《中国间变性淋巴瘤激酶阳性、ROS1阳性非小细胞肺癌诊疗指南》要点

2021.v5版⾮⼩细胞肺癌NCCN指南新鲜出炉！⼗⼤靶点治疗⽅案更新解读！NCCN全称美国国⽴综合癌症⽹络（National Comprehensive Cancer Network ），每年都会发布各种恶性肿瘤临床实践指南，已成为全球临床医师遵循和认可的临床治疗标准和参考，意义重⼤。

2021年6⽉，NCCN官⽹将⾮⼩细胞肺癌（NSCLC）的临床实践指南更新⾄第五版，主要是两⼤重磅抗癌新药JNJ-6372和AMG510接连提前获批上市，实现了EGFR 20ins和KRAS两⼤靶点0靶向药的突破，对肿瘤患者意义重⼤，指南及时将这些抗癌“特药”纳⼊指南，给病友们带来新的选择和希望。

全球肿瘤医⽣⽹医学部为病友们整理了指南更新的最新治疗⽅案，希望给⼤家带来帮助。

NCCN指南：⾮⼩细胞肺癌需要检测的⼗⼤靶点⽬前，⾮⼩细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR（19del和L858R）、EGFR 20ins、KRAS G12C、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET、RET、PD-L1⼗⼤靶点。

注：最新版指南推荐的检测中，将敏感的EGFR突变阳性，分为EGFR突变阳性（19del和L858R），以及EGFR 20外显⼦插⼊突变阳性，此靶点之前没有专门获批的靶向药物，4代EGFR药物Amivantamab-vmjw上市，使得其成为可⽤药靶点，这是EGFR外显⼦20插⼊突变肺癌患者的⾸款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的⼀项重⼤进步，具有⾥程碑式的意义！最新版指南推荐的检测中，增加了KRAS G12C阳性突变，此靶点堪称史上“最难治”靶点，研发40年终于在今年迎来新药AMG510这款重磅药物上市。

肺癌NCCN指南⼗⼤靶点治疗⽅案更新解读EGFREGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)全称表⽪⽣长因⼦受体。

主要在肺腺癌、亚裔、⾮吸烟及⼥性患者中，⼤约有 15% 的⽩种⼈和 30-50% 的亚洲⼈中有 EGFR 基因突变。

《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021版）》要点原发性支气管肺癌简称肺癌，是我国及世界范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。

近年来肺癌的发病率和死亡率呈明显上升趋势，据我国国家癌症中心统计，2015年我国肺癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位，其中新发病例约78.7万，死亡病例约63.1万；男性高于女性，城市高于农村；发病率和死亡率存在区域差异，东北部最高，其次为中部、南部、北部、东部，西北部最低。

早期肺癌多无明显症状，临床上多数患者出现症状就诊时已属晚期，晚期肺癌患者整体5年生存率不高肺癌的筛查一、筛查人群的选择（一）年龄段（2A类推荐证据）本指南推荐在45～75岁人群中开展肺癌筛查。

2015年全国肿瘤统计数据显示，肺癌的年龄别发病率及死亡率在45岁之后显著增加，因此，推荐肺癌筛查的起始年龄为45岁。

75岁之后，肺癌的年龄别发病率及死亡率有所下降，考虑到75岁以上人群的预期寿命、合并症、手术耐受性及筛查成本等因素，对于>75岁人群的肺癌筛查获益可能较小，因此，推荐肺癌筛查的终止年龄为75岁。

对于无法耐受可能的肺癌切除手术或罹患严重疾病预期寿命较短的个体不建议进行肺癌筛查。

（二）肺癌的危险因素（2A类推荐证据）肺癌筛查的获益随着肺癌发病风险的增加而增加，对高危人群进行筛查是目前国内外筛查指南的共识。

本指南对于高危人群的选择充分考虑了除年龄外的肺癌危险因素，结合中国肺癌的发病特点，推荐在符合年龄段的基础上，含有下列危险因素之一的人群进行肺癌筛查。

1. 吸烟：吸烟可显著增加肺癌的发病风险。

2. 二手烟或环境油烟吸入史：亚洲人群中非吸烟女性的肺癌发生率显著高于欧美人群，推测可能与二手烟暴露和厨房等场所的环境油烟暴露有关。

3. 职业致癌物质暴露史：长期接触氡、砷、铍、铬、镉及其化合物等高致癌物质者更易罹患肺癌。

石棉暴露可显著增加肺癌的发病风险。

另外，二氧化硅和煤烟也是明确的肺癌致癌物。

4. 个人肿瘤史：既往罹患其他恶性肿瘤者可能携带异常基因突变，基因突变可增加肺癌的发病风险。

2018版CSCO肺癌指南更新主要内容2018年4月21日，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会在南京召开。

原发性肺癌诊疗指南是CSCO发布的第一个指南，2016年首次发布，本次已迎来第2次更新。

整个指南凸显了精准医学的特点，旨在推进中国肿瘤治疗的规范化。

大会上，北京大学肿瘤医院的林冬梅教授、天津大学肿瘤医院的岳东升教授、中国医学科学院肿瘤医院的王志杰教授及广东省人民医院的周清教授分别对指南的更新进行了解读。

那么，2018版《CSCO原发性肺癌诊疗指南》中究竟更新了哪些内容？又是基于哪些证据呢？让我们一起来看一下。

分子分型部分的更新指南新增推荐相对早期（I〜IIIA期）非小细胞肺癌（NSCLC）进行分子检测（1B类证据），主要基于ADJUVANT和EVAN硏究中靶向药物辅助治疗获益的数据。

推荐对于I〜IIIA期NSCLC、N1/N2阳性的非鳞癌患者进行EGFR 突变检测（1B类证据）。

对于晚期NSCLC患者，除了过去推荐的EGFR和ALK检测，本次更新增加了ROS1重排的检测推荐。

EGFR突变的检测可采用ARMS或SuperARMS法（1类证据）。

ALK融合基因的检测可采用Ventana免疫组化、FISH或RT-PCR的方法（1类证据）。

ROS1融合基因的检测可采用RT-PCR或FISH的方法（1B类证据）随着EGFRTKIs继发性耐药和三代TKI的出现，推荐对EGFRTKIs耐药患者进行EGFRT790M检测。

