㊃专题㊃通信作者:白文元,E m a i l :w e n yu a n b a i @m e d m a i l .c o m.c n 难治性胃食管反流病的识别与治疗进展白 研1,白文元2(1.河北医科大学第三医院肿瘤科,河北石家庄050051;2.河北医科大学第二医院消化内科,河北石家庄050000) 摘 要:难治性胃食管反流病(r e f r a c t o r yg a s t r o e s o p h a ge a l r ef l u xd i s e a s e ,R G E R D )是指标准剂量质子泵抑制剂(p r o t o n p u m p i n h i b i t o r ,P P I )治疗8周,反流症状仍无缓解的胃食管反流病(g a s t r o e s o ph a ge a l r ef l u x d i s e a s e ,G E R D )㊂R G E R D 症状特点是接受标准P P I 治疗后,仍持续存在严重而频繁的反流症状㊂研究发现,R G E R D 占G E R D 的10%~40%,而R G E R D 中50%是功能性烧心,这部分患者是P P I 治疗失败的主要来源,R G E R D 常有非酸反流存在㊂在每日2次P P I 治疗失败的G E R D 患者中,非酸反流与症状的相关性远远高于酸反流㊂R G E R D 的机制概括为两大方面:P P I 治疗失败和P P I 抵抗㊂对于R G E R D 的诊治目前有亚太共识,但无任何一种药物可以解决P P I 治疗的失败,需要具体分析每一位R G E R D 患者病因,采取个体化合理治疗措施㊂关键词:胃食管反流;质子泵抑制剂;共识中图分类号:R 573.9 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2017)01-0009-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2017.01.003A d v a n c e s i n i d e n t i f i c a t i o na n d t r e a t m e n t o f r e f r a c t o r y g a s t r o e s o p h a ge a l r ef l u xd i s e a s e B a iY a n 1,B a iW e n yu a n 21.D e p a r t m e n t o f G a s t r o e n t e r o l o g y ,t h eT h i r d H o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050051,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f G a s t r o e n t e r o l o g y ,t h eS e c o n d H o s p i t a l o fH e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050051,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :B a iW e n y u a n ,E m a i l :w e n yu a n b a i @m e d m a i l .c o m .c n A B S T R A C T :R e f r a c t o r yg a s t r o e s o p h a g e a l r e f l u x d i s e a s e (R G E R D )r e f e r s t o t h e u s e o f t h e s t a n d a r d d o s e o f p r o t o n p u m p i n h i b i t o r (P P I )f o r e i g h tw e e k s ,r e f l u xs y m p t o m s s t i l l r e m a i nn or e m i s s i o no f g a s t r o e s o p h a ge a l r ef l u xd i s e a s e .S y m p t o m s o fR G E R Da r ec h a r a c t e r i z e db yp e r s i s t e n t s e v e r ea n df r e q u e n t r eg u r gi t a t i o na f t e r t r e a t m e n tw i t hs t a n d a r d P P I .R G E R Da c c o u n t sf o r10%-40%o fG E R D ,w h i l e50%o fR G E R Di sf u n c t i o n a lh e a r t b u r n ,w h i c hi st h e m a i