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血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第五版)

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血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则医学PPT课件

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7
流行病学
念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致病菌。 国外研究显示真菌血症以念珠菌多见，念珠菌特别是白念 珠菌感染发生率逐步下降，曲霉菌感染发生率逐步升高， 接合菌属、镰刀菌属呈增多趋势。 国内多中心研究显示，血液病化疗患者IFD的病原菌以念 珠菌为主。 有研究报道，确诊和临床诊断IFD且明确病原学的51例 HSCT治疗者中，曲霉菌占36例（70.6%），念珠菌占14 例（27.5%），毛霉菌仍相对少见［9-10］。
15
培养
无菌部位标本
血液 抗原检测 血清/脑脊液
诊断标准-确诊
深部组织真菌感染
霉菌：相关组织存在损害时（镜下可见或影像学证据确凿），在针吸或 活检取得组织中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体（丝 状真菌）；或在通常无菌而临床表现或影像学检查支持存在感染的部位， 无菌术下取得标本培养结果呈阳性。 酵母菌：从非黏膜组织采用针吸或活检取得标本，通过组织化学或细胞 化学方法检获酵母菌细胞和/或假菌丝；或在通常无菌而临床表现或影 像学检查支持存在感染部位（不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织），无菌 术下取得的标本培养结果呈阳性；或脑脊液经镜检（印度墨汁或黏蛋白 卡红染色）发现具荚膜的出芽酵母或血清学隐球菌抗原呈阳性。 肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌 包囊、滋养体或囊内小体。
16
诊断标准-确诊
真菌血症
血液真菌培养检出霉菌（如马尔尼菲青霉、镰刀霉，不包 括其他曲霉菌或青霉属）、血培养酵母（念珠菌属和隐球 菌属）或酵母样菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致 病菌的感染。
17
临床诊断IFD
因素
诊断标准-临床诊断
具体标准
1.近期发生中性粒细胞缺乏（中性粒细胞计数<0.5×109/L）并持续10d以上 2.接受异基因造血干细胞移植 3.应用糖皮质激素超过3周（0.3mg· kg-１· d－１以上，变应性支气管肺曲霉菌病除外） 4.90d内应用过T细胞免疫抑制剂（如环孢素A、肿瘤坏死因子、某些单抗如alemtuzumab）或 核苷类似物 5.侵袭性真菌感染病史 6.患者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷（如慢性肉芽肿或联合免疫缺陷病） CT检查至少存在以下3项之一：致密、边界清楚的病变（伴或不伴晕征），空气新月征，空洞 支气管镜检发现以下表现：气管支气管溃疡、结节、伪膜、斑块或结痂 至少符合以下1项：局部出现急性疼痛（包括放射至眼部的疼痛）；鼻部溃疡伴黑痂；从鼻窦侵 蚀骨质，包括扩散至颅内 至少符合以下1项：影像检查提示局灶性病变；MRI/CT检查提示脑膜强化 此前2周内出现念珠菌血症，并伴有以下至少1项：肝/脾牛眼征；眼科检查提示进展性视网膜渗 出 1.在痰、支气管肺泡灌洗液、支气管刷取物、窦吸取物中发现至少以下1项提示霉菌感染：发现 真菌成分显示为霉菌、培养提示霉菌 2.痰或支气管肺泡灌洗液经培养新型隐球菌阳性或经直接镜检/细胞学检查发现隐球菌

血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则ppt课件

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2020/6/10
.
流行病学
HSCT的患者中，确诊和临床诊断IFD的发生 率为7.7%，拟诊IFD发生率为19.0%；
allo-HSCT和auto-HSCT1个月内IFD发生率相 近，在移植6个月后，allo-HSCT治疗者的确 诊和临床诊断IFD的累积发生率显著高于autoHSCT（9.2%比3.5%）；
✓ 国内多中心研究显示，血液病化疗患者IFD的 病原菌以念珠菌为主。
8
✓ 有研究报道，确诊和临床诊断IFD且明确病原 学的51例HSCT2治020疗/6/10者中，曲霉菌占36. 例
流行病学
✓ IFD是血液系统恶性肿瘤患者重要死亡原因之 一，国外数据显示过去20年中IFD病死率整体 呈下降趋势，但HSCT后IFD病死率仍高达 50%。
血液病/恶性肿瘤患者 侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原
则（第五次修订版）
1
.
背景
侵袭性真菌病（invasive fungal disease IFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液 中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感 染性疾病。
2
2020/6/10
.
背景
参照： 欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG） 美国真菌病研究组（MSG）标准 美国感染性疾病学会（IDSA）指南 欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）等指南 对我国2013年版侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则[7]进行了再次修订。
11
✓ 接受allo-HSCT患者中，非血缘供体移植、粒
2020/6/10
.
目录
➢ 流行病学 ➢ 诊断标准 ➢ IFD的治疗 ➢ IFD的疗效评估
12
2020/6/1➢ 临床诊断 ➢ 拟诊 ➢ 未确定

