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胰岛素的分类及临床应用进展摘要：胰岛素是临床治疗糖尿病的重要药物，可有效促进糖脂代谢、蛋白质代谢以及钾离子内流等，临床应用广泛。
目前，胰岛素的临床应用形式较多，但多需根据患者的病情合理应用。
本文综述了胰岛素的种类以及临床应用进展。
关键词：糖尿病胰岛素临床应用【中图分类号】r-0 【文献标识码】b 【文章编号】1671-8801（2013）06-0065-02胰岛素是一种由2条肽链通过2个二硫键联合所形成的一种小分子蛋白质，可调节机体蛋白质代谢、糖脂代谢以及钾离子内流等，多用于糖尿病的治疗[1-3]。
目前，胰岛素已经成为临床治疗糖尿病的专业制剂，并取得了显著的疗效。
据统计，临床应用的胰岛素已经40余种，在临床中广泛应用[2]。
本文就胰岛素的分类以及临床应用进展作一综述，以飨读者。
1 胰岛素的分类及特点1.1 按照来源分类。
按照胰岛素的来源，可将胰岛素分为人胰岛素、动物胰岛素以及胰岛素类物三类。
其中，药用动物胰岛素主要包括牛胰岛素和猪胰岛素两类，主要是从牛或者猪的胰腺中提取纯化而得，主要成分包括胰多肽、胰高血糖素、胰岛素聚合体、胰岛素原等[2，3]。
猪胰岛素仅在b链的第30位氨基酸不同于人胰岛素，而牛胰岛素则有3个氨基酸不同于人胰岛素。
其分离主要是经凝胶过滤处理以及离子交换色谱法进行纯化[4]。
目前已经分离出单峰胰岛素以及单组分胰岛素，价格低廉并且疗效确切。
其中单峰胰岛素主要是经过凝胶过滤之后所制成的，能够显著降低胰岛素原含量，但无法去除其中的衍生物以及胰多肽类物质，经过离子纯化可得单组份胰岛素。
而人胰岛素则可分为半合成人胰岛素以及生物合成胰岛素两类。
其中，生物胰岛素又可以分为中性或者可溶性的单组分胰岛素，主要经重组dna技术合成，半合成胰岛索主要是以猪胰岛素为原料经修饰后合成的[3，4]。
目前临床应用的胰岛素多为胰岛素类似物，也是经重组dna技术所合成的。
人胰岛素通过序列修饰获得类似于胰岛素的物质，临床目前常应用的有门冬胰岛素、赖脯胰岛素以及甘精胰岛素等。
糖尿病治疗药物研究进展一、本文概述糖尿病是一种全球性的健康挑战，影响着数亿人的生活质量。
随着疾病负担的日益加重，糖尿病治疗药物的研究与开发显得尤为重要。
本文旨在全面概述糖尿病治疗药物的研究进展，从传统的口服降糖药物到最新的创新疗法，旨在为读者提供全面而深入的糖尿病治疗药物知识。
我们将首先回顾糖尿病的流行病学特点和疾病机制，以便为后续的药物研究进展提供背景。
接着，我们将重点介绍各类糖尿病治疗药物的发展历程、作用机制、临床应用以及优缺点。
这些药物包括胰岛素及其类似物、口服降糖药、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二肽基肽酶-4抑制剂等。
我们还将关注近年来新兴的治疗策略，如细胞疗法、基因疗法以及免疫疗法等。
本文还将对糖尿病治疗药物的研究趋势进行展望，分析未来可能的研究方向和挑战。
我们希望通过本文的阐述，为糖尿病治疗药物的研究和发展提供有益的参考，同时也为患者提供更多、更好的治疗选择。
二、糖尿病治疗药物分类糖尿病治疗药物按照其主要作用机制和化学结构可以分为多个类别。
这些类别包括胰岛素及其类似物、口服降糖药、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂等。