ns o u r c e o fP P I f a i l u r e .R G E R Di s o f t e na s s o c i a t e dw i t hn o n -a c i dr e f l u x .I n p a t i e n t sw i t hG E R D w h o f a i l e d t w i c ed a i l y P P I t h e r a p y ,t h ea s s o c i a t i o n o fn o n a c i dr e f l u x w i t h s y m p t o m s w a s m u c h h i gh e rt h a nt h a to fa c i dr e f l u x .T h e m e c h a n i s mo fR G E R Di s s u mm a r i z e d a s t w o a s p e c t s :P P I t r e a t m e n t f a i l u r e a n dP P I r e s i s t a n c e .R G E R Dd i a gn o s i s a n d t r e a t m e n t o f t h e c u r r e n tA s i a -P a c i f i c c o n s e n s u s i n d i c a t e s t h a t n o n e o f t h e d r u g s c a n s o l v e t h e f a i l u r e o f P P I t r e a t m e n t ,a s p e c i f i c a n a l y s i s o f e a c hR G E R De t i o l o g y i sn e c e s s a r y so a s t o t a k e i n d i v i d u a l a n d r e a s o n a b l e t r e a t m e n t .K E Y W O R D S :g a s t r o e s o p h a g e a l r e f l u x ;p r o t o n p u m pi n h i b i t o r s ;c o n s e n s us 白文元,河北医科大学第二医院消化内科教授,M e m b e r so f A s i a n B a r r e t t 'sE s o p h a gu sC o n s o r t i u m ㊁中华医学会消化病学分会常委㊁中国医师协会消化医师分会常委㊁海峡两岸医药卫生交流协会消化病学专家委员会常委;中华医学奖评审委员会和国家重点临床专科评审委员;河北省医学会消化病学分会前任主委㊁河北省医师协会消化医师分会主委㊁河北省中西医结合学会消化专业委员会主委㊁河北省中西医结合学会常务理事㊁中国医师协会中西医结合医师分会副主任委员㊁中国中医药研究促进会消化整合医学分会副会长㊁中国健康促进基金会消化病防治专项基金会专家㊁中国中西医结合学会消化专业委员会委员㊁石家庄市医学会副会长㊁石家庄市医学会消化专业委员会主委㊂河北省科技成果鉴定委员会专家㊁河北省医疗事故鉴定委员会专家等㊂中华消化杂志㊁中华消化内镜杂志㊁中华胰腺病杂志㊁G U T 中文版㊁内科急危重症杂志㊁胃肠病和肝病学杂志㊁胃肠病学杂志㊁临床肝胆杂志㊁临床内科杂志等编委㊂随着我国城乡居民生活方式的改变,胃食管反流病(g a s t r o e s o p h a ge a l r ef l u xd i s e a s e ,G E R D )在我国的发病率呈上升趋势㊂多数酸反流所致的G E R D症状应用常规质子泵抑制剂(p r o t o n p u m pi n h i b i t o r ,P P I )治疗即可达到有效的控制,但是近年来临床上也发现约有10%~40%的患者采用标准剂量P P I 治疗8周后仍无效或症状不能完全缓解[1],因此,有学者提出了难治性胃食管反流病(r e f r a c t o r yg a s t r o e s o p h a ge a l r ef l u xd i s e a s e ,R G E R D )的概念,此类患者的共同特点是对P P I 治疗效果不佳[2-4]㊂R G E R D 是当前消化内科门诊中最为常见的治疗难㊃9㊃‘临床荟萃“ 2017年1月5日第32卷第1期 C l i n i c a l F o c u s ,J a n u a r y 5,2017,V o l 32,N o .1Copyright ©博看网. All Rights Reserved.题之一,近年来,众多研究学者运用多种治疗方法来治疗该病,但均未取得突出疗效[5-6],那么,我们在临床上如何正确识别R G E R D与合理治疗呢?