氯胺酮对瑞芬太尼所致术后痛觉过敏的影响

急性阿片源性痛觉过敏与耐受机制新发现[据《Anesthesiology》杂志2008年8月报道]术中使用临床效应浓度的瑞芬太尼可诱发急性阿片源性痛觉过敏（OIH）和耐受。

以往的研究利用动物神经元证明这些现象与NMDA 受体电流的增强有关。

为了进一步确定瑞芬太尼对NMDA受体电流影响的浓度依赖性和时间依从性，以及参与其中的阿片受体亚型，多伦多儿童医院麻醉科的研究者开展了以下研究。

研究者选用孕龄雌性大鼠的原代培养骨髓神经元，通过电生理分析仪检测不同浓度瑞芬太尼孵育60min后（与临床静脉输注瑞芬太尼60-90分钟后出现痛觉过敏的时间相对应）NMDA 受体的电流变化，观察药物作用的浓度效应和时间效应，另外，再添加μ- 阿片受体或δ-阿片受体的激动剂或抑制剂,观察这些药物对瑞芬太尼所致的NMDA受体电流变化的影响。

结果发现，与对照组相比，4、、6、8nM三个浓度（接近临床常用剂量输注时脑脊液内浓度）的瑞芬太尼引起神经元NMDA受体峰电流幅度增加最为明显，分别为37.30%(P<0.001)、30.19%(P<0.001)和23.52%(p=0.025),高于或低于上述浓度组则未见明显的增强效应。

这种增幅开始出现于瑞芬太尼孵育36min时，延续到药物洗脱后40min。

采用100nM naloxone 或1nM naltrindole 均可完全阻断4nM瑞芬太尼诱发的NMDA受体峰电位增加效应；选择性的δ-阿片受体的激动剂DPDPE或deltorphinⅡ均呈浓度依赖性地增加NMDA受体的峰电流，只是前者的增强效应与对应浓度的瑞芬太尼并不一致，而10nM deltorphinⅡ所致的峰电流变化与4nM 瑞芬太尼相当。

研究者认为临床浓度的瑞芬太尼可以快速稳定地增强NMDA受体功能，从而促进瑞芬太尼源性痛觉过敏和耐受发生，这些现象有赖于μ- 阿片受体或δ-阿片受体的活化，其中仅有δ-阿片受体的活化具有可控性。

因此，应用选择性的δ-阿片受体抑制剂可能有助于减轻急性阿片源性痛觉过敏和耐受的发生。

转自医学参考报1.4 统计学分析：采用SPSS10.0软件进行数据统计处理。

所有数据用均数±标准差(x ±s)表示，各项指标之间配伍设计进行方差分析，组间比较采用t 检验,P<0.05为差异有统计学意义。

表1 四组患者一般资料(x±s)表1 术毕到各生理反射活动恢复时间(x±s)与Z组比较，* P<0.05表2 术后不良反应发生率及苏醒疼痛评分(x±s)与Z组比较，* P<0.052 结果四组患者年龄，体重，手术时间，瑞芬太尼用量等差异均无统计学差异。

F组与D组，L组与Z组手术后自主呼吸恢复时间，意识恢复时间及气管拔管时间均无明显差异，无统计学意义。

但相对于Z组，F组和D组时间明显延长，(P<0.05),时间差异有统计学意义。

四组气管拔管后F组呼吸抑制发生率高，差异有统计学意义。

术后四组恶心呕吐不良反应发生率，F组明显多于其他三组，(P<0.01)差异有显著统计学意义。

四组平均苏醒Steward评分差异无统计学意义。

F组，D组，L组术后躁动发生率明显低于Z组(P<0.01)差异有显著统计学意义，平均VAS疼痛评分明显低于Z组，差异有统计学意义。

3 讨论胸腰椎体骨折是常见外科骨折。

治疗多为后路手术减压,钉棒系统系统内固定术.恢复脊柱的稳定性.预防和纠正脊柱畸形.。

手术常采取俯卧位，时间较长，对循环，呼吸影响大，患者在清醒情况较为痛苦不适，且手术创伤大，失血较多。

为了手术安全及避免混淆外伤并发症，手术多采取气管插管全麻。

瑞芬太尼复合异丙酚全凭静脉麻醉目前已广泛应用于临床瑞芬太尼起效迅速，作用持续时间短，消除快，镇痛作用强，重复用药无蓄积；,但瑞芬太尼停止使用后会出现快速阿片耐受及剂量和时间依赖性的痛觉过敏。