胰岛素及其类似物：这类药物主要用于治疗1型糖尿病和某些类型的2型糖尿病。
它们通过模拟人体自然产生的胰岛素来发挥作用，帮助细胞吸收葡萄糖并转化为能量。
常见的胰岛素类型包括短效、中效和长效胰岛素。
口服降糖药：这类药物主要用于治疗2型糖尿病。
根据其作用机制，可以分为磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂等多种。
这些药物通过不同的方式降低血糖，如刺激胰岛素分泌、减少葡萄糖的产生、延缓葡萄糖的吸收等。
GLP-1受体激动剂：这类药物通过模拟肠促胰素GLP-1的作用来降低血糖。
它们能刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，从而帮助控制血糖水平。
这类药物通常以注射形式使用，如艾塞那肽和利拉鲁肽等。
一、胰岛素的发现与发展1、寻找胰岛素历史上最早记载的糖尿病可追溯至公元前1500年的古埃及，埃及Ebers古医籍上记录糖尿病属于一种多饮、多尿的疾病。
“糖尿病（diabetes）”一词最早由希腊医生Aretaeus使用，意为消耗或虹吸。
“diabetes”即来源于希腊文字“diabeinein”的衍生词。
随后，1675年Thomas Willis在糖尿病命名中增加了文字“mellitus”，它的拉丁意思是“甜”，以表明该类患者的尿液呈甜味。
直至1776年，英国医生Mathew Dobson才通过测量发现糖尿病患者尿液中的葡萄糖浓度明显增加。
胰腺最早由希腊解剖学家、外科医生Herophilus在公元前335—公元前280年发现。
1869年，科学家Paul Lang er hans发现胰腺中存在胰岛结构。
1889年，Minkowski 和von Mering这2名科学家发现切除胰腺的狗出现了糖尿病，并推测胰腺中的某种内生物质参与了调节碳水化合物的代谢过程。
至此，发现其中的内生物质成为医生和科学家的研究重点。
[1]2、发现胰岛素20世纪初期，英国学者指出胰腺胰岛能够分泌出一种控制葡萄糖代谢的物质，并称之为“胰岛素”。
1921年，加拿大医生Banting和Best从狗的胰腺中提取出了胰岛素，他们将提取的胰岛素静脉注射给切除胰腺后患糖尿病的狗，发现患糖尿病狗的血糖和尿糖均下降。
1922年，1位少年糖尿病患者接受了Banting提纯的胰岛素治疗，血糖和尿糖均出现了下降，并恢复正常。
胰岛素的本质揭晓：糖尿病的本质在于胰岛素的（分泌/作用）异常，导致人体糖代谢紊乱。
1936年，英国医生Himsworth根据饮用糖水并静脉注射胰岛素后患者对胰岛素的反应，将糖尿病分为“胰岛素敏感型”（血糖升高能被胰岛素抑制）和“胰岛素不敏感型”（胰岛素几乎无法抑制血糖升高）。
[1]3 探索胰岛素当Banting等的发现公布后，研究人员开始从动物（通常是猪或牛）胰腺中提取胰岛素，但提取的动物胰岛素除了导致注射部位出现脓肿和疼痛，还会引起患者一定程度的免疫反应，产生的抗体影响患者的胰岛功能，且作用时间短、需每天多次注射也影响了胰岛素在患者中的使用。
胰岛素研发状况分析及调研魏利军在物质生活得到不断满足的今天，糖尿病越来越成为人们的烦恼，在Ⅰ型糖尿病和口服降糖药无法控制血糖的Ⅱ型糖尿病的治疗领域，胰岛素具有不可替代的作用。
如今已经发展到第三代胰岛素，第一代为动物胰岛素，第二代为重组人胰岛素，第三代为重组人胰岛素类似物。