现将近年来此领域的研究进展介绍供参考㊂1R G E R D定义和病因机制2016亚太共识指出,在常规P P I剂量治疗至少8周反流症状仍无缓解的G E R D可以定义为对P P I 耐受的G E R D㊂在亚洲非糜烂性反流病(n o n-e r o s i v e r e f l u xd i s e a s e,N E R D)患者中对P P I耐受的情况更为常见㊂R G E R D的症状会影响到患者的生活质量,包括睡眠和工作[1]㊂R G E R D的主要因素为非酸或弱酸反流㊂我国近期研究表明,R G E R D患者的主要致病因素为抑酸不充分和非酸反流,其次为功能性烧心[3]㊂当反流导致食管内p H值<4或反流发生时食管内p H值<4,称为酸反流;如果当反流使食管内p H值下降>1,但食管内p H值仍>4则为弱酸反流;当反流导致食管内p H值上升至>7时为碱反流㊂碱反流多因十二指肠胃食管反流所致,反流物主要由胆汁组成㊂需要引起注意的是,弱酸反流与碱反流并非同一概念,有研究发现,仅10%~15%弱酸反流的反流物中含有胆汁㊂因反流物p H值受P P I的影响,因此目前尚无R G E R D中非酸和(或)弱酸反流发生率的结论性数据㊂有多中心研究表明,在每日2次P P I治疗无效的患者中,18%存在病理性酸反流,41%存在弱酸和(或)非酸反流(仅食管阻抗异常)[7]㊂虽然酸反流是导致G E R D症状的主要因素,但是p H联合胆汁反流监测结果表明,在P P I 治疗失败的患者中,约2/3患者的症状为非酸反流或胆汁反流所致㊂非酸和(或)弱酸反流导致G E R D症状的可能机制:①反流物对食管扩张作用增强㊂食管阻抗研究发现,弱酸和(或)混合反流常合并气体反流,后者可增加反流物体积,增强食管扩张作用,该类反流物常可到达近端食管,近端食管的敏感性高于远端食管,导致患者易出现症状㊂②反流物对食管黏膜的损伤㊂许多弱酸反流患者反流频率并无增加,提示患者的症状可能与食管对反流物的敏感性增高有关㊂动物实验表明,食管内灌注含胆汁的弱酸溶液可显著增加黏膜通透性,增加上皮间隙,人体内灌注相同溶液可引起胃灼热症状,上皮间隙增宽是G E R D患者食管敏感性增高的重要机制[8]㊂R G E R D患者抑酸治疗不充分,包括P P I剂量不足㊁患者依从性差和夜间酸突破等㊂有部分器质性和功能性疾病的临床症状与G E R D相似,如贲门失弛缓症患者因食物咽下障碍,食物滞留于食管内发酵,也可导致烧心症状;嗜酸性食管炎患者因嗜酸性粒细胞浸润食管壁可出现胸痛症状,不过在亚洲地区,嗜酸性食管炎并不是引起R G E R D的常见病因;功能性烧心患者因内脏感觉过敏也可引起烧心症状;这些症状的发生与酸反流无关,P P I治疗往往无效㊂此外,某些继发性因素,如自身免疫病(如系统性硬化症)㊁药物(如N S A I D)等也可导致G E R D的发生和P P I疗效不佳[8]㊂引起R G E R D发生的主要诱因包括:①无法有效抑制胃酸分泌;②持续性弱酸(或非酸性)反流的存在;③非G E R D影响因素的存在(如胃肠动力问题㊁嗜酸性粒细胞性食管炎㊁功能性烧心㊁与肠易激惹综合征症状的重叠等);④内脏高敏感性[1]㊂2R G E R D患者食管p H监测和动力学特点食管p H监测是评价R G E R D的重要方法㊂评价R G E R D患者时,建议在使用P P I时行p H监测,可以反映患者症状是否因抑酸不足所致,或症状是否因酸反流所致㊂对于R G E R D患者采用每日2次P P I治疗时,p H监测结果阴性者,往往提示症状与酸反流无关,此外对症状反流关系进行分析,也有助于排除食管酸敏感㊂需要注意的是,传统p H监测是将p H电极置于食管下括约肌近端5c m处,以避免电极在吞咽时滑入胃内㊂近年来研究结果提示,部分G E R D患者鳞柱状上皮交界处也可有酸暴露(短段反流),导致传统p H检测无法检出,可能是R G E R D无法被发现的原因[8]㊂目前研究证实,R G E R D患者食管高动力异常的检出率为16.48%㊂推测反流物刺激食管黏膜,食管代偿性蠕动增强㊁增快,导致继发痉挛性㊁快速蠕动可能是G E R D患者发生高动力异常的原因㊂而本组非反流烧心患者食管高动力异常的检出率高达31.11%,该组患者并不存在异常反流这一因素,食管高动力异常在这些患者中可能呈原发性㊂由于食管高动力障碍本身存在烧心㊁胸痛等症状,在缺乏食管测压结果的情况下,也可能被误判为功能性烧心㊂因此在诊断功能性烧心时,食管压力测定是非常有必要的检查手段[9]㊂R G E R D患者中食管动力异常的比例较高,其中G E R D组患者(包括反流性食管炎㊁N E R D酸及N E R D弱酸反流患者)以食管下括约肌功能减弱㊁食管体部运动减弱为突出特点;非反流相关烧心患者中除了包含一部分功能性烧心患者外,尚存在较多的食管高动力障碍患者㊂因此,对R G E R D患者,除了进行反流事件的监测外,有必要进行食管动力功能的分析,并予以相应的治疗[9]㊂㊃01㊃‘临床荟萃“2017年1月5日第32卷第1期 C l i n i c a l F o c u s,J a n u a r y5,2017,V o l32,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.