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国研科技，砥砺十年，打造全球领先食品级唾液酸中科鸿基携手中科院打造全球领先食品级唾液酸十年，在漫漫历史长河中，只是惊鸿一瞥，然而对于中科鸿基生物科技有限公司来说，却是充满挑战与期待，坚守匠心砥砺前行的十年！中科鸿基生物科技有限公司成立于2010年，自成立以来，中科鸿基就致力于生物科技产品的研发，深耕于新兴生物化工与生物制药领域，秉承着将科研成果转化为优质产品，惠及大众的理念，潜心经营。
目前公司已拥有海藻糖、普鲁兰多糖、Ｎ－乙酰神经氨酸、玉米淀粉、透明质酸等系列产品，形成以北京为中心覆盖全国的销售网络，获得了业内的广泛认可。
公司旗下的Ｎ－乙酰神经氨酸又称唾液酸，在生物研究领域有着极其重要的价值，对它的研究也成为国家科技“九五”攻关项目，科技部863重点工程。
为了将唾液酸科研成果产业化，从实验室走向市场，让更多人受益，中科鸿基与中国科学院微生物研究所联合成功研发了微生物发酵法生产唾液酸的工艺，此工艺比传统的化学方法更加安全、环保，纯度达到98%以上，对促进国民大健康产业的发展具有重要的里程碑意义。
唾液酸的前世今生早在唐朝国人就已将富含唾液酸的燕窝作为滋阴补气珍品，如今燕窝更是滋补佳品的代名词。
那么唾液酸为什么会拥有如此神奇的功效呢？研究发现，唾液酸与DHA一样，对婴幼儿脑发育意义重大，是大脑和神经的重要成分。
除此之外还有增强人体免疫力、抗病毒、美容养颜的显著功效。
随着近年来信息的普及，人们逐渐认识到唾液酸在未来是人类重要的营养物质之一。
然而不为大众所知的是，外界摄入的唾液酸（比如食用燕窝）人体自然吸收率仅为20%~30%。
而如果直接食用无需水解消化的唾液酸单体，便可直接吸收进入血液，达成事半功倍的效果。
那么如何才能直接获取唾液酸单体呢？中科鸿基与中科院联合开发的唾液酸产品完美地解决了这一问题。
经过多年研发，创立了独家领先的发酵提纯技术，唾液酸的纯度可达98%以上。
这项“黑科技”最初的发酵菌株SA-8是1993年从天然水体中分离获得，为中科鸿基生物科技有限公司所独有，全世界仅此一株。
药品监管科学研究专栏㊀基金项目:国家重点研发计划项目(Ｎｏ.２０２２ＹＦＦ０７１１１００)ꎻ中国食品药品检定研究院中青年发展研究基金(Ｎｏ.２０２２Ｃ１)作者简介:林铌ꎬ女ꎬ博士ꎬ主管药师ꎬ研究方向:化妆品安全性评价ꎬ替代与转化毒理学ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｎｉｌｉｎ＠ｎｉｆｄｃ.ｏｒｇ.ｃｎ通信作者:王钢力ꎬ女ꎬ博士ꎬ研究员ꎬ研究方向:化妆品安全性评价ꎬＴｅｌ:０１０－６７０９５９２５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｗａｎｇｇｌ＠ｎｉｆｄｃ.ｏｒｇ.ｃｎꎻ路勇ꎬ男ꎬ博士ꎬ教授级高级工程师ꎬ研究方向:化妆品安全监管ꎬＴｅｌ:０１０－５３８５１５１５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｌｕｙｏｎｇ＠ｎｉｆｄｃ.ｏｒｇ.ｃｎ从化妆品监管科学角度探讨类器官及器官芯片的发展现状㊁趋势与启示林铌ꎬ张凤兰ꎬ余振喜ꎬ王钢力ꎬ路勇(中国食品药品检定研究院化妆品安全技术评价中心ꎬ北京１０００５０)摘要:类器官和器官芯片等新型体外替代模型是近年国际前沿技术和研究热点ꎬ并被逐渐应用于药品㊁化妆品领域的研发和监管中ꎬ使该类技术备受关注ꎮ本文首先简要阐释了类器官和器官芯片的基本概念㊁发展历程及技术特点ꎬ然后列举了该类技术在化妆品原料安全性㊁功效性测试中的应用场景ꎮ最后ꎬ结合国内外化妆品技术法规ꎬ对类器官和器官芯片在提升我国化妆品原料研发效能㊁支持监管决策方面的未来趋势进行了展望ꎬ并从监管科学角度提出了应用该类新技术时的监管建议ꎬ以期为符合我国国情的化妆品监管提供技术储备ꎬ促进创新性科学研究成果转化为实用性监管科学工具ꎮ关键词:类器官ꎻ器官芯片ꎻ化妆品ꎻ原料ꎻ安全性ꎻ功效性ꎻ监管科学中图分类号:Ｒ９５㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０４－０３５２－０７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０４.