按照胰岛素的作用时间长短可以分成三类：速效胰岛素，其主要用于餐后血糖控制；中效和长效胰岛素，其主要用于长期血糖控制，以减少注射次数，降低血糖峰谷波动，因此中长效胰岛素又统称基础胰岛素。
1. 已经上市的胰岛素1.1甘精胰岛素（Insulin glargine）甘精胰岛素由赛诺菲公司研发，于2000年4月获FDA批准，商品名为Lantus。
甘精胰岛素是一种重组胰岛素，结构特征为A21-Gly-B31-Arg-B32-Arg-insulin，由于B链末端两个精氨酸的接入，增加了胰岛素的碱性，弱酸性的甘精胰岛素注射液，注射到弱碱性人体皮下后析出，再缓慢释放，从而缓慢平稳降糖。
临床药理学的研究表明，静脉注射等剂量的甘精胰岛素和人胰岛素，效价相同，而且每日只需注射一次。
2008年6月，旧金山美国糖尿病协会第68届学术会上，赛诺菲公开了一项为期5年四期临床研究数据，在受试的1017名患者中，甘精胰岛素疗效方面不劣效性于中性低精蛋白锌人胰岛素，实验组和对照组均实现平均空腹血糖7.7mM的终点，与对照组相比，受试组患者低血糖幅度小0.21%【1】。
同样发布在2009年6月的数据表明，甘精胰岛素的低血糖发生率相比中性低精蛋白锌人胰岛素要低。
甘精胰岛素上市以来取得了非常好市场反响，2013年，赛诺菲靠甘精胰岛素取得了超过75亿美元的销售额，据Drug anlyst分析师预测，Lantus最高销售额可突破100亿美元【2】。
然而随着化合物专利即将到期，FDA 于2014年8月批准了礼来和勃林格殷格的甘精胰岛素仿制药，商品名为Basaglar。
中国方面，甘李药业无效了赛诺菲的专利，取得了上市销售权。
胰岛素的未来发展方向与前景胰岛素作为一种重要的药物，广泛应用于糖尿病治疗中。
随着科技的进步和医学的发展，胰岛素的未来发展方向与前景备受瞩目。
本文将从生产技术、用药途径以及新型胰岛素研究等方面进行探讨。
一、胰岛素的生产技术传统的胰岛素生产技术主要依赖于动物胰腺的提取和人工合成两种方法。
然而，这两种方法存在着一些局限性，例如动物胰腺来源有限、人工合成成本高昂等问题，制约了胰岛素的大规模生产和普及。
因此，未来的发展方向之一是突破传统生产技术的限制，探索新的方法和技术。
近年来，基因重组技术的进步为胰岛素的生产提供了新的途径。
通过将胰岛素基因导入大肠杆菌等微生物中，可以实现胰岛素的大规模生产。
这一方法不仅提高了胰岛素产量，还降低了生产成本，为胰岛素的普及奠定了基础。
未来，基因重组技术的应用将进一步完善和发展，为胰岛素的生产带来更多的可能性。
二、胰岛素的用药途径目前，胰岛素的主要用药途径是皮下注射。
然而，这种用药方式需要患者经常注射胰岛素，给患者带来很大的不便和痛苦。
因此，未来的发展方向之一是开发更为便捷的用药途径。
近年来，基于纳米技术的胰岛素递送系统引起了广泛的关注。
这一系统通过纳米颗粒将胰岛素包裹起来，可以通过口服或其他非注射途径给予患者胰岛素。
这种递送系统不仅提高了药物的生物利用度，还减轻了患者的注射负担，改善了患者的治疗便利性。
未来，基于纳米技术的胰岛素递送系统有望得到进一步的发展和应用，为糖尿病患者带来更好的治疗体验。
三、新型胰岛素研究除了传统的胰岛素类型，研究人员还在不断探索和开发新型的胰岛素。
这些新型胰岛素在降低血糖和改善胰岛素耐受性方面具有独特的优势，展现了广阔的发展前景。
例如，长效胰岛素是一种可以持续释放胰岛素的药物，可以减少患者的注射频率，提高治疗效果。
此外，通过调控GLP-1受体的胰岛素类似物也受到了广泛关注。
