2017年血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则更新解读

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血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则（修订版）解析

血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则（修订版）解析《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则(修订版)》解析北京大学人民医院血液病研究所所长黄晓军教授近些年,血液病治疗中出现越来越多的真菌感染,尤其是接受非亲缘性异体造血干细胞移植(HSCT)或大剂量化疗的患者,并发侵袭性真菌感染(IFI)日益成为导致血液病/恶性肿瘤患者死亡的重要病因之一,同时大多数临床医生在处理真菌感染方面经常会遇到很多棘手的问题,如真菌感染的诊断、治疗时机及疗程等问题。

为此中国侵袭性感染工作组在王爱霞教授和翁心华教授的领导下,于2005年编写了《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》,2007年专家组对该草案作了进一步修订,从而形成了目前的指南性文件——《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)》,以帮助该领域的临床工作者能够更好地解决临床问题。

该指南是国内第一个关于IFI诊治的系统性描述文件,统一了国内IFI命名,对IFI认识的普及起到标志性的作用,并为进一步深入研究IFI的诊治奠定了基础。

与国际上发表的其他有关IFI诊治指南比较,新版指南同时结合了中国临床实践的现状和体会,在细节上进行了变动,例如具体易感因素的确定。

欧洲肿瘤治疗与研究协作组(EORTC)制定的《侵袭性真菌感染诊断指南》中,将发热(体温在38 ℃以上)作为IFI宿主的易感因素,但在该指南中,此点并未列入宿主易感因素,而被列为侵袭性真菌感染的临床表现。

美国血液学会则将血液系统患者群分为高、中、低危人群。

对具有不同危险因素人群的诊断倾向不同,但诊断方式与治疗内容无本质区别。

由于我国目前尚缺乏大型、前瞻性的调查资料,因此确定宿主的易感因素更多的是参照国外资料及专家经验。

IFI的分层诊断和定义IFI的分层诊断和定义要考虑三方面因素:宿主因素、临床标准和微生物标准。

该新版指南中,临床诊断依然分为主要临床标准和次要临床标准,尽管近来国外专家组在其指南中取消了所谓的主要和次要临床标准,但中国专家一致认为,考虑到国内医生对真菌还需要一个长时间的认知过程,区分主要与次要标准有助于辨识真菌感染,从而进行相应的积极治疗,因此指南中仍保留了主要和次要临床标准。

血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则医学PPT课件

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流行病学
念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致病菌。国外研究显示真菌血症以念珠菌多见，念珠菌特别是白念珠菌感染发生率逐步下降，曲霉菌感染发生率逐步升高，接合菌属、镰刀菌属呈增多趋势。国内多中心研究显示，血液病化疗患者IFD的病原菌以念珠菌为主。有研究报道，确诊和临床诊断IFD且明确病原学的51例 HSCT治疗者中，曲霉菌占36例（70.6%），念珠菌占14 例（27.5%），毛霉菌仍相对少见［9-10］。
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培养
无菌部位标本
血液抗原检测血清/脑脊液
诊断标准-确诊
深部组织真菌感染
霉菌：相关组织存在损害时（镜下可见或影像学证据确凿），在针吸或活检取得组织中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体（丝状真菌）；或在通常无菌而临床表现或影像学检查支持存在感染的部位，无菌术下取得标本培养结果呈阳性。酵母菌：从非黏膜组织采用针吸或活检取得标本，通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和/或假菌丝；或在通常无菌而临床表现或影像学检查支持存在感染部位（不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织），无菌术下取得的标本培养结果呈阳性；或脑脊液经镜检（印度墨汁或黏蛋白卡红染色）发现具荚膜的出芽酵母或血清学隐球菌抗原呈阳性。肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。
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诊断标准-确诊
真菌血症
血液真菌培养检出霉菌（如马尔尼菲青霉、镰刀霉，不包括其他曲霉菌或青霉属）、血培养酵母（念珠菌属和隐球菌属）或酵母样菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。
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临床诊断IFD
因素
诊断标准-临床诊断
具体标准
1.近期发生中性粒细胞缺乏（中性粒细胞计数<0.5×109/L）并持续10d以上 2.接受异基因造血干细胞移植 3.应用糖皮质激素超过3周（0.3mg· kg-１· d－１以上，变应性支气管肺曲霉菌病除外） 4.90d内应用过T细胞免疫抑制剂（如环孢素A、肿瘤坏死因子、某些单抗如alemtuzumab）或核苷类似物 5.侵袭性真菌感染病史 6.患者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷（如慢性肉芽肿或联合免疫缺陷病） CT检查至少存在以下3项之一：致密、边界清楚的病变（伴或不伴晕征），空气新月征，空洞支气管镜检发现以下表现：气管支气管溃疡、结节、伪膜、斑块或结痂至少符合以下1项：局部出现急性疼痛（包括放射至眼部的疼痛）；鼻部溃疡伴黑痂；从鼻窦侵蚀骨质，包括扩散至颅内至少符合以下1项：影像检查提示局灶性病变；MRI/CT检查提示脑膜强化此前2周内出现念珠菌血症，并伴有以下至少1项：肝/脾牛眼征；眼科检查提示进展性视网膜渗出 1.在痰、支气管肺泡灌洗液、支气管刷取物、窦吸取物中发现至少以下1项提示霉菌感染：发现真菌成分显示为霉菌、培养提示霉菌 2.痰或支气管肺泡灌洗液经培养新型隐球菌阳性或经直接镜检/细胞学检查发现隐球菌