组织学检测为金标准，在组织不可获取时，血液ctDNAEGFRT790M检测可作为有效补充（1A类证据）。

检测方法上，除了CFDA批准的试剂盒外，也可基于中国现有的检测平台使用Cobas、ddPCR、NGS等方法，并以血液检测作为组织检测的补充。

但是融合基因的血液检测技术尚不成熟，故仍应尽可能进行组织学检测。

而由于NGS的成本高，检测规范性、可靠性欠佳，指南将其列为可推荐但推荐级别不高。

基于病理类型、分期和分子分型的综合治疗部分的更新1.NSCLC治疗的更新（1）IA、IB期原发性NSCLC的治疗仍推荐进行解剖性肺叶切除（1类证据）+肺门纵隔淋巴结清扫术（2A类证据）。

《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》解析来自于医学论坛网2011-05-25有35次阅读作者：北京大学肿瘤医院王志杰王洁随着美国国立综合癌症网络（NCCN）2011版《非小细胞肺癌（NSCLC）临床实践指南》（简称《指南》）的发布，中国专家组也在今年4月召开的第4届NCCN亚洲学术会议上对《指南》（中国版）进行了讨论和修订，两者连同我国卫生部近日推出的肺癌规范化诊治指南（简称《规范》）成为目前国内肺癌诊治的指导指南。

本文就英文版《指南》的更新内容及其与《指南》（中国版）和《规范》的异同作一简要介绍。

《指南》（英文版）更新内容肺癌预防新版《指南》指出，约85%~90%的肺癌是由直接或间接吸烟引起，长期吸烟易导致第二原发癌、治疗并发症、药物相互作用、其他吸烟相关疾病、生活质量下降及生存期缩短。

因此，新版《指南》加强了戒烟的推荐力度，将“建议戒烟”修订为“戒烟劝告、辅导以及药物治疗”。

预测和预后分子标志物继表皮生长因子受体（EGFR）、RNA核苷酸还原酶1（RRM1）、切除修复交叉互补组1 （ERCC1）及KRAS后，EML4-ALK作为新的分子生物标志物越来越受到关注，新版《指南》也将其纳入。

在美国人群中，EML4-ALK融合基因的发生率为2%~7%，而在中国约为16%。

携带EML4-ALK融合基因的NSCLC患者对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，而这两种突变的高发人群均为腺癌、不吸烟或轻度吸烟者，且这两种基因突变相互排斥。

因此，在上述高发人群中进行EML4-ALK突变的检测尤为重要。

但新版《指南》并未推荐标准的EML4-ALK突变检测方法。

目前，crizotinib是针对EML4-ALK的靶向治疗新药，其是ALK和生长因子受体蛋白（MET）的TKI，crizotinib对EML4-ALK突变型晚期NSCLC患者的疾病控制率可达90%。

该药目前尚处在临床试验阶段，其应用前景值得期待，EML4-ALK也有望成为继EGFR后另一种有明确疗效预测作用的分子标志物。

2022年V1版NCCN非小细胞肺癌临床实践指南更新要点解读（全文）摘要目前美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）已更新发布2022年V1版《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》（以下简称为《指南》）的最新内容。

该指南以高质量的临床证据和最新的研究进展为基础制定非小细胞肺癌诊治标准，受到了全球临床医师的广泛认可和肯定。

相比于2021年V7版《指南》有了较多的更新、修订，主要集中在靶向治疗和分子学检测方面。

本文将对新版《指南》更新内容进行逐一解读。

正文肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一[1]。

2020年全球癌症统计报告显示，新发肺癌病例数高达220万，并继续成为男性患者发病率最高的恶性肿瘤类型。

同时去年全球约有180万例肺癌患者死亡，是所有癌症患者死亡的主要原因[1-2]。

在这些肺癌患者中，约85%被诊断为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[2]。

因此如何规范化地对存在高危因素的患者进行筛查，并对NSCLC患者进行正确的诊断、治疗以及随访显得尤为重要。

本文将对美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布的2022年V1版《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》[3]（以下简称为《指南》）主要更新内容及相关临床证据逐一解读。

1 肿瘤分期目前对于NSCLC肿瘤分期的标准仍沿用了美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第八版的内容。

但为了区分某些特定肿瘤的大小分期，新版《指南》新增一条脚注：对于非黏液性腺癌，肿瘤分期时仅根据其浸润性部分；而对于黏液性腺癌，仍采用之前的标准，即包括浸润性和表皮/非浸润性两部分。

2 检测与评估2.1 诊断评估原则对于高度怀疑NSCLC的患者，可通过多种检测技术获取组织诊断。

《中国淋巴瘤治疗指南（2021年版）》要点淋巴瘤，又称恶性淋巴瘤，是一组起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤的总称，是中国常见恶性肿瘤之一。

一、诊断淋巴瘤的诊断主要依靠临床表现、实验室检查、影像学检查、组织病理学和分子病理学检查。

组织病理学和分子病理学诊断是决定治疗原则和判断预后的重要依据，是淋巴瘤诊断的金标准。

（一）临床表现淋巴瘤可表现为局部症状和全身症状。

绝大多数HL患者以浅表淋巴结肿大为首发症状。

NHL患者大部分以浅表淋巴结肿大为首发症状，部分患者原发于结外淋巴组织或器官。

淋巴瘤常见的全身症状有发热、盗汗、体重减轻、皮肤瘙痒和乏力等。

以下3种情况中出现任何1种即可诊断为B症状：（1）不明原因发热＞38，连续3d以上，排除感染的原因；（2）夜间盗汗（可浸透衣物）；（3）体重于诊断前半年内下降＞10％。