００８Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｔａｔｕｓꎬｔｒｅｎｄａｎｄｅｎｌｉｇｈｔｅｎｍｅｎｔｏｆｏｒｇａｎｏｉｄｓａｎｄｏｒｇａｎ－ｏｎ－ｃｈｉｐｓｆｒｏｍｔｈｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｏｆｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｓｃｉｅｎｃｅｏｆｃｏｓｍｅｔｉｃｓＬＩＮＮｉꎬＺＨＡＮＧＦｅｎｇｌａｎꎬＹＵＺｈｅｎｘｉꎬＷＡＮＧＧａｎｇｌｉꎬＬＵＹｏｎｇ(ＣｅｎｔｅｒｏｆＳａｆｅｔｙ＆ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＥｖａｌｕａｔｉｏｎｆｏｒＣｏｓｍｅｔｉｃｓꎬＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｆｏｒＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＣｏｎｔｒｏｌꎬＢｅｉｊｉｎｇ１０００５０ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｎｅｗｃｏｍｐｌｅｘｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌｓｓｕｃｈａｓｏｒｇａｎｏｉｄｓａｎｄｏｒｇａｎ－ｏｎ－ｃｈｉｐｓｈａｖｅｅｍｅｒｇｅｄａｔｔｈｅｆｏｒｅｆｒｏｎｔｏｆｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｎｄｒｅｓｅａｒｃｈꎬｇｒａｄｕａｌｌｙｂｅｉｎｇａｐｐｌｉｅｄｔｏｄｒｕｇａｎｄｃｏｓｍｅｔｉｃｒｅｓｅａｒｃｈꎬｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬａｎｄｓｕｐｅｒｖｉｓｉｏｎｗｈｉｌｅａｔｔｒａｃｔｉｎｇｃｏｎｓｉｄｅｒａｂｌｅａｔｔｅｎｔｉｏｎ.Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｂｒｉｅｆｌｙｅｘｐｌａｉｎｓｔｈｅｂａｓｉｃｃｏｎｃｅｐｔｓꎬｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｈｉｓｔｏｒｙꎬａｎｄｔｅｃｈｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｏｒｇａｎｏｉｄｓａｎｄｏｒｇａｎ－ｏｎ－ｃｈｉｐｓ.Ｉｔｔｈｅｎｐｒｏｖｉｄｅｓｅｘａｍｐｌｅｓｏｆｔｈｅｉｒａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａ￣ｃｙｔｅｓｔｉｎｇｏｆｃｏｓｍｅｔｉｃｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ.Ｆｉｎａｌｌｙꎬｃｏｍｂｉｎｉｎｇｄｏｍｅｓｔｉｃａｎｄｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｃｏｓｍｅｔｉｃｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓꎬｉｔｌｏｏｋｓｆｏｒｗａｒｄｔｏｆｕ￣ｔｕｒｅｔｒｅｎｄｓｕｓｉｎｇｏｒｇａｎｏｉｄｓａｎｄｏｒｇａｎ－ｏｎ－ｃｈｉｐｓｔｏｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆｃｏｓｍｅｔｉｃｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｓｕｐｐｏｒｔｒｅｇｕ￣ｌａｔｏｒｙｄｅｃｉｓｉｏｎ－ｍａｋｉｎｇ.ＡｄｄｉｔｉｏｎａｌｌｙꎬｉｔｐｒｏｐｏｓｅｓｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｓｕｇｇｅｓｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｉｓｔｙｐｅｏｆｎｅｗｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｆｒｏｍａｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｏｆｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｓｃｉｅｎｃｅｗｉｔｈａｎａｉｍｔｏｐｒｏｖｉｄｅｔｅｃｈｎｉｃａｌｒｅｓｅｒｖｅｓｆｏｒｃｏｓｍｅｔｉｃｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｔｈａｔａｌｉｇｎｓｗｉｔｈＣｈｉｎａᶄｓｓｉｔｕａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｉｎｎｏｖａｔｉｖｅａｃｈｉｅｖｅｍｅｎｔｓｉｎｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｔｏｐｒａｃｔｉｃａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｔｏｏｌｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＯｒｇａｎｏｉｄｓꎻＯｒｇａｎ－ｏｎ－ｃｈｉｐｓꎻＣｏｓｍｅｔｉｃｓꎻＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓꎻＳａｆｅｔｙꎻＥｆｆｉｃａｃｙꎻＲｅｇｕｌａｔｏｒｙｓｃｉｅｎｃｅ㊀㊀自«化妆品监督管理条例»(以下简称 新«条例» )实施以来ꎬ我国化妆品监管法规体系不断完善ꎬ增加或进一步规范了关于化妆品原料管理㊁安全评估㊁质量控制和功效评价等方面的技术要求ꎬ一系列配套法规政策也逐步落地ꎬ大幅提升了我国化妆品和新原料的质量安全监管要求ꎬ推动行业进入高质量发展的新时代ꎮ新«条例»引导企业加强科技创新和研发投入ꎬ行业关注的焦点逐步转变为化妆品创新技术和评价工具的研发和使用ꎬ新原料筛选㊁安全评估㊁功效评价和制造工艺等多个领域ꎬ随之涌现出了一批新技术新方法ꎬ受到了广泛关注ꎮ例如ꎬ近期市场上出现的纳米化妆品及原料㊁生物活性肽类和植物提取物类新原料㊁合成生物学和生物发酵等新技术及新工艺ꎬ也为化妆品的测试㊁评价和监管带来了比以往更大的挑战ꎮ化妆品从研发到上市销售等全生命周期的各环节中ꎬ原料的安全性和功效性评价和监管尤为重要ꎬ需要有充分的科学依据来支持其使用安全性或功效宣称的科学性㊁真实性和可靠性ꎮ用于化妆品原料的安全与功效评价方法主要分为基于动物实验㊁非动物试验(即替代方法ꎬ包括采用离体组织或细胞模型㊁计算机模拟和理化试验等方法)㊁人体测试和消费者评价等ꎮ基于保护动物福利和伦理方面的考虑ꎬ世界范围内普遍倡导动物试验遵循 ３Ｒ原则 (即替代㊁减少㊁优化原则)ꎬ且在行业新原料㊁新技术㊁新工艺的发展趋势下ꎬ促进了化妆品研发和测试的体外替代新模型不断涌现ꎮ近１０至２０年间ꎬ随着细胞生物学和组织工程学等技术的发展ꎬ类器官和器官芯片等新型复杂体外模型(ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌｓꎬＣＩＶＭｓ)不仅是当前国际前沿和科研热点ꎬ在国内外应用于药物临床前开发㊁新药进入临床试验申请(ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌｎｅｗｄｒｕｇꎬＩＮＤ)和监管科学方面也已有成功案例ꎮ近年ꎬ类器官㊁器官芯片模型逐步开始应用于化妆品原料的研发和测试中ꎬ在未来更有望成为创新技术化妆品及新原料研发㊁测试的有力工具[１]ꎮ本文首先简要介绍了类器官㊁器官芯片的基本概念和发展历程ꎬ比较介绍了这两种模型与其他体内外模型的不同和技术优势ꎬ并列举了一些类器官和器官芯片在化妆品原料研发㊁安全和功效评价测试中最新的应用场景和实例ꎮ然后ꎬ简述了此类新技术新模型国内的研发和技术标准制定的现状ꎮ最后ꎬ结合国内外化妆品安全性功效性评价的技术要求和法规监管体系ꎬ展望了类器官㊁器官芯片应用于我国化妆品原料研发㊁安全和功效评价的未来趋势ꎬ并对此提出了切实的监管对策及建议ꎮ１㊀类器官和器官芯片的概念１.１㊀类器官㊀类器官ꎬ是由干细胞在三维(３Ｄ)培养体系中ꎬ被诱导分化㊁自组装为具有复杂空间形态的组织ꎬ与体内来源的组织或器官具有高度相似性ꎮ尽管类器官并不是真正意义上的人体器官ꎬ但能在结构和功能上模拟真实器官ꎬ能够最大限度地模拟体内组织结构及功能并能够长期稳定传代培养[２]ꎮ２００９年ＨａｎｓＣｌｅｖｅｒｓ团队使用单个ＬＧＲ５＋肠干细胞在体外成功构建了第一个具有肠隐窝－绒毛结构的肠类器官ꎬ开启了类器官技术发展的新纪元ꎮ近十多年来ꎬ随着类器官技术不断发展ꎬ胃㊁视网膜㊁脑㊁肝㊁肾㊁皮肤㊁胰腺㊁肺㊁生殖器官及附属器等类器官被相继成功构建ꎬ现主要应用于病理生理模型构建㊁药效学筛选和毒性研究㊁化妆品原料的功效和安全性评价等领域[２]ꎮ１.