聚乙二醇-对甲苯磺酸酯 PEG-OTs的制备

本技术属于医药技术领域，涉及聚乙二醇修饰的强心苷类化合物前药及其制备方法，包含所述的化合物前药的药物组合物，及其它们在制备抗肿瘤药物中的应用。

所述的前药显著提高了原形药物的水溶性，解决了其给药困难的问题。

体外细胞实验显示，该类前体药物具有良好的抑制肿瘤细胞生长的作用。

体内药代动力学性质考察显示，该类前药能延长其体内半衰期。

裸鼠体内药效评价显示，该类前体药物对裸鼠接种的人肺癌A549细胞株移植瘤具有良好的生长抑制作用，其抑制强度显著优于原形药物，具有更好的抗肿瘤效果。

所述的前体药物的结构如下，其中，R1、R2、R3、R4如权利要求和说明书所述。

权利要求书1.聚乙二醇修饰的强心苷类化合物前药，其特征在于：至少包含以下通式中的一种：其中，R1、R2为H或OH；R3为A-X、或葡萄糖或洋地黄糖或洋地黄毒糖或加拿大麻糖；R4为H或OH或OAc；R5为A-X；A为直链或支链的聚乙二醇，所述聚乙二醇分子量为2000-40000；X为连接臂，包括-(CH2)2-O-CO(CH2)2-CO-，-CH2-CO-，-(CH2)2-O-CO-或-(CH2)2-O-aa-，aa为氨基酸。

2.如权利要求1所述的聚乙二醇修饰的强心苷类化合物前药，其特征在于：R1为OH；R2为H；R3为A-X、R5为A-X；A为直链或支链的单甲氧基聚乙二醇，所述聚乙二醇分子量为2000-20000；X为连接臂，包括-(CH2)2-O-CO(CH2)2-CO-，-CH2-CO-，-(CH2)2-O-CO-或-(CH2)2-O-aa-，aa为甘氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，亮氨酸，脯氨酸。

3.如权利要求1所述的聚乙二醇修饰的强心苷类化合物前药，其特征在于：R1为OH；R2为H；R3为R5为A-X；A为直链或支链的单甲氧基聚乙二醇，所述聚乙二醇分子量为2000-20000；X为连接臂，包括-(CH2)2-O-CO(CH2)2-CO-，-CH2-CO-，-(CH2)2-O-CO-或-(CH2)2-O-aa-，aa为甘氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，亮氨酸，脯氨酸。

实验室合成聚乙二醇合成操作文件1.引发剂的制备方法一：醇与钾在四氢呋喃（THF）里直接反应(一甲基二乙二醇醚+K，溶剂是精制的THF)（可以提前配好，需要时取用）方法二：助引发剂二苯甲基钾（DPMK）+ 醇(DPM+K=DPMK; DPMK+一甲基二乙二醇醚;溶剂是THF)（要求现配现用）注意事项：a.THF必须经过精制才可使用。

精制方法为：在THF里加入二苯甲酮（指示剂）和金属钠，等THF变色后常压蒸出。

（注意：操作过程一定要避免与空气接触，不能有水，特别是不要让水进入蒸馏体系，否则会发生爆炸。

）b.钾的切割必须全程浸泡在煤油里面。

把表面氧化物切割完后放在另一个干净的装有煤油的烧杯里称量。

计量的表面干净的钾用纸轻轻地吸一下煤油后放进装有四氢呋喃的制引发剂的烧瓶中。

【注意：加钾的时候要通氮气保护。

反应物加完后，停掉氮气，密闭反应（接液封）。

】c.制DPMK时需加热回流12小时。

【注意：DPM也需要精制（CaH2）。

】d.制好的引发剂通过双头针转移的方式，转移到安钵瓶中，用止血钳封住，保持在干燥器中，置于暗处。

e.每次用时，用针筒（玻璃或一次性均可）抽取。

【注意：如果有剩余，还需保存，药用另一个止血钳封住针口一下，然后把原来的那个止血钳取下。

】f.一般单羟基的引发剂，是直接让它与钾反应（物质的量比为1：1）；如果是两羟基或更多的羟基，一般用DPMK+多羟基引发剂的形式。

具体操作为：在一干燥的烧瓶（盐水瓶也可以）里，放入计量的多羟基引发剂，再加入计量的THF/DMSO（体积比3：2）混合溶剂（溶剂总量一般为总体积为环氧乙烷体积的1.5倍-2倍（根据合成的PEG的分子量定，分子量越大，溶剂越多。