（二）体格检查体格检查时应注意浅表淋巴结、扁桃体、肝脾的检查以及有无骨骼压痛。

（三）辅助检查1. 实验室检查：患者在治疗前应行血常规、生化常规［包括肝肾功能、乳酸脱氢酶（LDH）、碱性磷酸酶、β2-微球蛋白、电解质等］、感染筛查［乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒（HCV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）和梅毒，异常者需行病毒载量或确诊实验］、血沉、免疫球蛋白、EB病毒（EBV）、巨细胞病毒和骨髓检查等，若存在中枢神经系统（CNS）受侵危险因素，需行腰椎穿刺行脑脊液常规、脑脊液生化、脑脊液细胞学和墨汁染色检查。

2. 影像学及其他辅助检查：影像学检查包括CT、磁共振成像（MRI）、正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）和超声等。

3. 病理检查：病理检查是淋巴瘤确诊和分型的金标准。

二、分期淋巴瘤的临床分期依据疾病侵犯部位以及有无B症状，目前采用的是Ann Ａrbor-Cotswolds分期系统（表1），同时根据患者的全身症状分为A 组（无B症状）和B组（有B症状）。

三、疗效评价目前主要采用Lugano 2014评价标准评价淋巴瘤的治疗效果（表４），治疗效果分为基于CT和（或）MRI评价的影像学缓解和基于PET-CT评价的代谢缓解，PET-CT评价代谢缓解的依据是PET５分法（Deauville标准）（表５）。

2022年CSCO 原发性非小细胞肺癌诊疗指南更新要点（全文）NO.1分子分型更新要点MET-14外显子跳跃突变检测，有∏级推荐上升至I 级推荐。

（3类证 据）分子分型BRAFV600E 殛、KMS 双、ERBB2（HER2 rm/«, “fτi∏■以及Nmirit 合采用NGS 技术检汨肿 等"因变异可通过单“因检冽技术或二代冽序技术•交交负荷（TMB ）（NGS ）在肿■蛆织中进n,若里织标本不可及，（2映）1» *1。

」考虐利用WctDNA 迸打怆汹（2快）他防本无法获取或电>不能行MB 检窝时，可通过外 周HU®离/Wβ DNA （cf/ctDNA ）师 £G 网M 17 ,11 ；不及第、经小标本活检诊・*翕或混合.相成分的-/ZnEGFR-TKls 射为患者，建议再次活检迸行&许患者■议EGFR 处、心融合及ROSI T790M 检渊山）.不能收取肿震随本的患者，建说行H （2A 类） cf/ctDNA ft≡WT790M 陋 <,*,s>姐织标本采用免疫姐化法检UPaLl 表达（1类）• XHt 对MFl 突变Ie 向药在BB 内获批上市，∖1ET ∣J 外显子跳跃突变楼湾由Il 级推荐上升至1级推荐（3类证据）.N0.2早.中期原发性非小细胞肺癌 的更新要点HA 、IlB 期NSCLC 的治疗不可手术In 期及IVM NSOC再"诊V 诟保SR 足券姐织标本的诊子卷H,根州分 子分型》噌疗（1类）；对于非”组织标本迸行： EGFR突女.AUC .砍”GWit⅛及METl 可φ（琰）新增〃根治性手术后，阿替利珠单抗辅助治疗(限PD-Ll TC > l%)w 作为U 级推荐。

可手术mA 或B(T3N2M0)期NScLC 的治疗分层为T3-4N1或T4N0非肺上沟瘤(侵犯胸壁、主支气管或纵隔)治 疗部分，新增〃根治性手术后，阿替利珠单抗辅助治疗(限PD-Ll TC >1%)〃作为∏级推荐。

DOI：10.3969/j.issm1672-9463.2021.04.025•综述. ROS1融合基因突变非小细胞肺癌的诊断与ROS1抑制剂研究进展王大壮王泽雨陈立江王欣近年来随着社会日益进步，人类疾病也越来越复杂。

在众多疾病中，癌症的发病率与日俱增，已成为一种常见的疾病，且治疗难度较大。

诸多癌症中肺癌的发病率和致死率分别可达11.6%和18.4%[1],在我国更是居于首位。

其中非小细胞肺癌(NSCLC)占我国肺癌患者的80%囱,且大多数都是高龄患者,早期不重视,发现较晚,失去了手术机会,5年生存率很低叫常规的治疗方法包括手术、放疗和化疗等，效果欠佳，给患者带来巨大痛苦。

近年来随着个体化治疗理念的普及,靶向治疗非小细胞肺癌成为热点叫随着基因分析和基因检测技术的发展以及对相关致癌基因研究的逐步深入，表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)等肿瘤相关靶点相继被检测出来，针对它们的靶向药物也相继上市。

这些靶向药物在临床中疗效良好，毒副作用明显降低，但也存在着长期使用后出现耐药的问题。

近年来，也不断有一些新的驱动基因被发现，如MET基因、HER-2及R0S1融合基因等,针对它们的靶向药物也在不断研发中。

ROS1基因是上世纪80年代于UR2鸟肉瘤病毒中发现的具有独特致癌作用的原癌基因，野生型的R0S1定位于染色体6q21上,共编码2347个氨基酸[5],尚未发现相应的活化配体，关于ROS1的生理功能也尚不清楚叫目前共发现了包括CD47等22种ROS1基因融合形式叫ROS1基因重排在非小细胞肺癌患者中的发生率为1%~2%,常见于年轻、不吸烟或少量吸烟的腺癌患者中，而且年龄偏小，多为女性、亚裔，与ALK阳性患者表型有着重叠性咲训，且有研究发现ROS1的进化过程与ALK密切相关，两者在激酶结构域内有49%同源性的氨基酸序列[11],目前已上市的ALK靶向抑制剂,大部分能有效控制ROS1融合患者的病情[12]0但由于ROS1基因重排在非小细胞肺癌患者中发生概率较低，这一分子亚型在治疗中常被忽视,目前还没有单纯针对ROS1融合突变的抑制剂，但是每年都出现大量的肺癌新病例，使得研究人员对ROS1抑制剂的开发更加关注，基于ALK和ROS1的激酶结构域的相似性，以及ALK靶向抑制剂对ROS1融合患者的治疗效果，开发ROS1靶向抑制剂或ALK/R0S1双重靶向抑制剂具有高度的可行性。

