南月敏：核苷(酸)类似物的耐药问题

GANBING LUNTAN┃肝病论坛14肝博士 2014年第2期核苷（酸）类抗病毒药物以其抑制病毒迅速，抗病毒作用强，只需口服，通常是一天一粒，非常方便，不良反应很小，费用相对低等特点，深受医生和患者的普遍认可。

但它的缺点也是比较突出的，如需要长期使用，即没有固定的疗程，而且可能出现耐药，停药以后病情反复率较高，也应引起大家足够重视。

1.把握治疗的正确时机。

时机未到，不要乱使用抗病毒药物。

专家建议：对于免疫耐受期或非活动期的乙肝病毒感染者；尤其是年轻患者，如果肝功能正常，一般不建议进行抗病毒治疗。

此时强行治疗容易引发耐药，治疗效果并不好。

2.避免单药之间的转换。

目前在中国上市的核苷（酸）类似物共有四种，不少患者抗病毒治疗一段时间后，因为害怕耐药会自行换药，这种单药之间的“自由转会”，容易导致乙型肝炎病毒短时间内发生临床耐药性。

对于规范治疗6个月，血清HBVDNA下降幅度＜2log10，应改变方案继续治疗。

对于拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦耐药者,应加用阿德福韦酯。

首选应该选择高效、低耐药的恩替卡韦，未婚者应首选干扰素治疗。

3.用药依从性问题：有一些病人起效后，在HBV DNA阴转，肝功能正常，自以为治愈而停药，这样，可造成病毒反跳，肝损伤加重，甚至可出现肝衰竭。

确保患者知道随意停药可能导致的风险，必须提高患者用药的依从性，患者要严格按医嘱、足量服药，每天规律服用，即每天最好固定时间服，推荐时间：每天临睡前。

优点：一是养成习惯，不会忘；二是如服用恩替卡韦需空腹。

在任何情况下，逐步减量的用药方案都是错误的，将显著核苷（酸）类似物临床应用注意事项柳忠生（内蒙古通辽市传染病医院 主任医师）这一貌似矛盾的关联事实上并不奇怪。

从免疫学角度分析，在乙肝病毒慢性感染者进入免疫控制期前，HBsAg一定幅度的下降常常提示宿主可能已经历了较长时间的免疫清除，如果感染未能自发缓解(以HBeAg和HBVDNA阴转为特征)，这种持续但不够有效的免疫清除往往会导致显著的肝脏组织学进展。

病毒性肝炎┃BINGDUXING GANYAN肝博士 2014年第1期 15情复发或没达到指南要求自行停药的患者，HBV DNA载量升高、肝功能异常了，这时重新启动抗病毒治疗的处理原则是这样的：如果原来治疗时使用的核苷(酸)类似物效果明确，能控制住病毒复制，无耐药现象发生，继续应用原来的药物治疗，每3个月复查，监测治疗过程中药物的作用及其不良反应。

二、核苷（酸）类似物治疗无效或耐药患者的抗病毒治疗的应对策略1.有的患者应用一种核苷（酸）类似物药物，在疗程中HBV DNA载量不下降，肝功能无改善，这是治疗无效果，我们称之为原发无应答。

这时往往需要更换一种强效的核苷类药物继续抗病毒治疗，如果治疗后经化验还是无应答，这需要核苷和核苷酸两类药物联合治疗，大部分患者会出现疗效，如果效果还不甚满意，再考虑联合干扰素的治疗。

2.如果在抗病毒治疗过程中HBV DNA已下降或消失后又上升了，肝功能出现了异常，凭经验乙肝病毒可能发生了耐药，这时应该立即化验耐药相关项目查找依据，同时进行氨基酸序列分析耐药的原因；如果是阿德福韦酯耐药，可直接更换恩替卡韦治疗，如果是核苷类药物产生耐药，最好联合阿德福韦酯治疗；如果在疗程中HBV DNA下降不明显，可应用替诺福韦或加用或改用干扰素治疗。

3.耐药的发生与多种因素有关，包括病毒、患者、药物等。

有一部分患者在刚刚开始抗病毒治疗时会按医生要求，定期关注治疗效果，病情平稳后往往会掉以轻心。

但是在核苷（酸）类似物规范治疗过程中也可能会出现耐药，发生了病情反复。

耐药的发生是一个逐渐的过程。

我们所应用的核苷（酸）类似物只能抑制病毒的复制，不能够完全的杀死病毒，由于在治疗中病毒发生了变化，我们使用的的药物管不住病毒的复制了，病毒数量就越来越多，开始患者没有症状。