这些胰岛素类似物可以增强胰岛素的生物活性，提高胰岛素的治疗效果，为糖尿病患者带来更好的治疗效果。
胰岛素研究的进展摘要近年来胰岛素的研究在各个方面进展均迅速，在胰岛素生理功能方面，除了经典的代谢调节作用外，还具有促生长作用，可能是体内一种重要的生长调节因子。
此外，本文还介绍了胰岛素与其受体相互作用、胰岛素蛋白质工程研究进展，以及胰岛素及其类似物在临床应用的前景。
关键词胰岛素胰岛素受体促生长作用糖尿病1869年德国的朗格汉斯（Langerhans）发现，在胰腺内除有众多的腺泡外，还散在有一群群非腺泡细胞，它们在宛如大海的胰腺中，犹如点缀着的星星小岛，称为胰岛。
成年人胰腺中约有170万～200万个胰岛，以胰尾部的密度较大，每个胰岛的直径从75μm～175μm不等，总重量仅占胰腺总重量（90g）的1％～2％。
胰岛细胞在体内究竟起什么作用，曾引起众多科学家的关注，直到1921年，加拿大的班亭（Banting）和贝斯特（Best）从胰腺中分离出纯化的胰岛素后，胰岛分泌胰岛素及其与血糖的关系才大白于天下。
作为治疗糖尿病的特效药，胰岛素的发现在医学史上具有划时代的意义，它在千百万糖尿病人心中燃起了生命的希望。
1．β细胞胰岛内有多种内分泌细胞，分泌胰岛素的细胞称为β细胞。
β细胞约占胰岛细胞总数的60％～80％，主要分布在岛的中心，周围围绕有A细胞、D细胞和PP细胞等内分泌细胞。
β细胞体积较小，马洛里（Mallory）染色胞质着桔黄色，内含大小不一的分泌颗粒，称为β颗粒，免疫组化研究观察到，抗胰岛素抗体定位其内，表明β颗粒是胰岛素在β细胞内的贮存形式，当细胞外液葡萄糖浓度增加时，可出现β细胞脱颗粒现象。
β细胞释放的胰岛素可通过体循环、岛内细胞间的缝隙连接及岛内微血管，对体内各种细胞、胰腺外分泌细胞及岛内相邻的内分泌细胞发挥巨大的影响。
新近资料表明，β细胞除分泌胰岛素外，还合成一种叫淀粉素（amylin）的多肽，它具有抑制胰岛素分泌和拮抗胰岛素作用的生物活性，与糖尿病的发生有一定关系。
2．胰岛素的生物化学β细胞首先合成的是一个大分子的前胰岛素原，以后加工成由86个氨基酸残基组成的胰岛素原。
在不改变INS活性前提下制备以多聚体形式存在的INS，内含过量球蛋白，鱼精蛋白，调pH至3，使之成为可溶性溶液，其缺点①刺激性大，加入外源性蛋白具有抗体性。
②其起始时间慢，持续时间长而难确定其满意剂量，造成吸收和药效不稳定［4］。
1.4 预混胰岛素含有标示百分比的速效胰岛素和中效胰岛素。
诺和灵30R是含30%的短效Ｒ和70%的中效N胰岛素；诺和50R是含50%的短效R和中效N胰岛素；优泌林70/30是含30%的短效R和70%的中效N胰岛素；缺点：由于是预混，只有有限的混合方案，对于一些比较特殊的混合要求难以达到［5］。
2 非注射胰岛素制剂长期频繁注射胰岛素给患者带来很大痛苦和不便，同时易导致低血糖，皮下脂肪萎缩等不良反应。
多年来，国内外药学家一直致力于胰岛素非注射方式新剂型的研究，其制剂品种有肺部吸入制剂，口服或口腔黏膜吸收给药制剂，透皮制剂、泵、微囊、脂质体等［6］。
2.1 吸入制剂（1）经肺吸收前吸入胰岛素有2种剂型，干粉状和可溶性液体两种，使用时经雾化由肺泡吸收。
肺表面积大且渗透性好，故肺成为胰岛素给药的理想途径。
通过吸入给药能有效地释放大分子药物，这些药物可达到肺深部的肺泡，在此可被迅速吸收进入血液循环。
多项研究表明，吸收性胰岛素气雾剂能够明显降低空腹及饭后血糖，口服降糖药疗效差的患者联用胰岛素气雾化能够明显的改善血糖。