血液病侵袭性真菌感染的诊断及治疗原则

三、IFD的治疗 • 2、诊断驱动治疗 • 指患者在无临床感染症状或出现广谱抗菌药物治疗无效的持续性粒缺发热合并IFD临床影像学标志（肺部影像学检查提示IFD相关影像学改变）和微生物学标志（如GM/G试验阳性），且尚未达到确诊或临床诊断IFD 时给予的抗真菌治疗。 • 优势在于避免单纯依据发热进行的经验性抗真菌治疗的过度应用，并且根据IFD相关敏感标志，尽早开展抗真菌治疗以保证疗效。
三、IFD的治疗
• 初级预防推荐抗真菌药物： • （１）粒缺化疗患者：泊沙康唑（200mg TID） • 氟康唑（200-400／ｄ） • 伊曲康唑（200mg BID 静脉序贯口服） • 伏立康唑（4mg/Kg BID 静脉序贯口服） • （２） allo-HSCT治疗患者： • 泊沙康唑（200mg，TID） • 米卡芬净（50mg／ｄ） • 氟康唑（200-400mg／ｄ口服或静脉点滴） • 伊曲康唑（200mg BID 静脉序贯口服） • 伏立康唑（4mg/Kg BID 静脉序贯口服） • 卡泊芬净（50mg／ｄ）
三、IFD的治疗
• 2、诊断驱动治疗
• 与经验治疗比较，诊断驱动治疗尤其适用于IFD低危患者（如粒缺持续时间＜7d），显著降低临床抗真菌治疗使用率，且未明显增加临床诊断和确诊IFD发生率，对总体生存率无显著影响。 • 诊断驱动治疗的药物选择原则可参考经验治疗，选择药物包括伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素Ｂ及其脂质体。
注：Ｇ试验为（１，３）-β-Ｄ-葡聚糖试验；ＧＭ试验为半乳甘露聚糖试验
临床诊断侵袭性真菌病的诊断标准因素临床标准具体标准
下呼吸ＣＴ检查至少存在以下３项之一：致密、边界清楚的道真菌病变（伴或不伴晕征），空气新月征，空洞

中国血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则详解演示文稿

第7页，共28页。
侵袭性曲霉患者在血液科和ICU最为常见
血液科
1994-1999年法国一项前瞻性流行病学调查结果
ICU 免疫科感染科其它科室(包括内科/呼吸科)
6.0% 4.0%
12.0%
15.00%
63.0%
Cornet m et al. J Hosp infect. 2002;514:288-296
第24页，共28页。
部分缓解 partial response
▪ 患者在观察期内存活，IFI 相关的症状和体征、影像学异常有所改善（霉菌感染病灶直径减少在25%以上），
▪ 微生物学证据提示真菌清除，或有定量的标志物检测提示真菌负荷降低（只包括GM 试验）。
第25页，共28页。
无效（failure）
念珠菌检出率构成比
1.5%
175/11802
23/268
住院时检测1
尸检结果*2
* 1999-2003年,对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示
念珠菌尸检检出率构成比006;91:1068-1075.
2. Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989
第13页，共28页。
确诊IFI
深部组织真菌感染 (霉菌)：
▪ 相关组织存在损害时（镜下可见或影像学证据确凿），在针吸或活检取得的组织中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌）；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位，在无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性。
▪ 曲霉菌或毛霉菌: ▪ 曲霉菌:伊曲康唑,伏立康唑,卡泊芬净,两性霉素-B等 ▪ 毛霉菌:目前只有两性霉素-B ▪ 卡氏肺囊虫: ▪ 复方新诺明

