血液病_恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则_第五次修订版_

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流行病学
念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致病菌。 国外研究显示真菌血症以念珠菌多见，念珠菌特别是白念 珠菌感染发生率逐步下降，曲霉菌感染发生率逐步升高， 接合菌属、镰刀菌属呈增多趋势。 国内多中心研究显示，血液病化疗患者IFD的病原菌以念 珠菌为主。 有研究报道，确诊和临床诊断IFD且明确病原学的51例 HSCT治疗者中，曲霉菌占36例（70.6%），念珠菌占14 例（27.5%），毛霉菌仍相对少见［9-10］。
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培养
无菌部位标本
血液 抗原检测 血清/脑脊液
诊断标准-确诊
深部组织真菌感染
霉菌：相关组织存在损害时（镜下可见或影像学证据确凿），在针吸或 活检取得组织中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体（丝 状真菌）；或在通常无菌而临床表现或影像学检查支持存在感染的部位， 无菌术下取得标本培养结果呈阳性。 酵母菌：从非黏膜组织采用针吸或活检取得标本，通过组织化学或细胞 化学方法检获酵母菌细胞和/或假菌丝；或在通常无菌而临床表现或影 像学检查支持存在感染部位（不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织），无菌 术下取得的标本培养结果呈阳性；或脑脊液经镜检（印度墨汁或黏蛋白 卡红染色）发现具荚膜的出芽酵母或血清学隐球菌抗原呈阳性。 肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌 包囊、滋养体或囊内小体。
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诊断标准-确诊
真菌血症
血液真菌培养检出霉菌（如马尔尼菲青霉、镰刀霉，不包 括其他曲霉菌或青霉属）、血培养酵母（念珠菌属和隐球 菌属）或酵母样菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致 病菌的感染。
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临床诊断IFD
因素
诊断标准-临床诊断
具体标准
1.近期发生中性粒细胞缺乏（中性粒细胞计数<0.5×109/L）并持续10d以上 2.接受异基因造血干细胞移植 3.应用糖皮质激素超过3周（0.3mg· kg-１· d－１以上，变应性支气管肺曲霉菌病除外） 4.90d内应用过T细胞免疫抑制剂（如环孢素A、肿瘤坏死因子、某些单抗如alemtuzumab）或 核苷类似物 5.侵袭性真菌感染病史 6.患者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷（如慢性肉芽肿或联合免疫缺陷病） CT检查至少存在以下3项之一：致密、边界清楚的病变（伴或不伴晕征），空气新月征，空洞 支气管镜检发现以下表现：气管支气管溃疡、结节、伪膜、斑块或结痂 至少符合以下1项：局部出现急性疼痛（包括放射至眼部的疼痛）；鼻部溃疡伴黑痂；从鼻窦侵 蚀骨质，包括扩散至颅内 至少符合以下1项：影像检查提示局灶性病变；MRI/CT检查提示脑膜强化 此前2周内出现念珠菌血症，并伴有以下至少1项：肝/脾牛眼征；眼科检查提示进展性视网膜渗 出 1.在痰、支气管肺泡灌洗液、支气管刷取物、窦吸取物中发现至少以下1项提示霉菌感染：发现 真菌成分显示为霉菌、培养提示霉菌 2.痰或支气管肺泡灌洗液经培养新型隐球菌阳性或经直接镜检/细胞学检查发现隐球菌

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2020/6/10
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流行病学
HSCT的患者中，确诊和临床诊断IFD的发生 率为7.7%，拟诊IFD发生率为19.0%；
allo-HSCT和auto-HSCT1个月内IFD发生率相 近，在移植6个月后，allo-HSCT治疗者的确 诊和临床诊断IFD的累积发生率显著高于autoHSCT（9.2%比3.5%）；
✓ 国内多中心研究显示，血液病化疗患者IFD的 病原菌以念珠菌为主。
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✓ 有研究报道，确诊和临床诊断IFD且明确病原 学的51例HSCT2治020疗/6/10者中，曲霉菌占36. 例
流行病学
✓ IFD是血液系统恶性肿瘤患者重要死亡原因之 一，国外数据显示过去20年中IFD病死率整体 呈下降趋势，但HSCT后IFD病死率仍高达 50%。
血液病/恶性肿瘤患者 侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原
则（第五次修订版）
1
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背景
侵袭性真菌病（invasive fungal disease IFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液 中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感 染性疾病。
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2020/6/10
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背景
参照： 欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG） 美国真菌病研究组（MSG）标准 美国感染性疾病学会（IDSA）指南 欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）等指南 对我国2013年版侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则[7]进行了再次修订。
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✓ 接受allo-HSCT患者中，非血缘供体移植、粒
2020/6/10
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目录
➢ 流行病学 ➢ 诊断标准 ➢ IFD的治疗 ➢ IFD的疗效评估
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2020/6/1➢ 临床诊断 ➢ 拟诊 ➢ 未确定

