物的组成；④药物的影响。

9、肝首过效应：透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后，在肝药酶作用下药物可产生生物转化。

药物进入体循环前的降解或失活称为“肝首过代谢”或“肝首过效应”。

10、避免首过效应的方法：答：①静脉、肌肉注射；②口腔黏膜吸收；③经皮吸收；④经鼻给药；⑤经肺吸收；⑥直肠给药。

第九章 多室模型本章要求掌握二室模型静脉注射给药血药浓度经时变化公式、药物动力学参数的含义，熟悉其参数的求算；熟悉静脉滴注、血管外给药二室模型血药浓度经时变化公式、药物动力学参数的含义，了解其参数求算；了解三室模型静脉注射给药血药浓度经时变化公式、药物动力学参数的含义；熟悉隔室模型的判别方法。

vein injection of two compartment model 中央室 / 中心室 (central compartment)：指一些血液较丰富、膜通透性较好的组织，药物首先进入这类组织，血液中与这些组织中的药物迅速达到动态平衡。

周边室 / 外周室 / 外室（peripheral compartment）：指药物转运速度较慢，难于灌注的组织，其中的药物与血液中的药物需经一段时间方能达到动态平衡。

建立模型图中央室 X c ,V c , C, t周边室 X p ,V p , C p , tk 12k 21 k 10 X 0 iv vein injection of two compartment model二室模型静脉注射血药浓度与时间的关系中央室周边室拉氏变换拉氏变换因式分解-待定系数法拉氏逆变换拉氏逆变换混杂参数 (hybrid parameter)α 分布速度常数 / 快配置速度常数β 消除速度常数 / 慢配置速度常数注意：通常假设α＞β•令•则分布速度常数 / 快配置速度常数消除速度常数 / 慢配置速度常数动力学特征 C = Ae -αt + Be -βt•药-时曲线为一条二项指数函数曲线。

•lgC-t曲线由两条直线叠加而成•lgC-t曲线可分解成两条直斜线，其斜率分别为和，截距分别为logA和logB•通常，当t充分大时， 。

药物动力学参数估算方法（采用残数法）•β、B ，α、A ，α>β两边取对数斜率 截距两边取对数线性回归 斜率 截距注：在分布相时间内取样切忌太迟太少，否则会误认为单室。

生物药剂学与药物动力学 第一章 生物药剂学概述 1、 生物药剂学：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。

2、 研究生物药剂学的目的：为了正确评价药物制剂质量，设计合理剂型、处方及制备工艺，为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥最佳的治疗作用并确保用药的有效性和安全性。

3、 影响剂型体内过程的剂型因素药物的某些化学性质、药物的某些物理因素、药物的剂型及用药方法、制剂处方中所用的辅料的性质及用量、处方中药物的配伍及相互作用4、 影响剂型体内过程的生物因素：种族差异、性别差异、年龄差异、生理和病理条件的差异、遗传因素第二章 口服药物的吸收1、被动转运的特点：(1)从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运；(2)不需要载体，膜对药物无特殊选择性；(3)不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响；(4)不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象；2、膜孔转运中分子小于微孔的药物吸收快，如水，乙醇，尿素，糖类等。

大分子药物或与蛋白质结合的药物不能通过含水小孔吸收。

3、主动转运的转运速率可用米氏（Michaelis-Menten ）方程描述：4、主动转运的特点①逆浓度梯度转运；②需要消耗机体能量；③需要载体参与；④速率及转运量与载体量及其活性有关；⑤存在竞争性抑制作用；⑥受代谢抑制剂影响；⑦有结构特异性和部位特异性5、被动转运与载体媒介转运速率示意图，如右图6、胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程。

7、胃空速率：胃排空的快慢用胃空速率来描述。

8、影响胃空速率的因素：①食物理化性质的影响；②胃内容物黏度、渗透压； ③食物的组成；④药物的影响。

9、肝首过效应：透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后，在肝药酶作用下药物可产生生物转化。

药物进入体循环前的降解或失活称为“肝首过代谢”或“肝首过效应”。

10、避免首过效应的方法：答：①静脉、肌肉注射；②口腔黏膜吸收；③经皮吸收；④经鼻给药；⑤经肺吸收；⑥直肠给药。

第九章药物的体内动力学过程主要知识点研究药物在体内的动态变化规律1.药动学基本参数及其临床意义2.房室模型：单室模型、双室模型、多剂量给药3.房室模型：非线性动力学4.非房室模型：统计矩及矩量法5.给药方案设计6.个体化给药7.治疗药物监测8.生物利用度9.生物等效性需要搞懂药动学的三大人群□新药研发□临床试验□临床药师执业药师更新通知QQ群：239024740 请入群，否则无法获取后续课程更新的完整一、药动学基本参数首先，你得弄明白浓度对反应速度的影响！药物转运的速度过程（吸收、分布、排泄）》一级速度与药量或血药浓度成正比。