DPMK/OH为1/2.5。

g.DMSO需精制除水。

（注意，DMSO极易吸水，一定要注意不要接触空气，保存一定要严格密封。

）h.所有用于反应的玻璃仪器、乳胶管、针管均需烘干，并放置于真空烘箱里，随时取用。

2. 环氧乙烷的聚合物a.聚合之前先把反应釜清洗干净，清洗办法为：先用水洗，再用乙醇洗，最后用丙酮清洗。

分类号：TQ028 学校代码：10697密级：公开学号：201731652专业学位硕士学位论文Dissertation for the Professional Degree of Master聚乙二醇杂化膜的制备及脱硫性能研究专业学位类别：工程硕士领域名称：化学工程作者：蔡采彬指导老师:韩小龙副教授王蕾高级工程师西北大学学位评定委员会二〇二〇年Study on Preparation and Desulfurization Performance of Polyethylene Glycol HybridMembraneA thesis submitted toNorthwest Universityin partial fulfillment of the requirementsfor the degree of Masterin Chemical EngineeringByCai CaibinSupervisor: Han Xiaolong Associate ProfessorWang Lei Senior EngineerApril 2020摘要摘要汽油中的硫燃烧产生硫氧化物、严重污染环境，因此生产低硫汽油成为当务之急。

选择渗透汽化脱硫技术脱除油品中硫化物不仅能耗低、分离性能高且环境友好。

本文系统地研究了不同溶剂对PVDF基膜的影响，制备出高性能的PEG/PVDF复合膜；通过物理共混的方法制备CuBTC填充PEG复合膜；采用同溶剂工艺共混的方法，进一步制备出CuBTC分散均匀的CuBTC-PEG杂化膜。

本实验制备不同孔径的PVDF超滤膜，研究底膜对PEGPVDF复合膜脱硫性能的影响。

采用扫描电子显微镜（SEM）、红外光谱（FTIR）、X射线衍射（XRD）等手段对基膜和复合膜分别进行表征，对它们的表面和断面形貌，官能团，结晶度进行分析。

计算了PVDF基膜的孔尺寸和孔隙率，测试了基膜的超滤性能，并测试了PEG/PVDF复合膜的脱硫性能。

单分散聚乙二醇及其衍生物的合成1、单分散康乙二醇及其衍生物的合成方法1.1单分散聚乙二醉的合成方法由于单分散的聚乙二醇在运用广泛且合成工作具有一定的挑战性，近年来一直颇受业界的重视。

目前以报道的单分散的长链聚乙二醇的合成路线主要有如下两条(Scheme2-1):路线一路线一是使一份子缩乙二醇的末端连接保护基，另一分子缩乙二醇的两个末端羟基均连接活化基团，进行缩合后得到产物。

路线二是将一分自缩乙二醇的两个末端羟基分别连接保护基与活化基团，最后与缩乙二醇直接缩合得到目标产物。

根据己有文献报道，常见的缩乙二醇的羟基活化基团有如下几种:路线一是使一份子缩乙二醇的末端连接保护基，另一分子缩乙二醇的两个末端羟基均连接活化基团，进行缩合后得到产物。

路线二是将一分自缩乙二醇的两个末端羟基分别连接保护基与活化基团，最后与缩乙二醇直接缩合得到目标产物。

根据己有文献报道，常见的缩乙二醇的羟基活化基团有如下几种:1.1.1对甲苯磺酰基为活化基团Kimbrly M30等尝试使用对甲苯磺酰基为活化基团，此方法的主要优点在于反应杂质较少，原料与产物极性相差很大，容易通过打浆纯化产物;此方法的主要缺点在于碱的用量过大，反应过程中需要控温，大规模生产不够经济(Scheme2-2)。