血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第五版)

血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第五版)

• 具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准
宿主因素
临床标准
下呼吸道真菌 气管支气管炎 鼻窦感染 中枢神经系统 播散性念珠菌病 微生物学标准 直接检查（细胞学、直接镜检或培养）
间接检查（检测抗原或细胞壁成分） 血浆、血清、支气管肺泡灌洗液或脑脊液检测GM阳性 曲霉菌 侵袭性真菌病（隐球菌、接合菌除外） 血清G试验阳性 隐球菌 隐球菌荚膜多糖抗原阳性
诊断标准
IFD诊断分为： 确诊 临床诊断 拟诊 未确定
2018年11月25日
13
诊断标准
IFD诊断级别和抗真菌治疗策略 诊断要素 IFD诊断 级别 粒缺发热 未确定 IFD 宿主因素 + + 临床和影像学 无或非特征性 改变 GM/G试 确诊IFD微生 验 物学标准 -或 + 抗真菌治疗 经验治疗 诊断驱动治疗
2018年11月25日 21
诊断标准-影像学和微生物
微生物学检查：
真菌抗原检测是IFD诊断的重要微生物学检查，其中 (1,3)-β-D-葡聚糖试验（G试验）和半乳甘露聚糖试验（GM试 验）为推荐用于IFD早期诊断的重要筛选指标。
2018年11月25日
22
诊断标准-影像学和微生物
血清GM试验为常规IFD尤其是侵袭性曲霉菌病 （invasive aspergillosis ,IA）筛选试验，适用于具有IFD高 危因素的成人或儿童患者（如血液恶性疾病化疗或接受 HSCT）。 对接受广谱抗真菌药物预防治疗患者，推荐更具临床指 导意义的肺泡灌洗液GM试验。血清G试验也推荐为IA筛选试 验，不具有IA特异性。GM/G试验对IFD阴性预测价值更高， 因此GM/G试验结果阳性时诊断IFD需联合临床、影像学或其 他微生物学指标。 由于目前检测血液中真菌核酸的多聚酶链反应 （polymerase chain reaction ,PCR）检测还缺乏标准化， 仍未推荐为IFD临床诊断的微生物学标准。

临床医疗教学资料之三十二：血液病、恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则

临床医疗教学资料之三十二：血液病、恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则
（二）真菌血症 • 血液真菌培养出现或获得霉菌(不包括曲霉
菌属和除马尔尼菲青霉的其他青霉属)、念 珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及 体征符合相关致病菌的感染。
诊断标准-临床诊断IFD
具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准。 （一）宿主因素 • 1.近期发生中性粒细胞缺乏(中性粒细胞计数<500／肛1)并持续
10 d以上 • 2.接受异基因造血干细胞移植 • 3.应用糖皮质激素超过3周(0.3mg/kg/d以上)(变应性支气管肺曲
霉菌病除外) • 4.90 d内应用过T细胞免疫抑制剂(如环孢素A，肿瘤坏死因子α，
某些单抗如alemtuzumab)或核苷类似物 • 5.侵袭性真菌感染病史 • 6.患者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷(如慢性肉芽肿或联合
血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真 菌病的诊断标准和治疗原则
2013年8月中国侵袭性真茵感染工 作组
定义
• 侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)系指 真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、 繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病。
• 在本版诊治原则中“侵袭性真菌病”的概念代 替了此前的“侵袭性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)”。“感染”更多描述的是病原 菌与宿主的一种共存状态，而“病”则描述的 是病原菌在体内侵袭、繁殖造成器官组织损伤 的病理现象，更能反映一种病理状态。
治疗原则-预防治疗
• 2.再次预防(secondary antifungal prophylaxis， SAP)：是指对既往有确诊或临床诊断IFD病 史的患者，在真菌感染达到完全或部分缓 解后再接受化疗或造血干细胞移植并会导 致长期中性粒细胞缺乏或重度免疫抑制时， 给予能够覆盖既往感染真菌的广谱抗真菌 药物以预防真菌感染的复发或新发IFD。