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３⁃３７６６．２０１５．１０．０１８基金项目：国家高技术研究发展计划（８６３计划）（２０１１ＡＡ０２Ａ１１０）；国家重大新药创制科技重大专项（２０１２ＺＸ０９３０３０１２㊁２０１３ＺＸ０９１０１００２⁃００１⁃００１㊁２０１４ＺＸ０９３０４００３⁃００３⁃００２）；卫生部卫生公益性行业科研专项（２００９０２００２⁃１）；抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室２０１２年度阶梯计划项目（Ｚ１２１１０２００９２１２０５５）；中央保健专项资金（Ｗ２０１３ＢＪ４０）；北京市科技计划肺癌早期发现和规范化治疗关键技术研究项目（Ｄ１４１１０００００２１４００３㊁Ｄ１４１１０００００２１４００５）；国家科技支撑计划（２０１４ＢＡＩ０９Ｂ０１）通信作者：石远凯，Ｅｍａｉｌ：ｓｙｕａｎｋａｉ＠ｃｉｃａｍｓ．ａｃ．ｃｎ㊃指南与规范㊃中国表皮生长因子受体基因敏感性突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南（２０１５版）中国医师协会肿瘤医师分会中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会ʌ主题词ɔ㊀癌，非小细胞肺；㊀表皮生长因子受体；㊀间变淋巴瘤激酶；㊀诊断；㊀治疗ʌＳｕｂｊｅｃｔｗｏｒｄｓɔ㊀Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇ；㊀Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ；㊀Ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅ；㊀Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；㊀Ｔｈｅｒａｐｙ㊀㊀肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第１位［１］，其中非小细胞肺癌（ｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）约占８５％㊂大多数ＮＳＣＬＣ患者确诊时即为晚期，治疗以化疗等全身性治疗为主㊂近年来，随着一系列肿瘤驱动基因的发现，ＮＳＣＬＣ的分型由过去单纯的病理组织学分型，进一步细分为含不同驱动基因的分子亚型㊂而针对驱动基因的个体化分子靶向治疗因其显著的疗效和良好的安全性，已成为晚期ＮＳＣＬＣ的标准治疗㊂特别是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ）和间变淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＡＬＫ⁃ＴＫＩ）的发现，在ＮＳＣＬＣ个体化分子靶向治疗的发展历程中具有里程碑式的意义［２⁃３］㊂ＥＧＦＲ是一种跨膜受体，与细胞增殖㊁转移㊁凋亡等多种信号传导通路有关㊂ＥＧＦＲ突变主要包括４种类型：１９外显子缺失突变㊁２１外显子点突变㊁１８外显子点突变和２０外显子插入突变［４］㊂最常见的ＥＧＦＲ突变为１９外显子缺失和２１外显子Ｌ８５８Ｒ突变，二者均会导致酪氨酸激酶结构域活化，且均为ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ的敏感性突变，１８外显子Ｇ７１９Ｘ㊁２０外显子Ｓ７６８Ｉ和２１外显子Ｌ８６１Ｑ突变亦均为敏感性突变，２０外显子的Ｔ７９０Ｍ突变与ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ获得性耐药有关，还有许多类型的突变临床意义尚不明确［５⁃６］㊂肺腺癌患者ＥＧＦＲ基因敏感性突变阳性率在高加索人群约为１０％，在亚裔人群和我国均为５０％左右［７］㊂ＡＬＫ最早在间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型中被发现，并因此得名㊂继２００７年Ｓｏｄａ等［８］首次报道了在ＮＳＣＬＣ中发现染色体２ｐ的易位，造成棘皮动物微管相关类蛋白４（ｅｃｈｉｎｏｄｅｒｍｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ⁃ｌｉｋｅ４，ＥＭＬ４）的Ｎ⁃端与ＡＬＫ的激酶区融合产生一个融合基因之后，一系列研究显示，ＥＭＬ４⁃ＡＬＫ易位有多种变异，且均可导致具有催化活性的激酶融合蛋白变异体的表达，而动物实验证实该激酶具有致癌性㊂ＥＭＬ４⁃ＡＬＫ融合基因阳性的ＮＳＣＬＣ患者已经被定义为ＮＳＣＬＣ的一种特殊亚型，主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者㊂ＡＬＫ也与其他基因融合而实现活化，如与ＰＴＰＮ３㊁ＴＦＧ㊁ＫＩＦ５Ｂ㊁ＫＬＣ１㊁ＳＴＲＮ㊁ＴＰＲ及ＨＩＰ１基因等㊂西方ＮＳＣＬＣ患者ＡＬＫ融合基因阳性率约为３％ ７％，中国ＮＳＣＬＣ患者阳性率约为３％ １１％［９］，而在ＥＧＦＲ㊁Ｋ⁃ｒａｓ㊁人表皮生长因子受体２或ＴＰ５３等基因无突变的ＮＳＣＬＣ患者中，ＡＬＫ融合基因阳性率达２５％；我国ＥＧＦＲ和Ｋ⁃ｒａｓ均为野生型的腺癌患者，ＡＬＫ融合基因的阳性率高达３０％ ４２％［１０⁃１１］㊂已有多项临床研究证明，ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ和ＡＬＫ⁃ＴＫＩ能分别使ＥＧＦＲ基因敏感性突变和ＡＬＫ融合基因阳性的ＮＳＣＬＣ患者显著获益［１２⁃１８］㊂ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ吉非替尼㊁厄洛替尼㊁埃克替尼和ＡＬＫ⁃ＴＫＩ克唑替尼相继于２００５年２月２５日㊁２００７年３月１７日㊁２０１１年６月７日和２０１３年１月２２日被中国食品与药品监督管理总局（ＣｈｉｎａＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＣＦＤＡ）批准上市，为改善晚期ＮＳＣＬＣ患者的生存带来新的契机㊂在ＮＳＣＬＣ患者中检测ＥＧＦＲ㊁ＡＬＫ基因状态具有重要的临床意义，美国和欧盟的权威学术机构均已制订出各自的检测和治疗指南㊂为了规范我国该领域的临床实践，中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会２０１３年组织我国专家制订了本指南并于２０１４年更新，本指南为更新的２０１５年版㊂一㊁ＥＧＦＲ基因突变检测１．ＥＧＦＲ基因突变检测的目标人群：推荐病理诊断为肺腺癌㊁含有腺癌成分㊁具有腺癌分化或不能分型的ＮＳＣＬＣ患者进行ＥＧＦＲ基因突变检测，不吸烟或活检标本诊断的鳞癌患者也应进行检测［１９⁃２４］㊂２．ＥＧＦＲ基因突变检测的实验室要求：进行ＥＧＦＲ基因突变检测的实验室应获得相关资质认证；检测者必须是接受过良好培训的技术人员，同时需要有实验室质量管理体系以确保检测结果的准确性㊂３．ＥＧＦＲ基因突变检测的标本类型和处理方法：手术切除和活检的组织标本是最常见的用于ＥＧＦＲ基因突变检测的标本类型，建议优先选择组织标本进行检测，规范处理的组织标本可以满足检测要求㊂原发灶和转移灶的组织标本均可用于ＥＧＦＲ基因突变检测；病理质控后的细胞学标本可以用于检测；外周血或体腔积液的无细胞上清等体液标本也可以用于检测，作为临床上无法获得组织或细胞标本时的补充［２５］㊂应规范不同标本的处理方法，组织标本及细胞蜡块的固定应使用１０％中性缓冲的福尔马林，避免使用酸性及含有重金属离子的固定液㊂活检组织标本一般固定６ １２ｈ，手术切除标本固定时间为６ ４８ｈ㊂外周血标本采集可选用ＥＤＴＡ抗凝管，也可选用商品化的提取ｃｆＤＮＡ的采血管，使用ＥＤＴＡ抗凝管采血建议在２ｈ内进行血浆分离㊂肿瘤组织切片及细胞制片应由病理医师审阅复核，评估肿瘤细胞含量，必要时显微镜下定位标出肿瘤组织区域进行人工切割刮取组织，以保证有足量的肿瘤细胞提取ＤＮＡ㊂对于肿瘤细胞数量不达标的样本应该重新采集㊂应有措施避免不同病例组织间的交叉污染㊂所有标本均应该在尽量短的时间内完成检测㊂４．