胎儿心肌病诊疗现状

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胎儿心肌病诊疗现状The current status of diagnosis and therapy for fetal cardiomyopathy.心肌病(cardiomyopathies, CM)是一组临床表现、病因、发病机制和自然史各异的异质性疾病,整体预后不良,不同类型CM有其各自的临床过程和预后特点。

为了能够更好地进行CM的分类治疗和管理,WHO和国际心脏病学会(international society and federation of cardiology, ISFC)于1980年制定了CM分类标准[1]。

随着诊疗手段的进步和对疾病认知的深入,WHO及ISFC于1995年修改更新了CM的定义和分类[2]。

伴随心血管疾病分子生物学研究时代的来临,美国心脏病学会(American College of Cardiology, ACC)和美国心脏病协会(American Heart Association, AHA)于2006年推出了最新的CM定义和分类的专家共识[3],进一步推进了CM诊断治疗规范化。

胎儿医学,尤其是胎儿心脏病学的进步使胎儿期心血管疾病逐渐走入儿童心脏科、超声科和产科医生的视野。

胎儿心肌病(fetal cardiomyopathies, FCM)是指在胎儿时期就出现临床表现的心肌本身的病变,与先天性、瓣膜性、冠状动脉性心脏病、心包等病变无关的一组异质性疾病,在胎儿期心血管疾病中所占比例较小,整体预后不良。

该组疾病在胎儿期的发病情况、发病原因及临床分类和特点如何?其自然史和预后有何特点?相关诊断治疗现状如何?面临一个FCM病例,应当怎样提供恰当的临床咨询?基于CM分类标准及专家共识[1-3],结合胎儿时期疾病诊断治疗特点,本文就FCM上述相关问题进行文献综述。

1 FCM分类和病因1.1 FCM流行病学本文以“fetus and cardiomyopathy”检索Pubmed (1950年至2011年12月)、Embase (1974年至2011年12月)、Cochrane图书馆(至2011年12月);以“胎儿和心肌病”为关键词检索中国生物医学数据库(CBM)(1978年至2011年12月)、中国期刊全文数据库(CNKI)(1994年至2011年12月),检索出关于FCM 诊疗的相关研究均列入表1。

但因不同报道间的研究人群、样本量、纳入与排除标准、研究时段等方面均存在较大差异(表1),FCM在胎儿期心血管疾病中的构成比及其准确患病率很难确定。

一系列研究表明[4-9],在有先天性心脏病(congenital heart disease, CHD)高危因素的人群中,FCM患病率约为0.42%~1.70%,占产前心血管疾病的构成比约为6.70%~8.90%。

FCM患胎在宫内的病死率约为20%甚至更高。

[10,11]表1中纳入的研究中,FCM病死率在胎儿期为23.11%,新生儿期为28.42%,与上述研究结果基本相符。

表1 近年来胎儿心肌病相关研究列表注释:构成比°:为胎儿心肌病占胎儿心血管疾病的构成比患病率°:有先天性心脏病高危因素的人群中,胎儿心肌病的患病率DCM (dilated cardiomyopathy, 扩张性心肌病)HCM(hypertrophic cardiomyopathy, 肥厚性心肌病)RCM(restrictive cardiomyopathy, 限制性心肌病),INVM(isolated non-compaction of the ventricular myocardium, 心肌致密化不全)1.2 FCM分类由于产前诊断手段有限,故目前主要根据胎儿超声心动图特征将FCM 分为胎儿扩张性心肌病(fetal dilated cardiomyopathy, FDCM)、胎儿肥厚性心肌病(fetal hypertrophic cardiomyopathy, FHCM)、胎儿限制性心肌病(fetal restrictive cardiomyopathy, FRCM)、胎儿心肌致密化不全(fetal isolated non-compaction of theventricular myocardium, FINVM)和胎儿心内膜弹力纤维增生症(fetal endocardial fibroelastosis, FEFE)。