中国血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则

中国血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则

侵袭性曲霉患者在血液科和ICU最为常见
1994-1999年法国一项前瞻性流行病学调查结果
血液科 ICU 免疫科 感染科 其它科室(包括内科/呼吸科)
6.0% 4.0%
12.0%
15.00%
63.0%
Cornet m et al. J Hosp infect. 2002;514:288-296
IFI感染率和死亡率
肺孢子菌
▪ 肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰 液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小 体。
真菌血症
▪ 血液真菌培养呈霉菌（不包括曲霉菌属和 除马尼非青霉的其他青霉属）、念珠菌或 其他酵母菌阳性，同时临床症状及体征符 合相关致病菌的感染。
临床诊断IFI
▪ 至少符合1项宿主因素 如:中性粒细胞减少;之前
12-24
克柔念珠菌 1
5-27
葡萄芽念珠菌 1
2-5
新型隐球菌 1
1-5
非艾滋病患者中致死性真菌感染的发 病率
Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641
0.6
每10万人中的发病率
0.4
念珠菌病
0.2
曲霉菌病
0.0
1981
1986
1991
1996
IFI生前诊断仅为尸检诊断的1/6
确诊IFI 深部组织真菌感染
(霉菌)：
▪ 相关组织存在损害时（镜下可见或影像学 证据确凿），在针吸或活检取得的组织中， 采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或 球形体（非酵母菌的丝状真菌）；或在通 常无菌而临床表现或放射学检查支持存在 感染的部位，在无菌术下取得的标本，其 培养结果呈阳性。
酵母菌：
▪ 从非粘膜组织采用针吸或活检取得标本， 通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌 细胞和（或）假菌丝；或在通常无菌而临 床表现或放射学检查支持存在感染的部位 （不包括尿道、副鼻窦和粘膜组织），在 无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性； 或脑脊液经镜检（印度墨汁或粘蛋白卡红 染色）发现隐球菌或抗原反应呈阳性。

(优选)血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则第五版

(优选)血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则第五版
2020年8月17日 8
流行病学
血液病/恶性肿瘤患者IFD险因素和评估导致临床侵袭性 真菌感染的危险因素众多，常见因素包括：
疾病因素
• 基础疾病MDS/AML、疾病初发、复发或未缓解
治疗相关因素
• 接受allo-HSCT、接受治疗出现中性粒细胞缺乏、应用免疫抑制剂或移植后 出现移植物抗宿主病（graft-versushostdisease,GVHD）等
allo-HSCT中HLA全相合亲缘供体、HLA相合非血缘供体和 亲缘半相合供体移植组的IFD累积发生率分别为4.3%、 12.8%和13.2%［９］。
2020年8月17日 6
流行病学
✓ 念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致病菌。 ✓ 国外研究显示真菌血症以念珠菌多见，念珠菌特别是白念
珠菌感染发生率逐步下降，曲霉菌感染发生率逐步升高， 接合菌属、镰刀菌属呈增多趋势。 ✓ 国内多中心研究显示，血液病化疗患者IFD的病原菌以念 珠菌为主。 ✓ 有研究报道，确诊和临床诊断IFD且明确病原学的51例 HSCT治疗者中，曲霉菌占36例（70.6%），念珠菌占14 例（27.5%），毛霉菌仍相对少见［9-10］。
（优选）血液病恶性肿瘤 患者侵袭性真菌病的诊断 标准与治疗原则第五版
背景
参照： 欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG） 美国真菌病研究组（MSG）标准 美国感染性疾病学会（IDSA）指南 欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）等指南 对我国2013年版侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则[7]进行了再次修订。
拟诊IFD
+
特征性改变
-
-
诊断驱动治疗
临床诊断 IFD
+
特征性改变
+
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侵袭性真菌病（invasive fungal disease IFD）系指真菌侵入人体，在组织、 器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应 及组织损伤的感染性疾病。
2018年11月22日
2
参照： 欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG） 美国真菌病研究组（MSG）标准 美国感染性疾病学会（IDSA）指南 欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）等指南 对我国2013年版侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则[7]进行了再次修订。 在本版诊治原则中，结合我国在恶性血液病IFD流行病学的最新研究进展[89]，在诊断体系中保留了确诊（proven）、临床诊断（probale）及拟诊 （possible），并沿用未确定（undefined）的诊断分层；治疗方面则按 预防治疗（antifungal prohylaxis）、经验治疗（empirical antifungal therapy）、诊断驱动治疗（diagnoticdriben antifungal therapy）及目 标治疗（targeted antifungal therapy）的策略进行分层和修订。
霉菌
酵母菌
镜检/无菌部位标本
正常无菌部位针吸标本或活 针吸标本或活检标本、组织 检标本，组织病理、细胞病 病理学、细胞病理学或直接 理或直接镜检显示酵母细胞 镜检显示真菌菌丝或黑色酵 （如隐球菌见芽生酵母；念 母样菌，伴随组织损害证据 珠菌见假菌丝或真菌菌丝） 从临床及影像学显示的病灶 部 位（ 正 常 无 菌 部 位 ） ， 无菌部位标本（包括24h内 通过无菌操作取得标本，培 的引流液） 培养出酵母菌， 养出霉菌或黑色酵母样菌 并与临床及影像学符合 （不包括支气管肺泡灌洗液、 头颅窦腔、尿液） 学培养（曲霉菌除外） 不适用 酵母菌或酵母样菌 隐球菌抗原阳性
拟诊IFDห้องสมุดไป่ตู้
临床诊断 IFD 确诊IFD
+
+
特征性改变
特征性改变
+
+
诊断驱动治疗
目标治疗 目标治疗
注：IFD为侵袭性真菌病；粒缺指中性粒细胞缺乏；ａ确诊IFD不依赖患者宿主因素、临床和影 像学表现评估；G试验为(1,3)-β-Ｄ-葡聚糖试验；GM试验为半乳甘露聚糖试验
2018年11月22日 14
检查/标本