ＥＧＦＲ基因突变检测方法：目前检测ＥＧＦＲ基因突变最常用的方法是直接测序法㊁扩增阻遏突变系统和实时定量ＰＣＲ［１９⁃２１，２６⁃２７］㊂应使用ＣＦＤＡ批准上市的ＥＧＦＲ突变检测试剂盒㊂在检测报告中，应包括患者的基本个人信息㊁病历号或登记号㊁病理诊断㊁标本类型㊁肿瘤细胞含量（如肿瘤细胞数量或百分比，体液标本不作此项要求）㊁检测方法㊁检测结果，同时标明标本接收日期和报告日期，由检测人及另一位有经验的医师审核并出具报告㊂检测结果中ＥＧＦＲ基因突变类型应用国际通用的人类基因组变异协会命名法则命名㊂二㊁ＥＧＦＲ基因敏感性突变晚期ＮＳＣＬＣ患者的治疗ＥＧＦＲ基因敏感性突变包括：１９外显子缺失突变，２１外显子（Ｌ８５８Ｒ㊁Ｌ８６１Ｑ）和１８外显子（Ｇ７１９Ｘ）点突变以及２０外显子（Ｓ７６８Ｉ）插入性突变㊂同时应未检测出２０外显子Ｔ７９０Ｍ突变㊂１．一线治疗：推荐ＥＧＦＲ基因敏感性突变患者一线进行ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ治疗［１３⁃１４，１６，２４，２６，２８⁃３０］㊂２．二线治疗：推荐之前未使用ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ治疗的敏感性突变患者二线进行ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ治疗［２４，３０⁃３５］㊂３．维持治疗：ＥＧＦＲ基因敏感性突变一线化疗获得完全缓解㊁部分缓解和稳定的患者可进行ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ维持治疗［２４，３０，３６］㊂对于根治性切除术后具有ＥＧＦＲ基因敏感性突变的ＮＳＣＬＣ患者，不推荐ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ进行术后辅助治疗㊂三㊁ＡＬＫ融合基因检测１．ＡＬＫ融合基因检测的目标人群：推荐病理诊断为肺腺癌㊁含有腺癌成分㊁具有腺癌分化或不能分型的ＮＳＣＬＣ患者进行ＥＧＦＲ基因突变检测，不吸烟或活检标本诊断的鳞癌患者也应进行检测［２１，２４］㊂２．ＡＬＫ融合基因检测的实验室要求：与本指南中ＥＧＦＲ基因突变检测的实验室要求相同㊂３．ＡＬＫ融合基因检测的标本类型：肿瘤原发或转移部位的组织或细胞标本均可进行ＡＬＫ融合基因检测，目前尚无对外周血或体腔积液的无细胞上清等体液标本进行检测的成熟手段，标本处理的要求与本指南中ＥＧＦＲ基因突变检测部分相同㊂无论采用哪种标本类型，均应保证检测标本中肿瘤细胞含量及所占比例㊂石蜡组织切片厚度一般为４ ５μｍ，切片时应有措施避免不同病例组织间的交叉污染㊂所有标本均应在尽量短的时间内进行检测㊂建议一次性切出ＥＧＦＲ基因突变和ＡＬＫ融合基因检测的切片，以节约时间和避免重复切片浪费样本㊂４．ＡＬＫ融合基因检测方法：目前用于ＡＬＫ融合基因的检测方法主要有荧光原位杂交（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＦＩＳＨ）㊁免疫组织化学（ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＩＨＣ）和实时定量ＰＣＲ等［２１，３７⁃３８］㊂ＦＩＳＨ能特异和灵敏地检出ＡＬＫ融合基因，是检测ＡＬＫ融合基因的经典方法，ＦＩＳＨ探针包括分离探针和融合探针，分离探针与克唑替尼疗效显示较好的相关性㊂实时定量ＰＣＲ能够灵敏地检测出已知常见类型的ＡＬＫ融合基因㊂ＩＨＣ也是ＡＬＫ融合基因的常用检测方法㊂推荐：经ＣＦＤＡ批准的ＦＩＳＨ㊁实时定量ＰＣＲ及ＩＨＣ检测方法均可用于检测ＡＬＫ融合基因㊂在检测报告中需要注明检测方法㊁检测平台，ＦＩＳＨ法需要注明肿瘤细胞数及阳性细胞比例㊂对患者㊁标本等基本信息的要求可参考ＥＧＦＲ基因检测部分㊂四㊁ＡＬＫ融合基因阳性晚期ＮＳＣＬＣ患者的治疗推荐：ＡＬＫ融合基因阳性的晚期ＮＳＣＬＣ患者应进行克唑替尼治疗［１５，１７⁃１８，２４］㊂对于根治性切除术后具有ＡＬＫ融合基因阳性的ＮＳＣＬＣ患者，不推荐克唑替尼进行术后辅助治疗㊂ＥＧＦＲ和ＡＬＫ这两个靶点的发现和相关药物的研发，使ＮＳＣＬＣ的治疗进入了基于分子靶点的个体化分子靶向治疗时代，针对这两个靶点的检测和治疗意义重大㊂随着新的研究成果的不断出现，专家委员会将定期更新本指南㊂专家委员会名誉主任委员㊀孙燕（中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）㊁刘彤华（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科）㊁程书钧（中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室）专家委员会主任委员㊀石远凯（中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）专家委员会委员（按姓氏汉语拼音字母排序）㊀常建华（复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科）㊁韩宝惠（上海交通大学附属胸科医院肺内科）㊁韩晓红（中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）㊁何建行（广州医科大学附属第一医院胸外科）㊁黄诚（福建省肿瘤医院肿瘤内科）㊁焦顺昌（解放军总医院肿瘤内科）㊁李凯（天津医科大学肿瘤医院肿瘤内科）㊁梁智勇（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科）㊁林冬梅（北京大学肿瘤医院病理科）㊁刘卫平（四川大学华西医院病理科）㊁刘晓晴（解放军第三〇七医院肺部肿瘤内科）㊁刘云鹏（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科）㊁卢铀（四川大学华西医院胸部肿瘤科）㊁邵建永（中山大学附属肿瘤医院分子诊断科）㊁王长利（天津医科大学肿瘤医院胸外科）㊁王孟昭（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸内科）㊁王征（北京医院病理科）㊁伍钢（华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心）㊁吴密璐（青海大学附属医院肿瘤科）㊁杨向红（中国医科大学附属盛京医院病理科）㊁杨跃（北京大学肿瘤医院胸外科）㊁余萍（四川省肿瘤医院肿瘤内科）㊁曾瑄（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科）㊁张兰军（中山大学附属肿瘤医院胸外科）㊁张树才（首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤内科）㊁支修益（首都医科大学附属宣武医院胸外科肺癌诊疗中心）㊁周彩存（同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科）㊁周晓燕（复旦大学附属肿瘤医院病理科）学术秘书㊀汪麟（中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）参考文献［１］陈万青，郑荣寿，曾红梅，等．