２㊀器官芯片㊀器官芯片(ｏｒｇａｎ－ｏｎ－ｃｈｉｐｓ)模型的产生有赖于生物医学工程的发展ꎬ其技术核心是组织工程学和微流控技术等ꎮ器官芯片是通过将多种人源细胞培养在微米甚至纳米级别的芯片中ꎬ芯片材料为细胞或微组织提供必要支撑和生长环境ꎬ甚至可以通过重构血管和神经㊁免疫系统来更好地模拟人体器官真实的生长环境ꎮ此外ꎬ基于微流控技术的器官芯片内部的流体还为培养的组织细胞提供机械力ꎬ并在各个组织腔室间流动以提供氧气㊁营养物质和生长因子等ꎬ保证芯片内组织细胞能够长时间更好地维持活性和分化表型ꎮ除了类器官和器官芯片ꎬ近年的科研论文和科技新闻报道中也常出现 类器官芯片(ｏｒｇａｎｏｉｄｓ－ｏｎ－ｃｈｉｐｓ) 这一名称ꎮ类器官芯片多指整合了类器官和器官芯片两者技术优势的一类微生理系统ꎬ既兼具类器官模型通量高的优点ꎬ又能利用器官芯片的生物材料和微流控技术来模拟更复杂的㊁更接近真实人体的组织器官生长微环境ꎮ但有学者认为器官芯片或微生理系统的材料本身并不适合类器官组织的诱导形成和后期维持培养ꎬ因此这一概念最初是存在争议的ꎮ随着类器官培养技术和生物工程技术的发展成熟ꎬ减少了对细胞组织培养基的高度依赖ꎬ提高了生物材料的组织相容性ꎬ构建真正意义上的类器官芯片模型逐步实现[３]ꎮ２㊀类器官和器官芯片的技术特点由于类器官和器官芯片本质上是两种不同的技术路线ꎬ表１中汇总梳理了传统动物模型㊁２Ｄ培养细胞模型㊁３Ｄ培养细胞模型㊁类器官模型㊁器官芯片模型和类器官芯片模型各自的技术特点ꎬ通过比较研究进一步阐明类器官和器官芯片与经典的体内/外替代模型的异同ꎮ表１㊀不同评价筛选模型的技术特点动物模型２Ｄ细胞模型３Ｄ细胞模型类器官模型器官芯片模型类器官芯片模型优势①整体模型重现性好ꎻ②技术标准成熟①人源细胞一定程度上克服种属差异性ꎬ对受试物反应更敏感ꎻ②可实现受试物的高通量筛选ꎻ③可操作性强ꎬ技术标准成熟①３Ｄ立体结构培养比２Ｄ模型更接近细胞真实生长环境ꎬ更具生理相关性提高预测能力ꎻ②可实现高通量筛选ꎻ③技术较为成熟ꎬ标准可控①人源干细胞分化形成ꎬ结构和功能表达更接近人体器官ꎬ能重现不同组织结构对受试物反应的细微差异ꎬ预测能力更强ꎻ②高通量筛选ꎻ③更灵活地构建疾病模型ꎬ反映不同人种间差异ꎬ应用于个体化和精准医疗ꎻ④需要一定培养技术ꎬ现已有类器官培养和检测的成熟的试剂盒①人源组织细胞来源克服种属差异ꎬ提高预测能力ꎻ②能整合不同组织器官ꎬ模拟不同器官间的协同作用或相互影响ꎬ反映人体局部 系统对受试物的反应ꎻ③可以通过重构血管和免疫微环境ꎬ进行疾病模型构建㊁药物化妆品原料的筛选和作用机制研究ꎻ④在药物开发等过程中缺乏合适动物模型时可作为替代检测模型ꎬ已有被国外监管机构接受的成功案例①整合类器官和器官芯片的技术优势ꎬ可以更好地模拟人体真实生理环境和结构功能ꎬ提高预测力的同时可进行高通量筛选研究ꎻ②缺乏合适动物模型时可作为替代检测模型ꎬ已有被国外监管机构接受的成功案例不足①种属差异性常导致模型预测力不足ꎻ②成本较高①与实际生物体差距较大预测能力有限ꎻ②成本较低①常采用生物支架培养ꎬ对细胞状态和后续测试可能产生一定干扰ꎻ②成本略高于２Ｄ细胞培养①与真实人体器官环境相比尚缺乏血液流体㊁免疫微环境等的构建ꎻ②培养成本高于传统模型ꎻ③国内外技术标准体系建设刚起步①需要依赖生物医学工程材料和外部的微流控㊁微泵等技术装置ꎻ②不同研发技术背景的器官芯片平台通常需经过组织培养㊁芯片和仪器操作培训后使用ꎻ③成本较高ꎬ不适用于高通量筛选ꎻ④国内外技术标准建设刚起步情况同器官芯片模型３㊀类器官和器官芯片在化妆品原料研发及评价中的应用㊀㊀化妆品原料的安全性和功效性评价不仅是原料研发的关键ꎬ更是各国化妆品质量安全监管的重要部分ꎮ在全球范围内化妆品测试普遍提倡减少动物试验的大趋势下ꎬ很多国家陆续禁止了化妆品的动物测试ꎬ提倡使用体外替代方法ꎬ如细胞试验㊁计算机模拟预测和理化试验等ꎮ欧盟委员会消费者安全科学委员会(ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎＣｏｎｓｕｍｅｒＳａｆｅｔｙꎬＳＣＣＳ)每年发布的化妆品及其原料安全性评估指南中显示ꎬ近年来ＳＣＣＳ一直关注能够替代动物实验的新技术方法(ｎｅｗａｐｐｒｏａｃｈｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓꎬＮＡＭ)[５]ꎮ类器官和器官芯片作为一类极具潜力的ＮＡＭꎬ近年在化妆品评价的领域也有广泛应用ꎮ３.１㊀化妆品原料安全性评价㊀类器官既能在体外长期培养ꎬ又能维持稳定的表型和遗传学特征ꎬ结构和功能更接近于体内器官ꎬ更适合进行特定靶器官的毒理学研究ꎮ此外ꎬ干细胞可诱导形成不同分化方向和程度的类器官组织ꎬ更能真实地反映出不同人种㊁人体间对受试物毒性反应的差异ꎮ例如ꎬ皮肤类器官能够不仅能形成具有表皮㊁真皮和皮下脂质等全层皮肤ꎬ还包含毛囊细胞和汗腺样细胞等皮肤附属器ꎬ重构更完整的皮肤屏障功能ꎬ适用于化妆品原料的高通量毒性筛选[６－１０]ꎬ如利用皮肤类器官对具有抗氧化功能的化妆品原料墨角藻黄素的功效和安全性进行研究[１１]ꎮ或将纹身色素直接注射入类器官的真皮层ꎬ可导致细胞毒性和炎症因子升高ꎬ证明类器官模型在毒性测试中具有敏感性[１２]ꎮ在目前众多利用组织工程技术构建的人体皮肤模型中ꎬ重组人表皮模型是技术上最成熟的模型之一ꎬ已被应用于皮肤刺激性和腐蚀性测试等ꎬ已经过实验室间验证并