食管电阻抗检测不受反流物p H值影响,多项大样本多中心24小时阻抗+p H监测研究证实, R G E R D患者中仅10%~20%存在酸反流,近40%的患者为非酸反流,提示24小时阻抗+p H监测可证实约2/3的R G E R D患者存在病理性反流㊂因此,目前认为24小时阻抗+p H监测可以发现绝大多数反流事件并鉴别出酸㊁弱酸和弱碱反流,对R G E R D 的诊断和指导治疗有重要意义,同时还可以分析患者症状反流间的关系,有助于与功能性烧心鉴别㊂食管胆红素监测使用B i l i t e c检测可以了解反流物中的胆红素含量,B a r r e t t食管患者胆红素增高尤为明显,虽然多数胆汁反流与酸反流同时发生,酸比胆汁更易诱发症状,但是也有研究表明,部分P P I治疗无效患者症状与胆汁反流有关,巴氯芬可显著降低十二指肠-胃-食管反流,减少反流物胆红素含量,缓解症状㊂3R G E R D识别与诊断2016亚太共识建议R G E R D症状诊断可能性[1]见表1㊂表1R G E R D病因分析与症状诊断病因症状非G E R D因素胃排空延迟㊁食管动力紊乱(失迟缓)㊁功能性反流㊁吞气症㊁反刍㊁嗜酸性粒细胞性食管炎等弱酸/非酸性反流可能存在于抑酸治疗后因机械性因素存在所致的胃内容物持续性反流,如食管裂孔疝抑酸治疗效果差剂量因素㊁服药的依从性㊁卓艾综合征㊁P P I耐药等反流敏感性内脏高敏感性以及过度警觉导致患者对症状过于敏感对于R G E R D需要进一步做哪些检查在确定了是否存在服药依从性的影响后,可以进行进一步的检查以更好的了解相关的病理生理学机制,包括上消化道内镜检查(必要时可联合放大内镜㊁染色内镜以及N B I内镜)㊁24小时食管动态p H检查以及食管内压力测定,为制定R G E R D治疗方案提供依据㊂4R G E R D治疗进展R G E R D治疗的主要方法包括生活方式的调整㊁药物㊁手术和内镜治疗等㊂R G E R D的管理路径[1]见图1㊂改善生活方式对于治疗R G E R D可能有帮助㊂对于超重或肥胖的患者,控制体质量有助于症状改善,但此项数据仍缺乏长期随访资料的支持㊂对于R G E R D症状持续的患者而言,P P I仍是治疗基础㊂可以考虑增加P P I的剂量或者更换另一种P P I治疗㊂也可以考虑使用P P I联合H2受体拮抗剂(H2R A)或海藻酸盐进行治疗㊂对于药物治疗失败的R G E R D患者,手术治疗是一种可以选择的治疗方式,可以根据当地医疗条件和胃肠外科专家术者的经验和水平,考虑选择腹腔镜下胃底折叠术进行治疗[1,10-20]㊂图1R G E R D的管理路径对于功能性烧心如何治疗可以使用包括三环类抗抑郁药和选择性5羟色胺再摄取抑制剂在内的抗抑郁药物进行治疗,但治疗效果在人群中并不一致,需要因人而异个体化治疗㊂对于存在食管外症状的患者,且使用P P I治疗无效的G E R D患者,应当在进行内镜或功能性检查前优先进行非G E R D因素的病因检查[1,10-20]㊂对于个体患者,标准剂量P P I治疗后,部分患者症状未缓解,可能与非酸反流有关,可加用H2R A,但是H2R A的耐受性限制其应用㊂巴氯芬能降低下食管括约肌一过性松弛的次数,但其不良反应亦限制了临床应用㊂传统的外科手术,要求苛刻且不良反应多,推广不多㊂内镜治疗弥补了外科手术的弊端,但技术上缺乏统一规范,疗效尚不肯定㊂膈肌生物反馈㊁胃电起搏㊁心理干预㊁中医针灸,均可减少G E R D患者对P P I的依赖,简便易行且疗效较好,或将成为R G E R D综合治疗的新热点[15]㊂参考文献:[1] F o c kKM,T a l l e y N,G o h K L,e ta l.A s i a-P a c i f i cc o n s e n s u so nt h e m a n a g e m e n to f g a s t r o-o e s o p h a g e a lr e f l u xd i s e a s e:a nu p d a t ef o c u s i n g o n r e f r a c t o r y r e f l u x d i s e a s e a n d B a r r e t t so e s o p h a g u s[J].G u t,2016,65(9):1402–1415. 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[12] M a u r i t zF A,R i n s m a N F,C o n c h i l l oJ M,e ta l.E s o p h a g e a lm u c o s a l i n t e g r i t y r e c o v e r s a f t e r l a p a r o s c o p i c f u n d o p l i c a t i o n i nc h i ld re n w i t h g a s t r o e s o p h a g e a l r ef l u x d i s e a s e[J].G a s t r o e n t e r o l o g y,2014,146(5):497-502.