２０１１年中国恶性肿瘤发病和死亡分析［Ｊ］．中国肿瘤，２０１５，２４（１）：１⁃１０．［２］石远凯．基于分子靶点的非小细胞肺癌个体化治疗现状和未来［Ｊ］．中华肿瘤杂志，２０１２，３４（５）：３９８⁃４００．［３］石远凯，孙燕．中国非小细胞肺癌分子靶向治疗十年［Ｊ］．中华医学杂志，２０１５，９５（８）：５６４⁃５６９．［４］ＲｉｅｌｙＧＪ，ＰｏｌｉｔｉＫＡ，ＭｉｌｌｅｒＶＡ，ｅｔａｌ．Ｕｐｄａｔｅｏｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００６，１２（２４）：７２３２⁃７２４１．［５］ＯｎｉｔｓｕｋａＴ，ＵｒａｍｏｔｏＨ，ＮｏｓｅＮ，ｅｔａｌ．Ａｃｑｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｇｅｆｉｔｉｎｉｂ：ｔｈｅｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｔｈｅｒｔｈａｎｔｈｅＴ７９０Ｍ，ＭＥＴ，ａｎｄＨＧＦｓｔａｔｕｓ［Ｊ］．ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ，２０１０，６８（２）：１９８⁃２０３．［６］ＳｕＫＹ，ＣｈｅｎＨＹ，ＬｉＫＣ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）Ｔ７９０ＭｍｕｔａｔｉｏｎｐｒｅｄｉｃｔｓｓｈｏｒｔｅｒＥＧＦＲｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅｄｕｒａｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１２，３０（４）：４３３⁃４４０．［７］ＳｈｉＹ，ＡｕＪＳ，ＴｈｏｎｇｐｒａｓｅｒｔＳ，ｅｔａｌ．Ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｓｔｕｄｙｏｆＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＡｓｉａｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｏｆａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｈｉｓｔｏｌｏｇｙ（ＰＩＯＮＥＥＲ）［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２０１４，９（２）：１５４⁃１６２．［８］ＳｏｄａＭ，ＣｈｏｉＹＬ，ＥｎｏｍｏｔｏＭ，ｅｔａｌ．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇＥＭＬ４⁃ＡＬＫｆｕｓｉｏｎｇｅｎｅｉｎｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４８（７１５３）：５６１⁃５６６．［９］石远凯，郏博，孙燕．克唑替尼 晚期非小细胞肺癌治疗的新选择［Ｊ］．中华医学杂志，２０１３，９３（１６）：１２７２⁃１２７５．［１０］ＺｈａｎｇＸ，ＺｈａｎｇＳ，ＹａｎｇＸ，ｅｔａｌ．ＦｕｓｉｏｎｏｆＥＭＬ４ａｎｄＡＬＫｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓｌａｃｋｉｎｇＥＧＦＲａｎｄＫＲＡＳｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄｉｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＡＬＫｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒ，２０１０，９：１８８．［１１］ＺｈａｎｇＮＮ，ＬｉｕＹＴ，ＭａＬ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｅｔｅｃｔｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＡＬＫｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｉｎｓｅｌｅｃｔｅｄａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ＡＬＫｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐｒｏｖｉｄｅｓｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏＡＬＫｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１４，９（１）：ｅ８４５０１．［１２］ＳｅｑｕｉｓｔＬＶ，ＭａｒｔｉｎｓＲＧ，ＳｐｉｇｅｌＤ，ｅｔａｌ．Ｆｉｒｓｔ⁃ｌｉｎｅｇｅｆｉｔｉｎｉｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｈａｒｂｏｒｉｎｇｓｏｍａｔｉｃＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００８，２６（１５）：２４４２⁃２４４９．［１３］ＭｉｔｓｕｄｏｍｉＴ，ＭｏｒｉｔａＳ，ＹａｔａｂｅＹ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｃｉｓｐｌａｔｉｎｐｌｕｓｄｏｃｅｔａｘｅｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｈａｒｂｏｕｒｉｎｇｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＷＪＴＯＧ３４０５）：ａｎｏｐｅｎｌａｂｅｌ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１０，１１（２）：１２１⁃１２８．［１４］ＺｈｏｕＣ，ＷｕＹＬ，ＣｈｅｎＧ，ｅｔａｌ．Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｓｆｉｒｓｔ⁃ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎ⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＯＰＴＩＭＡＬ，ＣＴＯＮＧ⁃０８０２）：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｏｐｅｎ⁃ｌａｂｅｌ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｈａｓｅ３ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１１，１２（８）：７３５⁃７４２．［１５］ＣａｍｉｄｇｅＤＲ，ＢａｎｇＹＪ，ＫｗａｋＥＬ，ｅｔａｌ．ＡｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡＬＫ⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ｕｐｄａｔｅｄｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｐｈａｓｅ１ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１２，１３（１０）：１０１１⁃１０１９．