被经济合作与发展组织(ＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｆｏｒＥｃｏｎｏｍｉｃＣｏｏｐｅｒａｔｉｏｎａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬＯＥＣＤ)收录于试验指南ＴＧ４３９和ＴＧ４３１中ꎬ填补了药品及化妆品领域动物替代方法的需求缺口ꎮ在皮肤芯片的应用方面ꎬ我国科研人员研发了１种具有致密皮肤屏障的表皮芯片模型ꎬ已完成对十多种常用化妆品原料的检测验证ꎬ器官芯片产生的数据结果与动物试验结果具有较好的相关性ꎬ有望作为皮肤刺激性筛选的替代模型[１３]ꎮ皮肤芯片还可用于防晒霜中常用纳米原料二氧化钛的安全性研究ꎬ研究结果显示由石英底座构建的皮肤芯片在模拟紫外线照射及纳米材料毒性研究中具有一定优势[１４]ꎮ通过构建皮肤和肝脏㊁肾脏㊁肺等其他器官的级联系统ꎬ可对化妆品原料的局部和系统毒性及体内毒性代谢动力学特征进行研究ꎬ获得多种毒代动力学参数ꎬ甚至重现人体内代谢的首过效应特征等[１５]ꎮ此外ꎬ口腔黏膜器官芯片还能够模拟人源口腔黏膜组织细胞的生长㊁重塑口腔微生物存在的微生态ꎬ为评价口腔清洁类产品的原料提供了更多的有效模型[１６－１７]ꎮ特别是当新技术㊁新工艺化妆品原料的评价中缺乏合适的动物模型时ꎬ器官芯片可为原料的局部或系统毒性评估提供更多有效的评价工具[１８]ꎮ３.２㊀化妆品原料功效性评价㊀为了应对化妆品创新的未来趋势ꎬ国内外研究人员也在功效评价模型研发方面不断突破ꎬ尝试将类器官和器官芯片模型应用于化妆品原料的功效评价ꎮ化妆品原料能否穿透真皮层是评价其功效成分能否作用于局部和/或全身ꎬ以及安全性的重要因素ꎬ通常采用体外透皮吸收试验进行检测ꎮ科研人员曾采用不同脂溶性的受试物咖啡因㊁水杨酸和睾酮在皮肤芯片上进行了皮肤吸收试验ꎬ结果显示皮肤芯片模型的检测通量和结果重现性均优于传统的Ｆｒａｎｚ扩散池法[１９]ꎮ亦可通过皮肤芯片结合皮肤代谢转运的计算模型来评估受试物透皮吸收特性㊁扩散速率㊁在局部皮肤和人体其他器官分配蓄积的情况[２０]ꎮ此外ꎬ文献中报道可通过皮肤芯片对辅酶Ｑ１０㊁姜黄素等化妆品原料的抗皱功效进行评价[２１－２２]ꎬ还可通过皮肤芯片模拟紫外线对皮肤细胞辐射ꎬ重现皮肤细胞老化的过程ꎬ并对新原料的抗皱功效进行评价筛选[２３]ꎮ目前国内不仅已建立表皮㊁真皮和全皮模型ꎬ还通过构建黑色素皮肤芯片模型成功进行化妆品美白功效的评价[２４]ꎮ此前多数器官芯片不适用于高通量筛选ꎬ而国内外科研团队均正在致力于开发的基于 器官芯片＋ＡＩ 的原料快速筛选平台ꎬ鉴于ＡＩ在快速识别作用靶点和化合物毒性预测方面的良好表现和巨大潜力ꎬ该项 跨界技术 能够解放繁复的人工操作ꎬ提升试验效率和结果重现性ꎬ获得更接近人体的精准实验数据ꎬ从而提高人体试验的成功率ꎬ未来有望成为原料高通量筛选的有力工具ꎮ４㊀国内外类器官和器官芯片的发展㊁技术标准和监管现状４.１㊀国际㊀国际类器官和器官芯片相关技术飞速发展ꎬ直到２０２２年国际首次采纳了赛诺菲提供的基于类器官芯片试验中获得的临床前药效数据ꎬ并获批美国ＦＤＡ的ＩＮＤ申请ꎬ迎来该技术的里程碑ꎮ这一标志性事件让制药工业界认为类器官和器官芯片有望成为突破临床前药物开发限制的革新技术ꎬ掌握这一技术将在一定程度上改变药物研发的现有周期和技术规则ꎮ这也标志着现在类器官和器官芯片的研发不是仅停留在科研层面ꎬ而是已经逐渐发展成熟ꎬ并开始为监管机构接受和认可ꎮ２０２２年６月ꎬ美国众议院通过的«２０２２年食品和药品修正案»(Ｈ.Ｒ.７６６７－ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｍｅｎｄｍｅｎｔｓｏｆ２０２２)中ꎬ首次将器官芯片和微生理系统作为独立的药物非临床试验评估体系纳入法案ꎬ与细胞模型㊁计算机模型和动物模型等视为同等重要的研究手段ꎮ４.２㊀国内㊀我国中科院大连化学物理研究所林炳承教授团队最初于２１世纪前期开展了基于微流控芯片技术的细胞研究工作ꎬ初步构建了人肝微粒体芯片ꎬ并于２０１０年正式启动器官芯片的研究工作[４]ꎮ随后１０年中ꎬ国内多家高校㊁科研院所和研发企业加入类器官和器官芯片的研发中ꎮ２０２３年５月我国第一个结合了基于心脏芯片进行药效学筛选的数据获得的候选药物已获批进入临床试验ꎬ拟用于治疗肥厚型心肌病及其导致的心力衰竭ꎮ这一突破性进展也是我国器官芯片模型应用于新药研发中的里程碑ꎮ随后ꎬ又有多项采用我国自主研发的肿瘤类器官芯片进行临床前药效学筛选的创新生物药品[如嵌合抗原受体Ｔ细胞免疫疗法(ＣＡＲ－Ｔ)㊁双特异性抗体等]成功获批ＩＮＤ申请ꎮ２０２０年ꎬ中国工程院将器官芯片评选为全球工程前沿技术ꎬ２０２１年初国家科技部将 基于类器官的恶性肿瘤疾病模型 列为 