不（明9）原血因培的▪养发呈热曲酵,广母谱菌霉抗阳生性菌素；治:疗伊96h无曲效者康唑,伏立康唑,卡泊芬净,两性霉素-B 等 1-3-ß-Ð葡聚糖的临床价值
（9）血培养呈酵母菌阳性； Chamilos G,et al.
▪ 毛霉菌:目前只有两性霉素-B 肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。
至少符合1项宿主因素:患者同时患有艾滋病；
GM试验的阳性预测值在曲霉病发病率为5%的人群中为31%,而在发病率为20%的人群中为69%,因此GM试验更适于高危人群的筛查,并
变化，白念珠菌比例减少，上升的： 需连续监测以提高敏感性。
敏感性和特异性:确诊和高度疑似的感染病例，
菌名 85-92年 (％) 不明原因的发热,广谱抗生素治疗96h无效者
患者在观察期内存活，IFI 相关的症状和体征、影像学异常有所改善（霉菌感染病灶直径减少在25%以上），
▪ 卡氏肺囊虫: 2006;91:986-989
释放入血循环中的曲霉GM（包括甘露聚糖）并不持续存在而是会很快清除. 微生物学证据提示真菌清除，或有定量的标志物检测提示真菌负荷降低（只包括GM试验）。
1981
1986
1991
1996
IFI生前诊断仅为尸检诊断的1/6
念珠菌的发病率与尸检检出率比较
57％
非白色念珠菌
9%
5/23
白色念珠菌
念珠菌检出率构成比
1.5%
175/11802
23/268
住院时检测1
尸检结果*2
* 1999-2003年,对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示
念珠菌尸检检出率构成比
学出现新发病灶或原感染病灶加重或扩大，可持续分离出真菌或活检阳性。 可能感染部位符合1项主要或2项临床标准或1项微生物学标准:如:影像学检查提示鼻窦部位侵袭性感染;或血液中(1,3)-β-D葡聚糖检测

血液病/恶性肿瘤患者 侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则
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背景
侵袭性真菌病（invasive fungal disease IFD）系指 真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致 炎症反应及组织损伤的感染性疾病。
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背景
参照： 欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG） 美国真菌病研究组（MSG）标准 美国感染性疾病学会（IDSA）指南 欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）等指南 对我国2013年版侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则[7]进行了再次修订。
检查/标本
镜检/无菌部位标本
培养
无菌部位标本
血液 抗原检测 血清/脑脊液
霉菌
酵母菌
针吸标本或活检标本、组织 病理学、细胞病理学或直接 镜检显示真菌菌丝或黑色酵 母样菌，伴随组织损害证据
在本版诊治原则中，结合我国在恶性血液病IFD流行病学的最新研究进展[89]，在诊断体系中保留了确诊（proven）、临床诊断（probale）及拟诊 （possible），并沿用未确定（undefined）的诊断分层；治疗方面则按 预防治疗（antifungal prohylaxis）、经验治疗（empirical antifungal therapy）、诊断驱动治疗（diagnoticdriben antifungal therapy）及 目标治疗（targeted antifungal therapy）的策略进行分层和修订。
拟诊IFD
+
特征性改变
-
-
诊断驱动治疗
临床诊断 IFD
+
特征性改变
+
-
目标治疗
确诊IFD

（二）真菌血症 • 血液真菌培养出现或获得霉菌(不包括曲霉
菌属和除马尔尼菲青霉的其他青霉属)、念 珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及 体征符合相关致病菌的感染。
诊断标准-临床诊断IFD
具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准。 （一）宿主因素 • 1.近期发生中性粒细胞缺乏(中性粒细胞计数<500／肛1)并持续
10 d以上 • 2.接受异基因造血干细胞移植 • 3.应用糖皮质激素超过3周(0.3mg/kg/d以上)(变应性支气管肺曲
霉菌病除外) • 4.90 d内应用过T细胞免疫抑制剂(如环孢素A，肿瘤坏死因子α，
某些单抗如alemtuzumab)或核苷类似物 • 5.侵袭性真菌感染病史 • 6.患者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷(如慢性肉芽肿或联合
血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真 菌病的诊断标准和治疗原则
2013年8月中国侵袭性真茵感染工 作组
定义
• 侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)系指 真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、 繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病。
• 在本版诊治原则中“侵袭性真菌病”的概念代 替了此前的“侵袭性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)”。“感染”更多描述的是病原 菌与宿主的一种共存状态，而“病”则描述的 是病原菌在体内侵袭、繁殖造成器官组织损伤 的病理现象，更能反映一种病理状态。
治疗原则-预防治疗
• 2.再次预防(secondary antifungal prophylaxis， SAP)：是指对既往有确诊或临床诊断IFD病 史的患者，在真菌感染达到完全或部分缓 解后再接受化疗或造血干细胞移植并会导 致长期中性粒细胞缺乏或重度免疫抑制时， 给予能够覆盖既往感染真菌的广谱抗真菌 药物以预防真菌感染的复发或新发IFD。