［１６］ＲｏｓｅｌｌＲ，ＣａｒｃｅｒｅｎｙＥ，ＧｅｒｖａｉｓＲ，ｅｔａｌ．Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｓｔａｎｄａｒｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｓｆｉｒｓｔ⁃ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒＥｕｒｏｐｅａｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎ⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＥＵＲＴＡＣ）：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｏｐｅｎ⁃ｌａｂｅｌ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１２，１３（３）：２３９⁃２４６．［１７］ＳｈａｗＡＴ，ＫｉｍＤＷ，ＮａｋａｇａｗａＫ，ｅｔａｌ．ＣｒｉｚｏｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎａｄｖａｎｃｅｄＡＬＫ⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１３，３６８（２５）：２３８５⁃２３９４．［１８］ＳｏｌｏｍｏｎＢＪ，ＭｏｋＴ，ＫｉｍＤＷ，ｅｔａｌ．Ｆｉｒｓｔ⁃ｌｉｎｅｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎＡＬＫ⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１４，３７１（２３）：２１６７⁃２１７７．［１９］ＨｉｒｓｃｈＦＲ，ＢｕｎｎＰＡＪｒ．ＥＧＦＲｔｅｓｔｉｎｇｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｉｓｒｅａｄｙｆｏｒｐｒｉｍｅｔｉｍｅ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２００９，１０（５）：４３２⁃４３３．［２０］ＰｉｒｋｅｒＲ，ＨｅｒｔｈＦＪ，ＫｅｒｒＫＭ，ｅｔａｌ．ＣｏｎｓｅｎｓｕｓｆｏｒＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｔｅｓｔｉｎｇｉｎｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａＥｕｒｏｐｅａｎｗｏｒｋｓｈｏｐ［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２０１０，５（１０）：１７０６⁃１７１３．［２１］ＬｉｎｄｅｍａｎＮＩ，ＣａｇｌｅＰＴ，ＢｅａｓｌｅｙＭＢ，ｅｔａｌ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒｔｅｓｔｉｎｇｇｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒｓｅｌｅｃｔｉｏｎｏｆｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｆｏｒＥＧＦＲａｎｄＡＬＫｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｆｒｏｍｔｈｅＣｏｌｌｅｇｅｏｆＡｍｅｒｉｃａｎＰａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＳｔｕｄｙｏｆＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ，ａｎｄＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒＭｏｌｅｃｕｌａｒＰａｔｈｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２０１３，８（７）：８２３⁃８５９．［２２］ＬａｉＹ，ＺｈａｎｇＺ，ＬｉＪ，ｅｔａｌ．ＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｓｕｒｇｉｃａｌｌｙｒｅｓｅｃｔｅｄｆｒｅｓｈｓｐｅｃｉｍｅｎｓｆｒｏｍ６９７ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅＣｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１３，１４（１２）：２４５４９⁃２４５５９．［２３］ＺｈａｎｇＱ，ＺｈｕＬ，ＺｈａｎｇＪ．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｔａｔｕｓｉｎｐｕｒｅｓｑｕａｍｏｕｓ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｉｎＣｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＢＭＣＣａｎｃｅｒ，２０１５，１５：８８．［２４］支修益，石远凯，于金明．中国原发性肺癌诊疗规范（２０１５年版）［Ｊ］．中华肿瘤杂志，２０１５，３７（１）：６７⁃７８．［２５］ＤｏｕｉｌｌａｒｄＪＹ，ＯｓｔｏｒｏｓＧ，ＣｏｂｏＭ，ｅｔａｌ．ＧｅｆｉｔｉｎｉｂｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎＥＧＦＲｍｕｔａｔｅｄｃａｕｃａｓｉａｎＮＳＣＬＣ：ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ⁃ｆｒｅｅｔｕｍｏｒＤＮＡａｓａｓｕｒｒｏｇａｔｅｆｏｒｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆＥＧＦＲｓｔａｔｕｓ［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２０１４，９（９）：１３４５⁃１３５３．［２６］ＦｕｋｕｏｋａＭ，ＷｕＹＬ，ＴｈｏｎｇｐｒａｓｅｒｔＳ，ｅｔａｌ．ＢｉｏｍａｒｋｅｒａｎａｌｙｓｅｓａｎｄｆｉｎａｌｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｐｈａｓｅⅢ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｏｐｅｎ⁃ｌａｂｅｌ，ｆｉｒｓｔ⁃ｌｉｎｅｓｔｕｄｙｏｆｇｅｆｉｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ／ｐａｃｌｉｔａｘｅｌｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｓｅｌｅｃｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｉｎＡｓｉａ（ＩＰＡＳＳ）［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１１，２９（２１）：２８６６⁃２８７４．［２７］中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家组．中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家共识［Ｊ］．