十四五 国家重点研发计划中首批重点专项ꎬ同年国家药品审评中心首次在发布的«基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则(试行)»中提到 ３Ｄ细胞模型㊁类器官和微流体模型 ꎬ推荐其作为基因修饰细胞治疗产品的有效性和安全性评估中当缺乏合适动物模型时可采用的评价模型ꎮ国内类器官和器官芯片行业尚处于起步阶段ꎬ近两年我国逐渐开始发布或立项了部分类器官和器官芯片相关规范㊁团体标准或行业共识ꎮ２０２２年７月中国抗癌协会等联合发布了«类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识»ꎬ同年由东南大学等多家单位牵头制定的国家推荐性标准 «皮肤芯片通用技术要求»成功立项ꎬ以期促进药品㊁化妆品等皮肤相关应用场景的体外评价方法和工具的标准化ꎮ２０２３年８月清华大学附属北京清华长庚医院等单位组织撰写的«人肝祖细胞类器官构建㊁质量控制与保藏操作指南»等３项团标正式发布ꎮ以上国标㊁团标的立项或发布ꎬ初步开启了国内类器官与器官芯片技术标准体系的建立ꎬ为今后的技术创新和产业发展奠定了一定的基础ꎮ同时也凸显此类创新技术工具相关监管科学研究的迫切需要ꎬ建立不同层级㊁互为补充的创新 两品一械 技术标准ꎬ稳步推进 两品一械 技术支撑体系建设ꎮ５㊀类器官和器官芯片的化妆品监管科学研究及监管建议㊀㊀为了规范此类新技术新工具在化妆品及原料研发中的应用ꎬ结合我国化妆品法规和行业现状ꎬ提出了该技术在化妆品原料安全性和功效性评价中的监管建议ꎬ并阐述了其对化妆品监管科学研究的影响和启示ꎮ５.１㊀类器官及器官芯片应用于化妆品原料研发的监管建议５.１.１㊀集合多学科领域专家人才共同参与相关技术标准的制定㊀类器官和器官芯片研究是一门医㊁理㊁工新兴交叉学科ꎬ为保证相关技术标准的科学性㊁前沿性㊁实用性和普遍适用性ꎬ建议由监管部门和研发一线高校及科研单位为主导ꎬ集合企业㊁临床医生㊁行业协会㊁检验检测和委托研究机构(ｃｏｎｔｒａｃｔｒｅｓｅａｒｃｈｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎꎬＣＲＯ)的科学家等专业人才共同参与标准指南的制修订ꎬ遵循对各类技术来源的类器官和器官芯片的准入标准公平一致㊁公开透明的原则ꎬ５.１.２㊀类器官和器官芯片模型通用的质量控制关注点㊀对于类器官模型在各类应用场景下的技术监管关注点包括且不限于:①类器官培养的生物支撑材料质量控制ꎬ如基质胶质量㊁批次等相关信息及证明文件ꎬ材料的生物相容性等ꎻ②细胞/组织/器官类似物的来源和ＣｏＡ(ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅｏｆａｎａｌｙｓｉｓꎬ即分析证明)文件ꎬ与临床组织或剂量的换算当量(若有)ꎻ③需对表征类器官分化程度㊁结构及功能特异性的生物标志物进行试验验证ꎻ若建立屏障结构ꎬ需对表征结构致密性和功能完整性的参数进行试验验证ꎻ④开展不少于测试试验周期的长期稳定性试验ꎬ验证指标包括表征类器官结构和功能的相关标志物基因和蛋白水平表达量或细胞水平分泌量等ꎻ⑤对于应用场景下为达到试验目的所选择的一系列试验方法㊁检测指标㊁质控设置和统计学方法的科学性㊁合理性㊁特异性ꎬ以及结果评价的决策树(如有)等ꎬ应进行分析说明ꎻ⑥类器官模型测试评价结果的验证ꎬ包括结果特异性㊁准确性㊁灵敏度和可重复性ꎬ以及方法学验证所选择的阴性/阳性对照物的相关信息等ꎮ对于器官芯片模型在各类应用场景下的技术监管关注点ꎬ除了类器官的①~⑥项以外ꎬ还包括且不限于:⑦器官芯片模型整体设计外观示意图及说明ꎬ包括共培养腔室和连接微通道的数量㊁液体容积ꎬ以及液流通过互相连通的不同腔室间的顺序等ꎻ⑧芯片材料的工作温度耐受性㊁材质透光性㊁密封无菌性㊁生物相容性㊁材料对溶液及不同受试物的吸附性等ꎻ⑨芯片内氧气㊁营养物质梯度ꎬ模型系统内的流体力学计算公式计算过程等ꎮ５.２㊀类器官及器官芯片应用于化妆品原料安全性评价的监管建议５.２.１㊀研究必要性㊀在国际化妆品监管合作组织(ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｏｐｅｒａｔｉｏｎｏｎＣｏｓｍｅｔｉｃＲｅｇｕｌａｔｉｏｎꎬＩＣ￣ＣＲ)提出的下一代风险评估(ｎｅｘｔｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｒｉｓｋａｓ￣ｓｅｓｓｍｅｎｔꎬＮＧＲＡ)思路框架中ꎬ推荐采用３Ｄ模型㊁类器官和器官芯片模型等ＣＩＶＭｓꎬ结合计算机模拟预测[如定量构效关系(ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓꎬＱＳＡＲ)模型㊁生理药代动力学(ｐｈｙｓｉｏ￣ｌｏｇｉｃａｌｌｙｂａｓｅｄｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃꎬＰＢＰＫ)模型等]和高通量筛选工具ꎬ评估受试物人体内暴露的情况㊁代谢特征及潜在毒性作用机制等ꎬ有助于做出更加科学的风险监管决策和早期干预方案[２５－２６]ꎮ在未来的化妆品评估体系下ꎬ类器官和器官芯片有潜力用于原料的安全性评估㊁剂量－毒性效应关系和安全边际值的预测㊁毒性机制研究等[２７－２８]ꎮ５.