麻醉苏醒期维持一定剂量的镇痛作用，对耐受气管内导管、手术切口疼痛及一些麻醉操作如：气道口腔内吸引、拔管刺激等至关重要，从而减少苏醒期发生躁动、喉痉挛、呛咳等不良反应，以平稳度过苏醒期，减少麻醉苏醒期内意外及严重并发症的发生率。

瑞芬太尼急性阿片耐受与其药代动力学特性相关,超短的半衰期可直接导致快速耐药的发生,此外,还与瑞芬太尼对μ受体的去活化及cAMP通路的上调有关 ......发表时间：2012-9-25 来源：《医药前沿》2012年第8期供稿作者：吴雪青吴雪青( 天津市儿童医院麻醉科3 0 0 0 0 0 )【摘要】瑞芬太尼作为较为理想的超短效的阿片类镇痛药，起效迅速且消除不依赖输注时间，被广泛应用于临床麻醉及疼痛治疗的各个领域，但其所引起的痛觉过敏也引起了人们的关注。

随着对其引起的痛觉过敏作用机制和痛觉过敏的防治措施研究的不断深入，已由实验动物和人类健康的志愿者逐渐转向临床，本文就近年来国内外对瑞芬太尼诱发痛觉过敏发生的评价和影响因素、作用机制、防治药物的给药途径和最佳剂量的研究进行综述。

【关键词】瑞芬太尼痛觉过敏机制防治【中图分类号】R614 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）08-0370-03 瑞芬太尼是一种人工合成的新型超短效μ 阿片受体激动剂，起效迅速、作用时间短、消除迅速、连续输注无蓄积作用以及代谢不依赖于肝肾功能是其显著特点，已被广泛应用于临床麻醉，由应用瑞芬太尼所带来的各种不良反应正逐渐引起研究者的关注。

阿片药物所诱发的痛觉过敏OIH(opioid-induced hyperalgesia) 是指暴露于阿片药物的患者出现一种以痛阈降低和( 或) 对正常疼痛刺激的过激反应为特点的皮肤感觉异常现象。

瑞芬太尼起效快、短效的独特的药代动力学特点导致它诱发的痛觉过敏也明显频于、强于其他阿片类药物。

现就近几年国内外瑞芬太尼诱发痛觉过敏发生的评价和影响因素、机制及其防治药物加以综述。

1瑞芬太尼术后痛觉过敏发生的评价和影响因素1.1 瑞芬太尼术后痛觉过敏发生的评价以往的研究在实验动物和人类健康的志愿者进行，结果表明，瑞芬太尼可诱发痛觉过敏。

如Celerier[1] 研究提示接受瑞芬太尼(0.04mg/k g ) 持续泵注30mi n 的切口痛模型大鼠术后24h 开始出现痛觉过敏，并在术后24 ～48h 迅速达到高峰；Hood 等[2] 人在志愿者身上使用辣椒素痛敏模型观察经过数小时瑞芬太尼输注是否可导致疼痛敏化，认为大剂量瑞芬太尼可致痛觉过敏。

近几年更多的研究来自于临床。

痛觉过敏表现为异常疼痛的出现和触诱发痛，需和正常的术后疼痛鉴别，因此设定痛觉过敏的判断指标较为困难，目前仍未统一。

以术后镇痛药剂量是否增加作为痛觉过敏的判断指标，目前存在较大争议。

邓小明[3] 等研究认为，与舒芬太尼复合麻醉相比，瑞芬太尼复合麻醉不会增加术后24h 内舒芬太尼用量；且两组患者在术后首次需要镇痛药缓解疼痛时体内舒芬太尼的效应室浓度无差异，提示瑞芬太尼复合麻醉并不会诱发患者术后痛觉过敏。