中华病理学杂志，２０１１，４０（１０）：７００⁃７０２．［２８］ＭｏｋＴＳ，ＷｕＹＬ，ＴｈｏｎｇｐｒａｓｅｒｔＳ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂｏｒｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ⁃ｐａｃｌｉｔａｘｅｌｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００９，３６１（１０）：９４７⁃９５７．［２９］ＭａｅｍｏｎｄｏＭ，ＩｎｏｕｅＡ，ＫｏｂａｙａｓｈｉＫ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂｏｒｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｗｉｔｈｍｕｔａｔｅｄＥＧＦＲ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１０，３６２（２５）：２３８０⁃２３８８．［３０］石远凯，孙燕，丁翠敏，等．中国埃克替尼治疗非小细胞肺癌专家共识［Ｊ］．中国肺癌杂志，２０１５，１８（７）：３９７⁃４００．［３１］ＳｈｅｐｈｅｒｄＦＡ，ＲｏｄｒｉｇｕｅｓＰｅｒｅｉｒａＪ，ＣｉｕｌｅａｎｕＴ，ｅｔａｌ．Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂｉｎｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００５，３５３（２）：１２３⁃１３２．［３２］ＴｈａｔｃｈｅｒＮ，ＣｈａｎｇＡ，ＰａｒｉｋｈＰ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂｐｌｕｓｂｅｓｔｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅｃａｒｅｉｎｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ⁃ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅｓｔｕｄｙ（ＩｒｅｓｓａＳｕｒｖｉｖａｌＥｖａｌｕａｔｉｏｎｉｎＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ）［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００５，３６６（９４９６）：１５２７⁃１５３７．［３３］ＣｈａｎｇＡ，ＰａｒｉｋｈＰ，ＴｈｏｎｇｐｒａｓｅｒｔＳ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ（ＩＲＥＳＳＡ）ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｏｆＡｓｉａｎｏｒｉｇｉｎｗｉｔｈｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ｓｕｂｓｅｔａｎａｌｙｓｉｓｆｒｏｍｔｈｅＩＳＥＬｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２００６，１（８）：８４７⁃８５５．［３４］ＫｉｍＥＳ，ＨｉｒｓｈＶ，ＭｏｋＴ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｄｏｃｅｔａｘｅｌｉｎｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＩＮＴＥＲＥＳＴ）：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｐｈａｓｅⅢｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００８，３７２（９６５２）：１８０９⁃１８１８．［３５］ＳｈｉＹ，ＺｈａｎｇＬ，ＬｉｕＸ，ｅｔａｌ．Ｉｃｏｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｇｅｆｉｔｉｎｉｂｉｎｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＩＣＯＧＥＮ）：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ⁃ｂｌｉｎｄｐｈａｓｅ３ｎｏｎ⁃ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１３，１４（１０）：９５３⁃９６１．［３６］ＺｈａｎｇＬ，ＭａＳ，ＳｏｎｇＸ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｐｌａｃｅｂｏａｓｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＩＮＦＯＲＭ；Ｃ⁃ＴＯＮＧ０８０４）：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｄｏｕｂｌｅ⁃ｂｌｉｎｄｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１２，１３（５）：４６６⁃４７５．［３７］ＳｅｌｉｎｇｅｒＣＩ，ＲｏｇｅｒｓＴＭ，ＲｕｓｓｅｌｌＰＡ，ｅｔａｌ．ＴｅｓｔｉｎｇｆｏｒＡＬＫｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｉｎｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＭｏｄＰａｔｈｏｌ，２０１３，２６（１２）：１５４５⁃１５５３．［３８］ＹｉｎｇＪ，ＧｕｏＬ，ＱｉｕＴ，ｅｔａｌ．ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆａｎｏｖｅｌｆｕｌｌｙａｕｔｏｍａｔｅｄｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｓｓａｙｆｏｒｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＡＬＫｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｉｎｐｒｉｍａｒｙｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２０１３，２４（１０）：２５８９⁃２５９３．（收稿日期：２０１５⁃０７⁃２１）㊃读者㊃作者㊃编者㊃本刊 专题综论 栏目征稿启事㊀㊀本刊 专题综论 栏目系高级述评类特色栏目，设栏２０余年来，发表了大量高质量的论文㊂以往该栏属特约组稿栏目，不接受自由投稿，旨在按照栏目的特定需要，有指向地选题，组织权威专家著文，提供广大读者参考㊂今为适应当前科技迅速发展的形势，提高本栏目的报道效率，特改变组稿方式，面向广大作者征稿㊂凡符合本刊 专题综论 栏目要求的来稿，均可为本刊接受，获得发表机会㊂专题综论 专栏所刊出的文稿不同于一般综述，不能仅限于客观报道最新进展，而是要求作者在综合最新科技进展的同时，结合自身以及国内外他人的工作和经验，有分析㊁有比较㊁有评论㊁有观点㊁有展望地写出具有导向性的评论性文章㊂这种论文的重要性和学术价值，毫不逊于原始论著，甚至过之㊂论文篇幅限制在５０００字以内，不附中㊁英文摘要和图表，参考文献应精选最主要者，限１２篇以内㊂文字力求简洁明了，通顺流畅㊂本刊编辑部。