》零级速度恒定，与血药浓度无关（恒速静滴、控释）。

》受酶活力限制（Michaelis-Menten型、米氏方程）药物浓度高出现酶活力饱和。

①速率常数（h-1、min-1）——速度与浓度的关系，体内过程快慢吸收：k a尿排泄：k e消除（代谢+排泄）k=k b+k bi+k e + ……②生物半衰期（t1/2）——消除快慢（半衰期短需频繁给药）t1/2=0.693/k③表观分布容积（V）——表示药物的分布特性亲脂性药物，血液中浓度低，分布广、组织摄取量多④清除率（Cl，体积/时间）——消除快慢Cl=kV随堂练习A：某药物按一级速率过程消除，消除速率常数k=0.095h-1，则该药物消除半衰期t1/2约为A.8.0hB.7.3hC.5.5hD.4.0hE.3.7h『正确答案』B『答案解析』t1/2=0.693/k，直接带入数值计算即可。

A：静脉注射某药，X0=60mg，若初始血药浓度为15μg/ml，其表观分布容积V是A.0.25LB.2.5LC.4LD.15LE.40L『正确答案』C『答案解析』A.0.2303B.0.3465C.2.0D.3.072E.8.42给某患者静脉注射一单室模型药物，剂量为100.0mg,测得不同时刻血药浓度数据如下表。

初始血药浓度为11.88μg/ml。

《生物药剂学与药物动力学》理论教学大纲（供四年制本科药物制剂、药品检验专业使用）Ι前言生物药剂学（Biopahrmaceutics）是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。

它是一门交叉学科，相关知识对阐明药物作用和毒副作用的机理、新药研究开发以及临床合理用药都有重要的意义。

研究生物药剂学的目的是为了正确评价药剂质量，设计合理的的剂型、处方及生产工艺，为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥最佳的治疗作用。

药物动力学(pharmacokinetics)是应用动力学的原理与数学处理方法,定量描述药物在体内动态变化规律的学科。

现在，药物动力学已成为一种新的有用的工具而广泛地应用于药学领域的各个方面，成为广大医药工作者都需要了解和掌握的重要专业知识。

本课程要求学生掌握生物药剂学与药物动力学的基本概念，生物药剂学重点掌握影响药物吸收、分布、代谢、排泄的因素及药物相互作用，生物利用度等内容。

药物动力学重点掌握隔室模型理论及应用隔室模型理论求算药动学参数。

包括单隔室模型、多隔室模型、多剂量给药等，还应了解药物动力学的临床应用、统计矩等内容。

本大纲适用于四年制本科药物制剂、药品检验专业学生使用。

现将大纲使用中有关问题说明如下：一为了使教师和学生更好地掌握教材，大纲每一章节均由教学目的、教学要求和教学内容三部分组成。

教学目的注明教学目标，教学要求分掌握、熟悉和了解三个级别，教学内容与教学要求级别对应，并统一标示（核心内容即知识点以下划实线、重点内容以下划虚线，一般内容不标示）便于学生重点学习。

二教师在保证大纲核心内容的前提下，可根据不同教学手段，讲授重点内容和介绍一般内容。

三总教学参考学时为56学时，其中理论36学时，实验20学时。

四教材：《生物药剂学与药物动力学》，人民卫生出版社，梁文权，2版，2003年。

ΙΙ正文第一章生物药剂学概述一教学目的通过本章的学习，掌握生物药剂学相关概念。

第九章 多室模型用单室模型模拟体内过程，处理方法虽简单，但应用上有局限。

既然把整个机体看作一个隔室，严格来说，进入体内的药物就必须迅速完成向可分布组织、器官与体液的分布，使药物在血浆与这些组织器官、体液间立即达到动态平衡的分布状态。

实际上，由于体内各部分的血流速度不同，达到动态平衡是需要一定时间的。

也就是说，绝对符合单室模型的药物是不存在的，只是为了简化数学处理，将分布速度相差不大的组织或体液合并成了一个隔室。

对某些药物而言，其达到分布动态平衡的时间较短，以至可以忽略不计，这类药物可用单室模型近似处理分析它的体内过程。

也有不少的药物，体内各部位分布速度差异比较显著，分布速度较快的组织、器官和体液连同血浆构成一个隔室属于，称为“中央室”， 分布速度较慢的组织、器官和体液等部分，称为“周边室”（外周室），从而构成 “双室模型”。

一般而言，血流丰富的组织器官如心、肝、脾、肺、肾等归属于“中央室”，而血流贫乏的如肌肉、骨骼、皮下脂肪等“周边室”。

由于肝肾这两个主要的消除器官都归属于“中央室”，多室模型药物的消除仅发生在中央室。

有些药物还需要用三室或更多的模型来表征，它们都是由一个“中央室”和若干个“周边室”组成。

理论上，药物动力学可以建立任何多室模型，但从实用角度看，四室以上的模型很少见。

同一药物随着实验条件和处理方法的不同，可分成不同的隔室。

分得合理与否，主要看它是否于实际情况相符，也要考虑数据处理是否简单易行。

第一节 二室模型静脉注射一、模型建立静注后，药物首先进入中央室，再逐渐向周边室转运，在中央室按一级过程消除，可用下面的模型图表示：X 0为给药剂量；X c 为中央室药量；X p 为周边室药量；k 12为药物从中央室向周边室转运的一级速度常数；k 21为药物从中央室向周边室转运的一级速度常数；k 10 为药物从中央室消除的一级速度常数。

X 0X pk 12k 21若药物的转运均服从一级速度过程，即药物的转运速度与该室的药物量成正比，则可用下列微分方程组来描述其转运速度：二、血药浓度与时间的关系上述微分方程采用拉氏变换可求得：式中α称为分布速度常数或快配置速度常数；β称为消除速度常数或慢配置速度常数。