血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订概要

血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)诊断标准一、定义侵袭性真菌感染(IFI)系指真菌侵人人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致组织损伤及炎症反应的疾病。

由于IFI的诊断标准一直存在争议，中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论，并参照欧洲癌症研究和治疗组织／侵袭性真菌感染协作组(EORTC／IFICG)和美国真菌病研究组(MSG)有关标准[1]，对我国IFI的诊断标准达成共识[2]，认为血液病／恶性肿瘤及造血干细胞移植患者IFI的诊断应参考宿主因素，并结合临床症状与体征(临床标准)和相关实验室检查(微生物标准)进行分层诊断，分别为确诊、临床诊断及拟诊，其各自标准如下。

二、确诊IFI(一)深部组织感染1．霉菌：相关组织存在损害时(镜下可见或影像学证据确凿)，在针吸或活检取得的组织中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体(非酵母菌的丝状真菌)；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位，在无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性。

2．酵母菌：从非黏膜组织采用针吸或活检取得标本，通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和(或)假菌丝；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位(不包括尿道、鼻窦和黏膜组织)，在无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性；或脑脊液经镜检(印度墨汁或黏蛋白卡红染色)发现隐球菌或抗原反应呈阳性。

3．肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。

(二)真菌血症血液真菌培养呈霉菌、念珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。

三、临床诊断IFI至少符合1项宿主因素(见附录1)，且可能感染部位符合1项主要(或2项次要)。

临床标准(见附录2)和1项微生物学标准(见附录3)。

附录1：宿主因素：(1)中性粒细胞减少：中性粒细胞计数<0．5×109／L，且持续10 d以上。

未确定侵袭性真菌病的诊断和治疗血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准和治疗原则解读

为解决这一临床诊治难题，我国“ 血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第四次修订版）” ［７］紧密结合临床实践创新性提出“ 未确定ＩＦＤ”概念。未确定ＩＦＤ定义特指患者未达到确诊、临床诊断和拟诊ＩＦＤ标准，无法确定ＩＦＤ，但基于患者具有ＩＦＤ高危因素和部分ＩＦＤ感染的依据，不除外ＩＦＤ可能。未确定ＩＦＤ患者主要包括以下３类：（１）非特异性胸部ＣＴ病灶且伴微生物学证据如血清半乳甘露聚糖（ｇａｌａｃｔｏｍａｎｎａｎ，ＧＭ）试验和／或（１，３）－β－Ｄ－葡聚糖［（１，３）－β－Ｄ－ｇｌｕｃａｎ，Ｇ］试验阳性；（２）非特异性胸部ＣＴ病灶不伴有微生物学证据（ＧＭ和／或Ｇ试验阴性）；（３）仅微生物学证据（ＧＭ和／或Ｇ试验阳性），ＣＴ影像学未见明显异常。
一、未确定ＩＦＤ的定义目前临床上ＩＦＤ的诊断广泛采用欧洲癌症研究和治疗组织／美国真菌病研究组（ＥＯＲＴＣ／ＭＳＧ）制定的诊断标准（２００８版）［２］，强调诊断ＩＦＤ必须符合临床标准。其临床标准的判断依据主要是影像学和／或腔镜检查证实存在侵袭性ＩＦＤ导致组织器官损害的客观依据，取消既往诊断标准中的次要临床标准（主要包括非特异性的临床症状和／或体征）［２］。ＥＯＲＴＣ／ＭＳＧ制定的标准为国际学术界广泛接受，我国２０１３年版ＩＦＤ指南［７］也相应进行了更新。严格的ＩＦＤ诊断标准优点在于判断确诊、临床诊断和拟诊ＩＦＤ的客观证据可靠性高，但同时也存在一定缺陷，尤其是诊断标准的提升使既往符合确诊、临床诊断和拟诊ＩＦＤ标准的患者人群明显减少，相当数量患者的诊断级别从符合拟诊或临床诊断ＩＦＤ降至不符合诊断标准。如临床研究显示，临床