1.1.2甲烷磺酰基为活化基团Altenbger3尝试使用甲磺酰基为末端轻基的活化基团，此方法的主要优点在于原料与甲磺酞氯反应迅速;此方法的主要缺点在于反应过程中产生的杂质较多，只能通过柱层析纯化，且由于该反应的杂质与产物极性相近，即使通过柱层析纯化其产物纯度也无法让人满意，此外甲磺酰氯的购买较为困难，这也限制了此方法在工业生产的应用(Scheme2-3)。

1.1.3卤素为活化基团Budern32等人尝试使用氯为末端羟基的活化基团，此方法的主要优点在于操作简单，原料价格低廉;该方法的主要缺点为SOCI2酸性较强，反应杂质较多，且只能通过柱层析纯化产物，大规模生产较为困难(Scheme 2-4)根据己有文献报道，常见的缩乙二醇的轻基活化基团有如下几种:1.1.4三甲基苯基为保护基团F M.Manger33等尝试用三苯基甲基保护末端羟基，此方法的主要优点在于三苯基甲基脱除较为容易，反应条件也较为温和。

CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING PROGRESS 2017年第36卷第1期·350·化工进展大豆磷脂酰聚乙二醇单甲醚2000的制备及性能陈圳，卫延安（南京理工大学化工学院，江苏南京 210094）摘要：以大豆磷脂为原料，首先制备出大豆磷脂酸钠，再与聚乙二醇单甲醚2000对甲苯磺酸酯（mPEG2000-OTs）反应制备大豆磷脂酰聚乙二醇单甲醚2000（SP-mPEG2000）。

实验结果为：以65mg NaH处理大豆磷脂得到大豆磷脂酸钠，m(大豆磷脂酸钠)∶m(mPEG2000-OTs)= 0.45∶1，反应时间为4h，反应温度为90℃，转化率为71.2%，产物为淡黄色固体。

经1HNMR和IR表征，证明为SP-mPEG2000。

该合成路线反应条件温和，大豆磷脂利用率高。

SP-mPEG2000水溶液临界胶束浓度为0.5g/L，此时表面张力为42mN/m。

通过SP-mPEG2000对正己烷和水形成的乳状液的稳定性表征，表明产物的动力学稳定性优于大豆粉末磷脂。

关键词：大豆磷脂；聚乙二醇单甲醚2000；改性；临界胶束浓度；性能中图分类号：TQ645.9+6 文献标志码：A 文章编号：1000–6613（2017）01–0350–05DOI：10.16085/j.issn.1000-6613.2017.01.045Preparation and performance of soybean phosphatidyl methoxypolyethylene glycol 2000 esterCHEN Zhen，WEI Yan’an（School of Chemical and Engineering，Nanjing University of Science and Technology，Nanjing 210094，Jiangsu，China）Abstract：With soybean phospholipid as raw material，first it was converted into sodium soy phospholipids and then reacted with monomethoxypolyethylene glycol 2000 tosylate (mPEG2000-OTs) to prepare soybean phosphatidyl methoxy polyethylene glycol 2000 ester（SP-mPEG2000）. The experimental results were as follows: soybean phospholipid was reacted with 65mg NaH to obtain sodium soy phospholipids，m(sodium soy phospholipids)∶m(mPEG2000-OTs) = 0.45∶1，reaction time was 4 hours，reaction temperature was 90℃，and the conversion rate was 71.2%. The solid product is pale yellow color. Analyzed by 1HNMR and IR，the product was proved to be SP-mPEG2000. This method has the characteristics of mild reaction condition and high utilization of soybean phospholipid.The critical micelle concentration of SP-mPEG2000 is 0.5g/L with surface tension of 42mN/m，The kinetic stability of SP-mPEG2000 was confirmed by emulsifying power of n-hexane and water，which indicated that kinetic stability of the product is superior to soybean phospholipid powder.Key words：soybean phospholipids；methoxy polyethylene glycol 2000；modification; critical micelle concentration；properties聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）在水及各类有机溶剂中均能较好的溶解，并且无毒无刺激性，是极少有的被 FDA列为可入药的合成高分子化合物[1]，将其引入到其他分子中能够有效地改变其材料或生物特性[2-3]，聚乙二醇两端均为有活性的羟基，为避免某些情况下用其修饰分子时产生交联，采用一端以甲基封闭的甲氧基聚乙二醇（methoxy polyethylene glycol，mPEG）[4]，其端位收稿日期：2016-05-19；修改稿日期：2016-06-12。