[13] W o o d l a n dP,A k t a rR,M t h u n z iE,e ta l.D i s t i n c ta f f e r e n ti n n e r v a t i o n p a t t e r n s w i t h i nt h eh u m a n p r o x i m a la n dd i s t a le s o p h a g e a l m u c o s a[J].A m J G a s t r o i n t e s tL i v e rP h y s i o l,2015,308(6):G525-G531.[14] R i b o l s iM,S a v a r i n oE,D eB o r t o l iN,e ta l.R e f l u x p a t t e r na n d r o l e o f i m p e d a n c e-p Hv a r i ab l e s i n p r e d ic t i n g P P I r e s p o n s ei n p a t i e n t sw i t hs u s p e c t e d G E R D-r e l a t e dc h r o n i cc o u g h[J].A l i m e n t P h a r m a c o lT h e r,2014,40(8):966-973.[15] L e e H J,J e o n g W J,S h i n C M,e t a l.R e l e v a n c e o fl a r y n g o s c o p y,p H-i m p e d a n c e m o n i t o r i n g a n d e s o p h a g e a lh y p o m o t i l i t y i n p a t i e n t s w i t h s u s p e c t e dl a r y n g o p h a r y n g e a lr e f l u xs y m p t o m s[J].N e u r o g a s t r o e n t e r o l M o t i l,2014,26(1):63-72.[16] C h o iK,M i n YW,M i n B H,e ta l.T h ei m p a i r m e n t o fp r o x i m a l e s o p h a g e a lm u c o s a l i n t e g r i t y m a yp l a y ac a u s a t i v e r o l e i n p a t i e n t sw i t hn o n c a r d i a c c h e s t p a i n[J].G a s t r o e n t e r o l, 2014,146(5):S-887.[17] M a n a b eN,K a m a d aT,K u s u n o k iH,e t a l.N e w l y d e v e l o p e db i o e l ec t r i c a lad m i t t a n ce m e a s u r e m e n td i s t i n g u i s h e s p a t i e n t sw i t hn o n-e r o s i v er e f l u x d i s e a s ef r o m t h o s e w i t hf u n c t i o n a lh e a r t b u r n[J].G a s t r o e n t e r o l,2014,146(5):S-116.[18] K i m H P,H e l l e rL T,A t e sF,e t a l.I n t r a l u m i n a l i m p e d a n c ev e r s u sm u c o s a l i m p e d a n c e t e s t i n g f o r t h e d i a g n o s i s o f G E R D:d o t he y m e a s u r et h es a m et h i n g[J].G a s t r o e n t e r o l,2015,148(4):S-615-S-616.[19] A t e s F,Y u k s e l E S,H i g g i n b o t h a m T,e t a l.M u c o s a li m p e d a n c ed i s c r i m i n a t e s G E R Df r o m n o n-G E R D c o n d i t i o n s[J].G a s t r o e n t e r o l,2015,148(2):334-343.收稿日期:2016-12-12编辑:王秋红㊃21㊃‘临床荟萃“2017年1月5日第32卷第1期 C l i n i c a l F o c u s,J a n u a r y5,2017,V o l32,N o.1Copyright©博看网. 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