目前主要的吸入胰岛素产品有辉瑞公司的胰岛素干粉制剂，Exubera、诺和诺德公司的吸入型液体配方制剂，NN1998（AERX IDMS）、礼来公司的吸入干粉剂、Alkermes公司的AIR肺部药物输送制剂。
Exubera系一作用迅速的胰岛素干粉吸入剂，正在研究应用于1型和2型糖尿病治疗。
Bindra等研究发现，使用Exubera 的患者HbA1浓度降至7%（与注射组相比）［7］。
AERX系统使用将胰岛素液体雾化后，从具有数以百计激光打孔的喷嘴中喷出，吸入的胰岛素起效非常快［8］。
研究表明经AERX. IDMS吸入胰岛素起效时间与皮下注射Aspart虽无明显差异，但明显比皮下注射常规人胰岛素短，而持续时间与皮下注射常规胰岛素无明显差异，但比皮下注射Aspart长。
AIR系统采用许多常用的辅料制成微粒，几何粒径为5～30μm，气动力学粒径为1～5μm，AIR的大几何粒径和小气动力学粒径其他普通肺部给药制剂具有以下优点：在相同质量的情况下，大粒子所需分散力较小粒子小得多［9］。
2.2 口服制剂传统的胰岛素为皮下注射，胰岛素在外周血管滞留较长，不能模拟生理性胰岛素分泌，且具有创伤性，其吸收也因注射部位、深度、皮温、运动甚至烟酒等因素而受影响，此外，使用不方便，病人依从性差。
口服胰岛素模拟生理性胰岛素分泌，用药方便，但其存在以下障碍：胰岛素分子过大且为亲水性故不能通过黏膜；胃肠道摄取胰岛素的生物利用度极低，胃肠道内胰岛素被酶分解并发生化学降解。
目前有多种措施可克服以上问题，如利用吸收促进剂、黏膜表面活化剂及溶血卵鳞脂等造成肠壁损伤而增加其通透性，有些螯合剂能与肠黏膜上一些活性离子结合，增加一些膜通道通透性，从而促进药物在胃肠道吸收。
人和动物小肠存在着某些特定区域，占肠道黏膜的25%左右，能让淋巴因子和一些微粒进入循环系统。
利用这一特区，可将胰岛素包含入不同材料中制成微球，从而携带胰岛素进入循环系统。
载体的空间位阻能够防止胰岛素与胃肠道中酶类接触以及将胰蛋白酶抑制剂等与胰岛素分别包裹于细微球体系中，可提高药物的生物利用度［11］。
3 胰岛素类似物胰岛素类似物是人利用基因工程技术对人胰岛素的氨基酸序列及结构进行局部修饰。
与人胰岛素相似的生物合成剂。
目前临床上运用的速效与长效胰岛素类似物种类及特点见表2［12］。
表2 速效与长效胰岛素类似物的种类和特点种类名称起效（略）3.1 速效胰岛素类似物3.1.1 赖脯胰岛素是用基因工程技术将人胰岛素B28位与B29位的氨基酸互换，其他的氨基酸序列和结构没有变化，与正规人胰岛素相比有如下特点：⑴生理浓度下不易聚合。
⑵皮下注射后吸收快，适于餐前15min内或即时注射。
⑶皮下注射后到达峰值的时间较RHI 快4.2倍，峰值浓度较RHI高3倍，高峰持续时间改为RHI的一半，且较快降至生理水平。
⑷作用持续时间较RHI短，约1～3h与中式长效RHI混合使用时不改变原有效能［13～14］。
3.1.2 门冬胰岛素（诺和锐）是用基因工程技术将人胰岛B28位的脯氨酸替换为负电荷的门冬氨酸利用电荷的排斥作用来阻止胰岛素单体或二聚体的自我聚合，使分子间的聚合减少。
与赖脯胰岛素相似，经皮下注射后可见迅速分解为单体，并快速入血。
其达峰时间较普通胰岛素更短，但比赖脯胰岛素稍慢，类似于糖尿病患者β细胞内缺乏的胰岛素前体［15］。
3.1.3 赖谷胰岛素是用赖氨酸替代B3位天冬酰氨酸，谷氨酸替代B29位赖氨酸的一类新型快速作用的胰岛素类似物，其皮下注射局部吸收更快，起效时间更短（0～15min）。