Lahtinen 等[4] 的观点支持此研究结果。

而Guignard B 等[5] 将腹部手术的病人分为两组，其中一组接受恒定浓度的地氟醚吸入和瑞芬太尼输注（根据需要调整浓度），而另一组则为恒定的瑞芬太尼浓度（0.1μg/kg/min）和可调整的吸入地氟醚浓度。

前一组的瑞芬太尼浓度平均为0.3±0.2μg/kg/min（明显高于后一组）。

前一组病人的术后痛觉评分明显高于后一组，并且前一组病人术后对吗啡的需要量也明显增加。

结果表明手术中较大剂量的瑞芬太尼会增加手术后疼痛和吗啡需要量，提示瑞芬太尼会导致快速阿片耐受和痛觉过敏。

T i r a u l [6] 认为丙泊酚麻醉中使用大剂量瑞芬太尼( 血浆浓度8ng/ml) 比使用小剂量瑞芬太尼( 血浆浓度3ng/kg) 术后需要吗啡镇痛的时间提前( P <0．002)，而需要滴定吗啡的剂量也明显增加( P <0．05)。

以疼痛发生区域扩大作为判断指标，Sehmidt S[7] 研究了接受大剂量瑞芬太尼(0．4μg ／kg ／min) 麻醉行眼科手术的未成年病人(70min手术时间) 术后右手腕掌的压痛耐受阈明显降低而手术部位无明显术后痛。

我国某研究[8] 通过参考前人客观性指标如疼痛发生区域扩大、VAS评分持续>8 分、术后镇痛药剂量增加、肢体保护性动作存在[9] 等，将其综合应用使评价更具客观性和准确性。

其判定方法是：在PACU 观察患者1h，如患者出现：(1) 疼痛发生区域扩大( 入PACU 15 min 用针刺法测创口的疼痛区域，45mi n 后再次测试如疼痛区域扩大l cm 即为阳性，多个创口手术以最大创口为测定创口)；(2) 创伤局部剧烈的持续疼痛[ 视觉模拟评分(VAS)>8 分安慰剂治疗无效，出PACU 前使用芬太尼1μg ／k g 静注]；(3) 触、冷诱发痛( 分别用干棉球和酒精棉球在疼痛区域而非创口上轻轻擦拭，如V A S 评分增加2 分为阳性)；(4) 疼痛程度与临床情况严重不符；(5) 肢体保护动作存在。

或在术后4、24 h两次随访中，出现除上述标准外的表现；(6) V A S 评分>8 分和(7) 术后其他任意间需麻醉医生处理。

凡任一观察点出现上述两项阳性标准，视为痛觉过敏发生。

结果为瑞芬太尼诱发痛觉过敏发生率为16．1％。

1.2 瑞芬太尼术后痛觉过敏的影响因素以往研究中，瑞芬太尼诱发痛觉过敏的效应呈剂量依赖性[7,10]，最新研究[11] 通过在雄性大鼠尾静脉导管输注瑞芬太尼10 分钟（30μg /kg/min），30 分钟（0.1，1 和10μg/kg/min），或120 分钟（0.1，1，3，和10μg/kg/min），10min 和30min 各组没有引起痛觉过敏，而120m i n 的各剂量组均出现，与剂量无关，表明静脉泵注瑞芬太尼诱发痛觉过敏与连续静注时间有关。

我国研究表明：年龄<16 岁、手术时间>2 h 和瑞芬太尼用量>30ug/kg 会增加痛觉过敏的发生，女性是否不容易发生也需做进一步的研究加以确定，麻醉方法和手术部位不会影响痛觉过敏的发生[8]。

2.瑞芬太尼诱发痛觉过敏的机制瑞芬太尼引起的痛觉过敏可能与很多机制有关。

邓立琴等[12] 通过大鼠炎性痛造模研究证实中枢敏化参与了瑞芬太尼诱发炎性痛大鼠痛觉过敏的发生和维持，而外周敏化未参与。

有研究[13] 表明，瑞芬太尼可通过激活δ 阿片受体增强大鼠脊髓N一甲基-D- 天冬氨酸受体(NMDA 受体) 的内向电流，使突触前释放谷氨酸等兴奋性氨基酸，脊髓背角神经元去极化，产生动作电位，增强对伤害性刺激的反应。