2018年11月22日
接受allo-HSCT患者中，非血缘供体移植、 粒缺持续>14d、接受CD25单抗免疫抑制
11


流行病学 诊断标准 IFD的治疗 IFD的疗效评估
2018年11月22日
12
IFD诊断分为： 确诊 临床诊断 拟诊 未确定
2018年11月22日
13
IFD诊断级别和抗真菌治疗策略 诊断要素 IFD诊断 级别 粒缺发热 未确定 IFD 宿主因素 + + 临床和影像学 无或非特征性 改变 GM/G试 确诊IFD微生 验 物学标准 -或+ 抗真菌治疗 经验治疗 诊断驱动治疗
2018年11月22日 6



2018年11月22日
HSCT的患者中，确诊和临床诊断IFD的发 生率为7.7%，拟诊IFD发生率为19.0%； allo-HSCT和auto-HSCT1个月内IFD发生 率相近，在移植6个月后，allo-HSCT治疗 者的确诊和临床诊断IFD的累积发生率显著 高于auto-HSCT（9.2%比3.5%）； allo-HSCT中HLA全相合亲缘供体、HLA相 合非血缘供体和亲缘半相合供体移植组的 IFD累积发生率分别为4.3%、12.8%和 13.2%［９］。
患者合并症
• 合并糖尿病、呼吸道基础疾病、既往真菌感染病史等
环境因素
• 全环境保护条件下接受化疗和/或HSCT、接受治疗的医院存在建筑工地等
2018年11月22日 10
国内多中心临床研究提示：

血液恶性病化疗患者中，男性、既往真菌 感染病史、未缓解疾病接受诱导或再诱导 化疗、中心静脉置管、化疗后发生粒缺、 粒缺持续超过10d和化疗后出现低蛋白血症 共7项临床指标为IFD相关独立危险因素；
7




2018年11月22日
念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致 病菌。 国外研究显示真菌血症以念珠菌多见，念 珠菌特别是白念珠菌感染发生率逐步下降， 曲霉菌感染发生率逐步升高，接合菌属、 镰刀菌属呈增多趋势。 国内多中心研究显示，血液病化疗患者IFD 的病原菌以念珠菌为主。 有研究报道，确诊和临床诊断IFD且明确病 原学的51例HSCT治疗者中，曲霉菌占36例
15
2018年11月22日 3


流行病学 诊断标准 IFD的治疗 IFD的疗效评估
2018年11月22日
4


流行病学 诊断标准 IFD的治疗 IFD的疗效评估
2018年11月22日
5
国内前瞻性、多中心流行病学研究［血 液肿瘤和干细胞移植患者侵袭性真菌感染的 多中心前瞻性观察研究（CAESAR研究）］ 显示，接受化疗的血液恶性肿瘤患者中，确 诊和临床诊断IFD的总发生率为2.1%，其中 骨髓增生异常综合征（myelodysplasia syndrome ,MDS）/急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）的IFD发生率最高， 尤其在诱导化疗期间。
9
血液病/恶性肿瘤患者IFD险因素和评估导致临床侵袭性 真菌感染的危险因素众多，常见因素包括：
疾病因素
• 基础疾病MDS/AML、疾病初发、复发或未缓解
治疗相关因素
• 接受allo-HSCT、接受治疗出现中性粒细胞缺乏、应用免疫抑制剂或移植后 出现移植物抗宿主病（graft-versushostdisease,GVHD）等
8


2018年11月22日
IFD是血液系统恶性肿瘤患者重要死亡原因 之一，国外数据显示过去20年中IFD病死率 整体呈下降趋势，但HSCT后IFD病死率仍 高达50%。 国内多中心研究数据显示，血液恶性疾病 患者接受化疗的总病死率仅为1.5%，确诊 和临床诊断IFD患者接受化疗的病死率为 11.7%；HSCT后死亡率为13.4%，死亡患 者中18.6%为IFD相关。合并IFD对alloHSCT治疗患者的生存具有显著影响，其病