随着不断增多的病毒造成肝细胞大量破坏，肝功能就出现了异常， 等患者出现了症状才调整用药，可能为时已晚，病情会进展致使肝功能失代偿、急性肝衰竭，甚至死亡等严重后果。

当前用核苷类药治疗的患者非常多，耐药的也不少，现实确实严峻。

为何耐药的患者会这样多？尽管许多核苷类药都会发生耐药，其实现在近90%的耐药位点都是拉米夫定的位点（即204和180）。

为什么会这样呢？一是因为拉米夫定耐药发生率最高，每年以20%递增；其次是因为交叉耐药，现在上市的4种药中有3种是核苷（拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦），都会发生相同位点的交叉耐药；再一点似乎有些奇怪，有些人根本没有用过拉米夫定，却也发生了204和180位点的耐药。

阿德福韦是核苷酸，与拉米夫定不交叉耐药，拉米夫定还没有耐药时换阿德福韦单药，3年只有3%耐药；但拉米夫定耐药后换用阿德福韦单药，1年内就有近10%会耐药（236和181位点）。

既然拉米夫定是耐药位点为众多核苷类抗病毒药变异的基础，干脆不用算了。

但现在国内用拉米夫定的患者还是最多的，它价格便宜，效果也不差，最重要的是它上市10年，没有发生过重要的不良反应，应该说，它是最安全的。

这说明我们需要用它，但应该来检讨过去造成大量耐药的原因，作为今后的教训。

估计当前拉米夫定耐药的总有许多万人，因为核苷类药开始临床应用的头5、6年，只有拉米夫定一种药，发生耐药了其实还有别的办法可想，但当时因众所周知的原因，耐药了还大力推动继续用拉米夫定，以致在阿德福韦上市前已经积累了数以万计的拉米夫定耐药。

不规范用药是第二个重要的耐药原因，其中有种种表现：有人用拉米夫定像用胃痛片一样，转氨酶高了就吃，转氨酶正常了就停药；有人从不做检查，想起来就吃，但也常常忘记；还有转氨酶正常了，减量2天1片或1天半片……。

还有其他表现，并非全是患者的过错，对此大家心知肚明。

不规范用药是个大题目，有许多原因和许多表现，是中国当前的一种顽疾，不只是发生耐药，还会影响疗效。

耐药是怎样发生的？病毒复制：乙肝病毒（HBV）是一条很长的脱氧核苷酸（DNA）链，其中一段是编码聚合酶（P）的基因，基因是DNA链，编出来的聚合酶是一条氨基酸链。

长期治疗，受益终生——浅谈核苷（酸）类药物的长期治疗作者：闫杰来源：《肝博士》 2015年第2期文·闫杰（北京地坛医院肝病中心）人物档案闫杰：医学博士，北京地坛医院肝病中心主任医师，北京大学医学部副教授、硕士生导师。

北京医学会肝病学分会青年委员会副主任委员，北京医学会感染病学分会青年委员。

《中华临床医师杂志》特约编辑。

2010年入选“北京市优秀人才”，2013年入选“北京市卫生系统高层次人才”。

核苷（酸）类药物用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗已取得良好的效果，成为全球公认的标准化治疗策略。

但是，现有的核苷（酸）类药物很难彻底清除乙肝病毒，大部分慢性乙型肝炎患者，尤其是HBeAg阴性患者和已发展为肝硬化的患者，需要长期甚至终生抗病毒治疗。

新近由北京大学医学部病原生物学系和感染病中心庄辉院士与复旦大学附属华山医院感染科翁心华教授组织国内专家撰写的《核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性（专家共识）》，就长期治疗的必要性、临床获益和注意事项进行了总结。

下面，我们就跟随这份共识谈谈核苷（酸）类药物长期治疗的相关问题。

为什么需要长期治疗1 乙肝病毒难以完全清除。

乙肝病毒是一种可以长期在人类肝细胞存活的慢病毒，特别是cccDNA-旦在肝细胞内形成，即具有高度稳定性，并且可持续产生新的乙肝病毒。

据数学模型推算，应用阿德福韦酯治疗的患者，需要14.5年才能完全清除肝细胞中的cccDNA。

因此，尽管核苷（酸）类药物治疗可有效抑制病毒复制，但肝细胞内仍可能残存cccDNA，停药后仍有可能复发。

2．现有药物对cccDNA不起作用。

核苷（酸）类药物能快速、有效地减少HBV DNA的合成，但不能清除在治疗前已存在的，或在治疗过程中因未完全抑制HBV复制而新产生的cccDNA。

此外，HBeAg和HBsAg的减少或清除主要依赖于人体免疫系统的作用，而核苷（酸）类药物可以暂时改善机体对乙肝病毒的免疫应答，但没有直接免疫调节作用，所以短期治疗难以达到停药后持久的病毒清除。

核苷类药物抗病毒耐药分析目的分析核苷类药物抗病毒的耐药性。

方法选取2008年1月～2013年12月在本院肝病专科住院就诊436例慢性乙型肝炎患者为研究对象，所有患者均采用核苷类药物治疗，观察患者核苷类药物的耐药性。

结果在我国用于治疗慢性乙型肝炎的4种核苷类药物（NAs）中，拉米夫定（LAM）治疗1年耐药24.0%，5年耐药70.0%；阿德福韦酯（ADV）治疗5年耐药14.6%；替比夫定（LdT）治疗1年耐药11.0%，2年耐药25.0%；恩替卡韦（ETV）治疗3年耐药1.7%。

结论核苷类药物治疗慢性乙型肝炎具有耐药性，产生耐药性的因素较多。

临床应针对核苷类药物耐药的特点和差异，及时调整用药方案，提高治疗效果。

标签：核苷类药物；慢性乙型肝炎；耐药性核苷类药物（nucleoside and nucleotide analogs，NAs）主要用于慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）的治疗，目前，中国国家食品药品监督管理局已批准4类核苷类药物治疗慢性乙型肝炎[1]。

核苷类药物治疗慢性乙型肝炎患者疗效确切，但常产生耐药性。

NAs耐药不仅可导致治疗失败，还可使疾病进一步进展，引起患者发生肝功能失代偿和肝细胞癌，危及患者生命安全，加大后续治疗的难度[2]。

因此，医学界一直在致力于研究核苷类药物的耐药性的预防和管理，以提高临床治疗疗效、减少耐药性。

本文以本院收治的436例慢性乙型肝炎为研究对象，分析核苷类药物治疗抗病毒的效果及耐药性。

现报告如下。

1资料与方法1.1一般资料回顾性分析2008年1月～2013年12月，在本院肝病专科住院就诊436例慢性乙型肝炎患者的临床资料，均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版》[3]诊断标准，所有患者均给予核苷类药物治疗。

436例患者中，男279例，女157例；年龄28～66岁，平均年龄（35.7±1.46）岁；病程2～10年，平均病程（4.06±1.53）年；使用核苷类药物治疗时间1～7年，平均使用时间（3.14±0.28）年。

核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎完全应答者联合α-干扰素继续治疗获得持续病毒学应答的初步报告刘玉娟;李佳【摘要】目的探讨核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎患者理想的停药方法.方法2005年至2008年在接受核苷(酸)类似物治疗的慢性乙型肝炎患者中,筛选出8例获得完全应答者,再接受干扰素-α继续治疗1年.采用电化学发光法检测血清HBV 标志物,采用实时荧光定量PCR法检测血清HBV DNA.结果在8例患者中,接受核苷(酸)类似物治疗时间为3～8年,接受干扰素治疗1年,获得HBsAg/抗-HBs血清转换4例(50％),达到临床治愈.另4例患者维持病毒学和血生化学应答,在继续随访中.结论在核苷(酸)类似物治疗的慢性乙型肝炎患者获得完全应答后给予干扰素-α继续治疗,可获得持续病毒学应答,从而获得理想的停药条件.【期刊名称】《实用肝脏病杂志》【年(卷),期】2016(019)004【总页数】2页(P478-479)【关键词】慢性乙型肝炎;核苷(酸)类似物;干扰素-α;HBsAg/抗HBs血清转换【作者】刘玉娟;李佳【作者单位】563099贵州省遵义市遵义医学院附属医院感染病科;563099贵州省遵义市遵义医学院附属医院感染病科【正文语种】中文变化，现将随访结果报告如下。

1.1 病例资料2005年～2008年我科诊治大量慢性乙型肝炎患者，本文选择接受核苷（酸）类似物治疗获得完全应答者8例，诊断符合2010年中华医学会发布的慢性乙型肝炎防治指南［2］。

排除肝硬化和肝癌患者。

1.2 治疗方法一经诊断，给予患者拉米夫定或阿德福韦酯或在拉米夫定耐药后加用阿德福韦酯，在出现血清HBV DNA转阴和血清ALT正常，发生HBeAg血清学转换后，1例给予聚乙二醇化干扰素180 μg皮下注射，1次/w；7例给予重组人干扰素α2b（安徽安科生物公司）6 MU皮下或肌肉注射，1次/2 d。