２.２㊀建立适合我国国情的原料安全性评价新模型工具的技术标准指南㊀一项新技术逐渐发展成熟ꎬ再到规范化和标准化ꎬ并形成技术标准或方法指南ꎬ最终被权威监管机构收录ꎮ具体需要结合本国国情和监管法规的要求ꎬ对模型稳定性进行表征ꎬ相关检测指标进行验证ꎬ并操作和检测技术进行标准化等ꎬ通过实验室间联合验证ꎬ最终将科研研究结果和验证试验数据转化为技术标准或方法指南ꎮ我国化妆品新原料在注册备案时ꎬ在毒理学终点的评估中认可使用动物替代方法ꎬ但对于使用替代方法的合规性做出了明确要求ꎬ如应采用整合测试和评估方法㊁方法选择的优先级等ꎮ５.２.３㊀针对创新模型工具的技术特点制定科学性㊁前沿性的技术标准指南㊀根据我国«化妆品安全技术规范»«化妆品安全评估技术导则»以及欧盟ＳＣＣＳ㊁ＩＣＣＲ提出的当前和下一步化妆品原料风险评估框架等文件ꎬ并参考药品领域美国ＦＤＡ预测毒理学路线图和ＥＭＡ３Ｒｓ检测方法监管标准等文件ꎬ建议对于应用类器官和器官芯片进行安全性评价的要点ꎬ除了 ５.１.２ 项下质量控制通用关注点①~⑨以外ꎬ还需关注毒性靶器官的特异性标志物在基因/蛋白水平表达量㊁细胞水平分泌量的改变ꎬ以及组织器官病理学水平的改变ꎻ安全评估相关参数如ＮＯＡＥＬ(ｎｏｏｂｓｅｒｖｅｄａｄｖｅｒｓｅｅｆｆｅｃｔｌｅｖｅｌꎬ无可见有害作用水平)㊁受试物毒代动力学参数(若有)㊁局部(单一组织器官)暴露量㊁(芯片内)系统暴露量等对于最终结果分析评估的重要影响等ꎮ虽然目前仍有不少毒理学家对类器官和器官芯片模型替代临床前动物毒理学试验持有谨慎态度ꎬ也许距离器官芯片和微生理系统完全取代动物试验还有一段路要走ꎬ但从化妆品风险评估框架的未来发展趋势可以看到ꎬ类器官和器官芯片似乎更有希望率先成为化妆品原料风险评估数据链中重要的一环ꎬ或作为弥补创新技术化妆品和新原料的安全及功效评价中数据缺口的有力工具ꎮ５.３㊀类器官及器官芯片应用于化妆品原料功效性评价的监管建议５.３.１㊀鼓励原料功效评价新技术工具创新性研究和多维度综合评价㊀化妆品及新原料的功效宣称也是我国化妆品监管的重点之一ꎬ化妆品在上市前应对其功效宣称进行科学的评价ꎬ新原料注册备案则要求提交 功能依据资料 ꎬ而保证化妆品及新原料功效宣称有效性的基础则是采用合适的评价模型和方法㊁进行科学合理的分析㊁建立科学严谨的功效评价体系ꎮ在国家药监局公布的２６种化妆品功效宣称中ꎬ抗皱㊁紧致功效等需要开展实验室或人体功效试验ꎬ试验方法一般采用体外试验和/或人体试验ꎬ体外测试中ꎬ除了生物化学法㊁细胞生物法ꎬ未来还可能用到３Ｄ皮肤模型㊁类器官和器官芯片等新模型方法ꎮ鼓励对化妆品原料功效开展人体和非人体的体内/外多维度综合评价ꎬ有效提升功效评价和相关宣称的科学合理性㊁合规性ꎮ５.３.２㊀积极申报并开展化妆品原料功效评价新技术工具的前瞻性㊁系统性课题研究和技术标准的制修订㊀我国化妆品及新原料的功效评价研究和监管起步相对较晚ꎬ相关方法和标准尚未完善ꎮ面对技术创新和品种多元化的趋势ꎬ当前的评价方法和模型已不能完全满足市场需求ꎬ驱动业界通过创新研究陆续转化推出多项功效评价的行业标准和团体标准ꎬ体现了对于功效评价 企业自律㊁行业监督㊁社会共治 的现代监管模式ꎬ有助于行业健康发展ꎮ与此同时ꎬ一些问题也逐渐显现ꎬ例如ꎬ对于一些前沿技术的应用ꎬ尚缺乏规范统一的技术标准指南ꎬ对一贯坚持的监管有效性和公平性均带来了一定的挑战ꎮ此外ꎬ创新化妆品和原料功效评价的另一难点是有时缺乏合适的体内㊁外模型ꎬ特别是针对祛斑美白㊁抗皱等特殊功效机理的㊁或可能被归属为具有较高活性的新原料ꎬ其功效评价和机制研究是否科学合理更关系到其安全使用量的界定和安全性评价的要求ꎬ避免功效宣称超出化妆品的定义范畴ꎮ在功效评价模型的研发中ꎬ企业也需根据我国法规和行业现状ꎬ提前做好规划和布局ꎬ使研发成果能够应用和转化ꎮ为解决以上问题ꎬ开展前瞻性㊁系统性的科研课题和监管科学研究都将有助于我国化妆品原料功效评价研究水平的提升ꎬ促进前沿科技成果转化为监管科学工具ꎬ推动行业高质量发展ꎮ６㊀结语及展望类器官和器官芯片模型可以很好地弥补化妆品行业飞速发展与检测技术方法不足之间的缺口ꎬ未来在化妆品原料的研发㊁快速筛选㊁安全和功效性评价方面有良好发展前景ꎮ中国食品药品检定研究院(以下简称 