聚乙二醇-对甲苯磺酸酯（PEG-OTs）的制备方法对甲苯磺酸酯基(OTs) 是一个很好的离去基团, 因此PEG-OTs 经常用作制备其它PEG衍生物的中间体, 该中间体的合成方法已有许多文献报道。

PEG-OTs一般都是在碱的催化下, 用PEG 和对甲苯磺酰氯(TsCl) 反应得到。

Mutter和Suzaki都曾用干燥的聚乙二醇和过量的TsCl在二氯甲烷中, 用吡啶做酸吸收剂得到聚乙二醇2对甲苯磺酸酯(式1) :用这种方法, 羟基转化率只有80% , 未反应的聚乙二醇很难从产物中去处, 且反应过程中会产生聚合物链的断裂, 致使聚乙二醇的分子量大约降低30% , 反应时间也较长, 产物不易纯化。

DeVos和Goethals[ 12 ]设计了另外两条路线来合成聚乙二醇2对甲苯磺酸酯, 他们是用丁基锂作为碱性催化剂(式2) :Harris 等人[ 13 ]用氢化钠作为碱性催化剂, 在甲苯溶剂中, 用聚乙二醇和对甲苯磺酰氯反应也制得聚乙二醇2对甲苯磺酸酯(式3) , 而且这种方法不会导致聚合物链的断裂。

反应中加入氢化钠使聚乙二醇形成醇钠, 从而增加其反应性。

最近, 袁明龙等[ 14 ]用有色的烷基金属碱性催化剂, 用PET 和TsCl 反应制得PEG-OTs, 用该种方法, 羟基转化率几乎达到100% , 不会导致聚合物链的断裂, 而且适用于各种分子量的PEG, 操作简便。

例如：Tosylate-peg-FAAcetylthio-peg-FAAminooxy-PEG-FANPC-PEG-FASAS-PEG-FASC-PEG-FASCM-PEG-FASG-PEG-FASS-PEG-FASVA-PEG-FAEpoxides-PEG-FAValericAcids-PEG-FAAcrylamide-PEG-FABromide-PEG-FAVS-PEG-FAMethacrylate-PEG-FA。

聚乙二醇单甲醚对甲苯磺酸酯的制备刘冲;李露;于世涛【摘要】The synthesis of mPEG-OTs was achieved by treatment of the mPEG with TsCl in the solvent of methylene chloride containing TEA which was acid-accepter;and the optimal reaction conditions was obtained by the orthogonal experiment as follow:reaction time was 12 h,mole ratio wasn(mPEG)∶n(TsCl)∶n(TEA)=1∶5.5∶5.5 and reaction temperature was25 ℃;The structures of the product and the intermediate were characterized by means of IR and 1H NMR,conversion ratio of hydroxyl was obtained by elemental analysis.%以相对分子量2 000的聚乙二醇单甲醚(mPEG)与对甲苯磺酰氯(TsCl)为原料,再以三乙胺(TEA)为缚酸剂,进行亲核取代反应制备聚乙二醇单甲醚对甲苯磺酸酯(mPEG-OTs).运用元素分析检测羟基转化率以及评价反应结果,通过单因素和正交实验来确定不同条件对羟基转化率的影响.结果表明,制备mPEG-OTs最佳工艺为:反应时间12h,n(mPEG)∶n(TsCl)∶n(TEA)=1∶5.5∶5.5,反应温度为25 ℃.并通过IR与1H NMR确定目标产物.【期刊名称】《应用化工》【年(卷),期】2017(046)008【总页数】4页(P1549-1552)【关键词】聚乙二醇单甲醚对甲苯磺酸酯;正交实验;羟基转化率【作者】刘冲;李露;于世涛【作者单位】青岛科技大学化工学院,山东青岛 266042;青岛科技大学化工学院,山东青岛 266042;青岛科技大学化工学院,山东青岛 266042【正文语种】中文【中图分类】TQ317聚乙二醇(PEG)是一种用途广泛的聚醚高分子化合物，具有很好的生物相容性、无免疫原性、无毒、易溶等优点，在材料、药物改性及其化工合成等方面获得广泛应用。