此外，最新研究显示赖谷胰岛素主要通过引发Rs-2酪氨酸磷酸化，对细胞因子和脂肪酸引起的β细胞调亡呈明显的抑制作用，抑制水平可达55%～60%，显著强于赖脯胰岛素及门冬胰岛素，初步显示对β细胞具有保护作用，可能有望于Ⅰ型糖尿病胰岛细胞功能保护治疗［16］。
3.2 长效胰岛素类似作用3.2.1 甘精胰岛素是由Aventis公司研发的长效胰岛素类似物。
和人胰岛素的区别在于：⑴胰岛素B链C末端加上2个精氨酸残基，改变了胰岛素的等电点，由pH5.4升至6.7，使glaryine在生理pH条件下更难溶解。
Glargine经注射和在皮下中性pH条件下形成沉淀，可延长吸收及作用时间；⑵A21的天门冬氨酸替换为甘氨酸，显著改善Glargine的生物活性，并使其六聚体结构更稳定，注射后可见皮下形成微沉淀，可较慢持续地释放药物，不产生血浆峰浓度值，药物释放比传统胰岛素制剂更接近正常基础的人胰岛素，同时在夜间发生低血糖的概率较低［17］。
3.2.2 地特胰岛素（Insulin detemir levemir）与普通人胰岛素相比，Detemir去除B30值的氨基酸，在B29位的赖氨酸上增加一个豆蔻酸侧链（含14—C的脂肪酸链）。
在有锌离子存在的药液中，胰岛素分子仍以六聚体形式存在，而C14-脂肪酸链的修饰，会使六聚体在皮下组织的扩散和吸收减慢。
在单体状态下，含C14-脂肪酸链又会与白蛋白结合，进一步减慢吸收入血循环的速度。
在血糖中98%～99%的地特胰岛素与白蛋白结合。
因此，向靶组织的扩散也较未结合的白蛋白的胰岛素要慢。
Defemir药液是澄清的溶液，而且在注射到皮下组织后仍以溶液形式存在。
因此药物剂量的正确性及变异度均远远优于含沉淀的胰岛素制剂。
从吸收状态及药代动力学方面，与NPH相比，吸收更慢，浓度更稳定，持续时间更长［18］。
3.2.3 WW99—S32是lillg公司研制的长效胰岛素类似物，它是在人胰岛素B链第29位赖氨酸上结合一个N16—烷酸基的16碳的脂肪链使胰岛素六聚体交联形成更大可溶性分子，其相对分子质量达5×106，从而达更长作用时间，在动物实验模型中，它的作用维持时间是人胰岛素的二倍，半衰期是人胰岛素的7倍［19］。
3.3 预混胰岛素类似物：是双相胰岛素类似物预混制剂，同时模似基础和餐时胰岛素分泌。
诺和锐30是由30%门冬胰岛素（诺和锐）+70%精蛋白结合门冬胰岛素组成，MIX25优伴笔是由25%赖脯胰岛素（优泌乐）+70%精蛋白的结合赖脯胰岛素组成，而MIX50优伴笔是由50%赖脯胰岛素+50%精蛋白结合赖脯胰岛素组成，以上预混制剂同时提供基础和餐时胰岛素分泌，更好控制血糖，改善了患者的生活质量和依从性，目前已逐渐广泛用于临床［20］。
4 总结常规胰岛素由于不能很好地在糖尿病病人中重建正常生理性胰岛素分泌，低血糖发生率高，影响了临床应用。
为了使胰岛素的使用时间更能适应正常的胰岛素峰值和餐后血糖水平迅速上升的需要，研制出了重组胰岛素类似物使之能够最接近地模拟餐后胰岛素的生理效应。
速效胰岛素类似物起效、达峰时间作用持续时间均较常规人胰岛素短，符合生理餐后胰岛素谱。
临床实践表明，对迅速降低餐后血糖，减少下一餐前血糖优于常规人胰岛素。
长效胰岛素类似物作用平缓，可模拟生理胰岛素状态，配合速效胰岛素可起到胰岛素浆的效果，故临床使用后发生低血糖的危险性小。
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