中检院 )作为国家药监局直属的技术支撑单位ꎬ近年来多次与国内外高校㊁科研单位合作研究类器官和器官芯片相关技术及其在药品㊁化妆品领域的评价应用ꎮ２０２２年中检院主持并联合东南大学等多家机构ꎬ启动了 十四五 国家重点研发计划项目 基于化妆品和生物制品等产品检验的动物实验替代技术研究 ꎬ将构建诱导多能干细胞分化形成的国产３Ｄ皮肤模型ꎬ并通过微流控芯片动态培养ꎬ构建具有良好生物屏障功能的体外皮肤器官芯片㊁肝－皮肤双器官芯片等模型ꎬ为应用非动物测试数据开展化妆品原料安全评估并形成体外系统性毒性整合评估策略ꎬ提供研究思路和新工具ꎬ有望实现与国际前沿技术同步甚至部分领先ꎮ同时作为监管部门ꎬ中检院也做好技术储备ꎬ根据市场环境和人民需求ꎬ时刻紧跟前沿技术发展趋势ꎬ及时发布配套技术法规文件ꎬ不断优化监管措施ꎬ以应对化妆品行业飞速发展对监管带来的挑战ꎮ参考文献:[１]㊀ＦＩＬＡＩＲＥＥꎬＮＡＣＨＡＴ－ＫＡＰＰＥＳＲꎬＬＡＰＯＲＴＥＣꎬｅｔａｌ.Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌｓｕｓｅｄｉｎｔｈｅｍａｉｎｓａｆｅｔｙｔｅｓｔｓｏｆｃｏｓｍｅｔｉｃｐｒｏｄｕｃｔｓａｎｄｎｅｗｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＣｏｓｍｅｔＳｃｉꎬ２０２２ꎬ４４(６):６０４－６１３.[２]ＳＡＫＡＬＥＭＭＥꎬＤＥＳＩＢＩＯＭＴꎬＤＡＣＦꎬｅｔａｌ.Ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌｅｖｏｌｕｔｉｏｎｏｆｓｐｈｅｒｏｉｄｓａｎｄｏｒｇａｎｏｉｄｓꎬａｎｄｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓｏｆｕｓｅｉｎｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓａｎｄｍｅｄｉｃｉｎｅ[Ｊ].ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌＪꎬ２０２１ꎬ１６(５):ｅ２０００４６３.。
![嘧啶核苷类药物在制备预防或治疗冠状病毒感染性疾病药物中的用途[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/f08f4926e97101f69e3143323968011ca300f7bd.png)
专利名称：嘧啶核苷类药物在制备预防或治疗冠状病毒感染性疾病药物中的用途
专利类型：发明专利
发明人：常晓宇
申请号：CN202210149957.7
申请日：20220218
公开号：CN114288313A
公开日：
20220408
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属药物化学领域，公开了一类嘧啶核苷类药物在制备预防或治疗冠状病毒药物中的用途。
其具有式（I）所示的通式，所述式（I）化合物在体外试验中表现出显著的抑制冠状病毒复制的活性，而且在测试的剂量范围没有明显的细胞毒性。
申请人：常晓宇
地址：450000 河南省郑州市金水区红专路52号院10号楼6号
国籍：CN
代理机构：郑州联科专利事务所(普通合伙)
代理人：时立新
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我国核酸和核酸保健品抗衰保健研究进展(续)
刘润芝;印大中
【期刊名称】《激光生物学报》
【年(卷),期】2003(12)6
【摘要】通过试验，DNA确有明显提高抗氧化酶的活性。
许多文献报导核酸有抗衰保健功能，我们认为核酸是天然成分，有开发利用前途。
谭祖坤认为核酸饮食疗法，是医疗保健新途径。
Frank B．研究服用核酸营养补品的人，其皮肤的色泽和组织皱纹有明显改善，皮肤上的老年斑变浅了，且精力体力增加。
【总页数】5页(P467-471)
【作者】刘润芝;印大中
【作者单位】湖南师范大学生命科学学院,中国湖南,长沙,410081;湖南师范大学生命科学学院,中国湖南,长沙,410081
【正文语种】中文
【中图分类】Q52;TS2
【相关文献】
1.卫生部通报确认珍奥核酸等6种保健品夸大宣传 [J],
2.我国核酸和核酸保健品抗衰保健研究进展 [J], 刘润芝;印大中
3.抗衰保健新途径——核酸饮食疗法 [J], 喻致祥
4.抗衰保健的核酸食品的开发利用 [J], 刘润芝
5.别拿“基因食品”唬人——核酸保健品不是基因食品 [J], 张晓然
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