1.2.1 FDCM 是一类由遗传及非遗传因素造成的复合型心肌病,在CHD高危人群中的患病率为0.25%~0.52% [8,9,11]。

其胎儿超声心动图特征是不伴心室肥厚的左和/或右心室扩大伴收缩功能障碍。

1.2.2FHCM 在有CHD高危因素的人群中,FHCM患病率为0.14%~1.00%[8,9],整体预后好于FDCM。

其胎儿超声心动图特征是心室壁或室间隔不对称肥厚,常伴左室流出道梗阻及舒张功能不全,收缩功能可正常。

1.2.3 FRCM 是以心内膜及心内膜下心肌纤维化、增生,附壁血栓形成,心腔缩小、甚至闭塞,心室充盈障碍和顺应性下降,心脏舒张功能严重受损而收缩功能保持正常或轻度受损为特征的原因不明的心肌病。

相较FDCM及FHCM而言,FRCM患病率极低,目前无相关患病率的报道。

1.2.4 FINVM 是由于胚胎发育初期正常心内膜形成停止、疏松的心肌组织致密化过程障碍所致的罕见的心肌病,在CHD高危人群中的患病率为0.70% [15]。

本病病因迄今不明,多呈家族性,近年基因学研究认为可能与Xq28染色体上的G4.5基因突变有关。

其超声心动图特征为左心室和/或右心室内大量粗大突起的肌小梁及深陷隐窝,常伴有心功能不全。

1.2.5 FEFE 以心内膜弹力纤维和胶原纤维增生为特征性表现,其超声心动特征是左室扩大,心内膜增厚,心室收缩功能降低。

Paul R.Lurie 认为FEFE并不是一种疾病,而是心内膜继发于各种因素的一种反应性增生[17]。

1.3 FCM病因总体而言,FCM病因及发病机制不确切,现有文献报道FCM的常见病因总结如下。

1.3.1母体方面①糖尿病:孕母罹患各种类型糖尿病,尤其是妊娠早期胰岛素依赖型与FHCM密切相关。

Zielinsky报道的39例FHCM中,36例孕母患有不同类型糖尿病[18];②妊娠早期病毒感染:主要包括妊娠早期巨细胞病毒、细小病毒、风疹病毒、柯萨奇病毒、腺病毒、疱疹病毒、弓形虫等感染,可导致FDCM及FEFE的发生;③免疫性疾病:如孕母罹患系统性红斑狼疮,特别是母体血清抗SSA/SSB阳性,该抗体可通过胎盘进入胎儿体内引起心内膜的病变,可能导致FDCM及FEFE的发生,同时该抗体还可引起传导系统从而导致心脏传导阻滞[19]。

1.3.2胎儿方面①胎儿染色体及基因异常:一些因染色体或基因异常导致的先天性综合征[4,8,9,15,20]或遗传代谢性疾病[13,15,21]常合并FCM,如Noonan综合征(先天性侏儒痴呆综合征)及Pompe综合征(糖原累积症Ⅱ型);②胎儿贫血:细小病毒感染导致的贫血、地中海贫血等可导致FDCM和FHCM发生[4,8,13];③双胎输血综合征(twin-twin transfusion syndrome TTTS):Pedra研究报道[4],37例双胎输血综合征中有18例受血胎儿被诊断为FHCM,这可能与受血胎儿体内血容量过多、胎盘向受血胎儿过多分泌生长因子及血管肽等有关。

1.3.3家族性Pedra的研究表明[22],有心肌病家族史的胎儿群体中CM再发率为15.35%(4/26);而Fesslova的研究则认为[23],相较于FDCM,FHCM有着更明显的遗传倾向,FHCM及FDCM的再发率分别为11.11%(5/45)和0.00%(0/25);其中一级/二级亲属患有HCM时,FHCM再发率分别为11.80%~20.00% 和8.30%。

1.3.4特发性FCM还有很大一部分未能明确病因,统称为特发性FCM。

2 FCM诊断FCM产前诊断手段有限,超声心动图能够对胎儿期心脏形态、结构、功能和节律等提供可靠全面的判断,因而是目前产前诊断FCM的主要工具。

胎儿心磁图是一种通过记录由胎儿心脏电活动导致的磁场变化来监测胎儿心电活动的非侵入性技术,与胎儿磁共振不同的是,它并不发出磁场或能量。

由于心磁图对PQRST波形准确且清楚的记录,使得胎儿心磁图近年来在胎儿心脏节律诊断方面(特别是对于先天性房室传导阻滞、长QT间期综合征)有了较大的应用前景,可用于心肌病并发心律失常的产前检查及诊断。

此外,在取得家属同意的前提下,也可通过羊水穿刺、脐动脉穿刺等途径来获得胎儿标本从而对FCM做出更全面的诊断。

对于孕期怀疑而未能明确病因者应在出生后及时诊断以便早期干预(如某些感染性、代谢性疾病)。

如出现胎儿死亡或出生后死亡,在征得家属同意后尽量行尸检以明确病因。

研究表明FCM发病越早,其预后越差,故对于FCM的诊断应越早越好.[20]关于FCM早期诊断孕龄报道不一,有报道认为早在孕16周即可诊断[13]。

多项研究表明[4,20],FCM发病时间可早可晚,有的甚至出生后才发病,所以初次胎儿超声心动图筛查正常并不能排除FCM可能性,特别是对有高危因素者应该早期、连续筛查,持续随访,早期诊断。

完整的FCM诊断应包括疾病类型、病因、结构、功能、心脏节律、并发症和合并疾病等多方面内容,这一综合诊断对于治疗方案选择及预后判断极其重要。

2.1 FCM疾病类型诊断:FCM诊断时需排除先天性、瓣膜性、冠状动脉性心脏病、心包及全身病变。

各类型FCM诊断标准如下:2.1.1 FDCM ①胎儿超声心动图表现:一个或两个心室扩张,舒张末内径超过相应孕龄水平的97.50%;心室收缩功能受损(FS<28%);无心室壁或室间隔肥厚[4,8,9];(图1,图2)②右心室受累为主:Sivasankaran的研究中[13],单纯右室受累17例,单纯左室受累9例,双室受累24例,可能与胎儿时期右心室为优势心室有关;③发病存在男女差异:有研究报道[13]了50例FDCM,男女患病率为2.4:1;④病因以特发性及家族遗传性最为常见,继发性因素中以病毒感染及母体抗SSA/SSB阳性为主。

图1:在四腔切面上可见左室明显扩大,无心室壁及室间隔增厚.(引自ref.13,已获得作者同意)图2:在四腔切面上见左室,图3:可见左室、右室扩大,心包积液右室均明显扩大.(引自ref.13,已获作者同意)(箭头处)(引自ref.9 已获作者同意)2.1.2FHCM ①胎儿超声心动图表现:心肌壁或者室间隔不协调肥大、增厚,超过相应孕龄水平的97.50%;(图3)②有明显的家族遗传倾向,继发因素常见的有母体各型糖尿病、双胎输血综合征、胎儿贫血和心外畸形等。