2020年8月17日 8
流行病学
血液病/恶性肿瘤患者IFD险因素和评估导致临床侵袭性 真菌感染的危险因素众多，常见因素包括：
疾病因素
• 基础疾病MDS/AML、疾病初发、复发或未缓解
治疗相关因素
• 接受allo-HSCT、接受治疗出现中性粒细胞缺乏、应用免疫抑制剂或移植后 出现移植物抗宿主病（graft-versushostdisease,GVHD）等
allo-HSCT中HLA全相合亲缘供体、HLA相合非血缘供体和 亲缘半相合供体移植组的IFD累积发生率分别为4.3%、 12.8%和13.2%［９］。
2020年8月17日 6
流行病学
✓ 念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致病菌。 ✓ 国外研究显示真菌血症以念珠菌多见，念珠菌特别是白念
珠菌感染发生率逐步下降，曲霉菌感染发生率逐步升高， 接合菌属、镰刀菌属呈增多趋势。 ✓ 国内多中心研究显示，血液病化疗患者IFD的病原菌以念 珠菌为主。 ✓ 有研究报道，确诊和临床诊断IFD且明确病原学的51例 HSCT治疗者中，曲霉菌占36例（70.6%），念珠菌占14 例（27.5%），毛霉菌仍相对少见［9-10］。
（优选）血液病恶性肿瘤 患者侵袭性真菌病的诊断 标准与治疗原则第五版
背景
参照： 欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG） 美国真菌病研究组（MSG）标准 美国感染性疾病学会（IDSA）指南 欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）等指南 对我国2013年版侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则[7]进行了再次修订。
拟诊IFD
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特征性改变
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诊断驱动治疗
临床诊断 IFD
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特征性改变
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血液病恶性肿瘤患者侵袭 性真菌病的诊断标准与治 疗原则第五版详解演示文
稿
第一页，共43页。
（优选）血液病恶性肿瘤 患者侵袭性真菌病的诊断 标准与治疗原则第五版
第二页，共43页。
背景
参照：
欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG） 美国真菌病研究组（MSG）标准
美国感染性疾病学会（IDSA）指南
此前2周内出现念珠菌血症，并伴有以下至少1项：肝/脾牛眼征；眼科检查提示进展性视网膜渗出
1.在痰、支气管肺泡灌洗液、支气管刷取物、窦吸取物中发现至少以下1项提示霉菌感染：发现真菌成 分显示为霉菌、培养提示霉菌
2.痰或支气管肺泡灌洗液经培养新型隐球菌阳性或经直接镜检/细胞学检查发现隐球菌
血浆、血清、支气管肺泡灌洗液或脑脊液检测GM阳性
22002222年年11月月8日 18
血清G试验阳性
隐球菌荚膜多糖抗原阳性
诊断标准-拟诊&未确定
拟诊IFD
• 具有至少1项宿主因素、1项临床标准，而缺乏微生物学标准。
未确定IFD
• 具有至少1项宿主因素，临床证据及微生物结果不符合确诊、临 床诊断及拟诊IFD标准。
第十九页，共43页。
22002222年年11月月8日 19
诊断标准-影像学和微生物
血清GM试验为常规IFD尤其是侵袭性曲霉菌病（invasive aspergillosis ,IA）筛选试验，适用于具有IFD高危因素的成人或儿 童患者（如血液恶性疾病化疗或接受HSCT）。
对接受广谱抗真菌药物预防治疗患者，推荐更具临床指导意 义的肺泡灌洗液GM试验。血清G试验也推荐为IA筛选试验，不具 有IA特异性。GM/G试验对IFD阴性预测价值更高，因此GM/G 试验结果阳性时诊断IFD需联合临床、影像学或其他微生物学指标。