联合治疗6个月后停用核苷（酸）类抗病毒药，继续干扰素治疗至1年，停药观察。

核苷类似物抗病毒治疗失败的慢性乙型肝炎患者基因型耐药分析刘海霞;李娟;朱跃科;王金环;冯岩梅;于红卫;孟庆华【摘要】Objective To evoluate genotypic drug resistance prevalence in treatment failure patients with chronic hepatitis(CHB). Methods Peripheral venous blood samples were collected from the patients who failed antiviral therapy, and were amplified by nested PCR; then the amplified fragments were sequenced and analyzed. Results 20 samples which were successfully amplified came from 11 lamivudine(LAM) resistant patients and 9 adeforvir(ADV) resistant patients. M204V/I and L180M/I/L were the most common mutations seen in the 10 patients and 5 patients separately among the LAM resistant patients. 5 cases(45. 5%) of LAM resistant isolate samples were found rtM204I single mutations. The other 6 cases(54. 5%) sample included 180 and 204 sit or the other sit mutations. One case (9.0%) contained 181 mutation which means cross resistance to ADV. According to the genotype analysis, the ADV resistance mutationsrtA181V/T,rtN236T,and both together, were observed in 4 cases(44. 4%) ,4 cases(44. 4%) ,and 1 case(11. 1 %),respectively. Conclusion Antiviral drug resistance now poses a major problem in the management of patients with CHB. Among nucleoside analogs, LAM and ADV have been most widely used in treatment of CHB. Substitutions at rtA181V have also been found after virologic breakthrough during LAM therapy in patients who were never treated with ADV; these mutations confer cross-resistance to bothLAM and ADV. These results emphasize the importance in preventing the development of multidrug-resistant HBV. Our finding suggested that rescue antiviral therapy regimens are needed based on the genotype drug resistance test findings.%目的了解慢性乙型肝炎患者服用核苷类似物抗病毒治疗失败后,病毒基因型耐药变异情况,为选择新抗病毒治疗方案提供参考依据.方法分别选取服用拉米夫定和阿德福韦酯抗病毒治疗失败的患者作为研究对象,用巢式聚合酶链反应(ntPCR)方法扩增目的基因片段,并对其进行序列测定及分析,检测与病毒耐药相关的突变点位.结果 20例患者出现与耐药相关的突变位点.11例拉米夫定治疗患者,发生rtM204V/I突变10例(90.9％),出现rtL180M/I/L位点突变5例(45.5％),出现rtA181V位点突变1例(9.0％),出现M204I单位点耐药突变5例(45.5％),出现包含180和204位点的多个位点联合突变6例(54.5％).9例阿德福韦酯治疗患者出现rtA181T或rtN236T单位点突变各4例(44.4％),出现rtA181T+rtN236T联合突变1例(11.1％).结论乙型肝炎病毒(HBV)耐药变异株的出现是抗病毒失败的主要原因,目前临床上服用拉米夫定和阿德福韦酯抗病毒治疗的患者较多,拉米夫定治疗的患者也可以出现rtA181V位点突变,该位点突变出现可以发生二者的交叉耐药.防止多药耐药的发生具有重要的意义,建议抗病毒治疗失败后参考基因型耐药检测结果更换药物.【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2011(026)016【总页数】3页(P1385-1387)【关键词】肝炎,乙型,慢性;拉米夫定;阿德福韦酯;突变;基因,MDR【作者】刘海霞;李娟;朱跃科;王金环;冯岩梅;于红卫;孟庆华【作者单位】首都医科大学附属北京佑安医院重症肝病科,北京,100069;首都医科大学附属北京佑安医院重症肝病科,北京,100069;首都医科大学附属北京佑安医院重症肝病科,北京,100069;首都医科大学附属北京佑安医院重症肝病科,北京,100069;首都医科大学附属北京佑安医院重症肝病科,北京,100069;首都医科大学附属北京佑安医院重症肝病科,北京,100069;首都医科大学附属北京佑安医院重症肝病科,北京,100069【正文语种】中文【中图分类】R512.6核苷类似物可以有效地抑制乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)复制,延缓和阻止慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)进展,减少和防止肝硬化、肝癌及其并发症的发生,并且具有用药方便、不良反应较少、抑制病毒复制作用迅速等优点,因此我国服用这类药物抗病毒治疗的CHB患者人数相对较多。