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EGFR突变晚期非小细胞肺癌最佳一线治疗方案肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，约50%的亚洲患者和11%～16%的西方患者存在表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变（主要包括Exon 19 Del和21 L858R）；对这类患者，NCCN国际指南目前推荐一线使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的靶向治疗。
近年来，第二代、第三代EGFR-TKI横空出世，同时众多研究表明联合EGFR-TKI和其他治疗方式（比如化疗和抗血管治疗等）的策略在一线使用也表现出良好的疗效。
在如此众多的可选方案中，探究哪种一线治疗方案是EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者的优选，具有重要的临床意义和应用价值。
广州医科大学附属第一医院、呼吸系统疾病国家临床医学研究中心何建行教授、梁文华教授为共同通讯作者，在读硕士研究生赵毅为主要第一作者，针对“EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的最佳治疗方案”以网络荟萃分析的形式进行了深入分析。
2019年10月7日，这项研究在线发表于世界四大顶级医学期刊之一The BMJ （British Medical Journal，最新影响因子为27.604），这是BMJ正刊首次发表来自中国的肺癌治疗相关研究，是我国肺癌治疗领域的一大突破。
文章一览当前EGFR-TKI呈现“三代同堂”的盛况：一代的吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和埃克替尼（Icotinib）；二代的阿法替尼（Afatinib）和达克替尼（Dacomitinib）；三代的奥希替尼（Osimertinib）。
EGFR-TKI的问世极大改善了EGFR突变晚期NSCLC患者的生存预后。
而一线EGFR-TKI单药治疗一段时间后，不可避免的出现耐药，为了进一步改善患者的生存、延缓耐药的出现，在现有可行药物的基础上联合更多临床可用的治疗手段的联合治疗亦进入人们视线，比如，NEJ026研究中厄洛替尼联合贝伐单抗（Erlotinib+Bevacizumab）以及NEJ009研究中吉非替尼联合培美曲塞为基础的含铂双药化疗（Gefitinib+PbCT:gefitinib+pemetrexed based chemotherapy），较相应EGFR-TKI 单药治疗，均显示出更好的PFS生存获益。
肺癌常见突变基因EGFR与ALK的认知肺癌是我国发病率最高，也是我国死亡率最高的癌症，而幸运的是在我国大约有40-50%的肺癌具有敏感基因突变，最常见的是EGFR突变及ALK融合突变（欧美10%），可以应用靶向药物治疗，EGFR/ALK靶点的突变应用靶向药物有效率高达70%，明显提高患者生存质量，提高生存期。
有效率虽然很高但总有一个跨不过去的坎那就是耐药。
一、EGFR（表皮生长因子受体）突变EGFR大家已经非常熟悉了，是非小细胞肺癌最常见的致癌基因，是目前肺癌靶向药物对应的主要驱动基因，常见的突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。
最常见的有两种，一种是19号外显子的缺失（45%），另外一种是21号外显子L858R（40-45%）的突变。
针对EGFR突变的肺癌患者，比如19外显子缺失和L858突变，常用的药物一代EGFR抑制剂厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼和二代EGFR抑制剂阿法替尼，三代奥西替尼（9291），这些药物对EGFR 突变的非小细胞肺癌患者不错的药物。
但多数病人在使用第一代靶向药物1-2年时间内，就会出现耐药，肿瘤进展。
其中原因有四：1，60%的患者是由于出现继发耐药突变——T790M突变，一旦T790M突变，可以使用三代靶向药物奧希替尼（9291）；2，20%的患者耐药是因为旁路激活，比如c-MET扩增，也就是说肿瘤细胞的增殖绕开了EGFR，走了另外一条路。
如果基因检测显示MET扩增或突变，可以应用克唑替尼；3，表型改变也是一代靶向药物产生耐药的一种情况，比如腺癌会向小细胞肺癌转化；4，EGFR驱动基因的下游信号通路激活，也会导致的原发耐药或者获得性耐药。
这种情况就要考虑化疗。
奧希替尼作为一代靶向药耐药后的选择，仍然会产生耐药。
比如继发C797S的共生突变，其他旁路激活等。
在EGFR突变的患者中，除了常见的19/21基因突变外，还有3种罕见突变：G719X（18外显子）、S768I（20外显子）和L861Q （21外显子）。
非小细胞肺癌驱动基因突变的CT影像特征研究进展王景亮1,2，禚孝丽1,3，李叶琴4,5，徐威1,5，王翠艳4，付国斌1,6*1.山东第一医科大学附属山东省立医院肿瘤中心，山东济南250021；2.山东中医药大学第二临床学院，山东济南250002；3.山东第一医科大学（山东省医学科学院）临床医学院，山东济南250117；4.山东大学附属省立医院放射科，山东济南250021；5.山东大学临床医学院，山东济南250021；6.山东第一医科大学第三附属医院，山东济南250031；*通信作者付国斌【基金项目】国家自然科学基金（81802284）；泰山学者青年专家计划（tsqn202103179）；山东省科技发展计划（2014GSF118157）；山东省优秀中青年科学家奖励基金（BS2013YY058）；山东省医学会临床科研资金（YXH2022ZX02176）【摘要】肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌约占肺癌的85%，晚期非小细胞肺癌传统化疗效果不佳，针对特定驱动基因突变的分子靶向药物在临床治疗上取得巨大突破，改写了肺癌临床治疗实践。
肺癌CT影像特征与驱动基因突变的关联分析一直是肿瘤影像研究领域的热点，尤其是近年影像组学研究方法的进步给研究者提供了新的手段和视角。
本文对不同驱动基因突变（人表皮生长因子受体1、渐变性淋巴瘤激酶、人表皮生长因子受体2等）和野生型非小细胞肺癌人群的CT影像特征（肿瘤位置、直径、形态、肿瘤密度、胸膜播散、淋巴结转移等）和影像组学特征（CT衰减能量、肿瘤主方向、归一化灰阶不均匀特征、最大二维直径列等）进行总结分析，并对CT影像特征在不同驱动基因突变中的鉴别作用进行分析。
【关键词】癌，非小细胞肺；驱动基因；CT影像特征；影像组学；综述【中图分类号】R734.2；R445.3 【DOI】10.3969/j.issn.1005-5185.2023.08.021Advances in CT Imaging Characteristics of Driving Gene Mutations in Non-Small Cell Lung CancerWANG Jingliang1,2, ZHUO Xiaoli1,3, LI Yeqin4,5, XU Wei1,5, WANG Cuiyan4, FU Guobin1,6*1. Cancer Center, Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University, Jinan 250021, China; 6. The Third Affiliated Hospital of Shandong First Medical University, Jinan 250031, China; *Address Correspondence to: FU Guobin; E-mail:【Abstract】Lung cancer is the leading cause of cancer-related death worldwide, of which non-small cell lung cancer accounts for about 85% of all lung cancer. The effect of traditional chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer is not good, and the molecular targeting drugs that drive specific gene mutations have made a great breakthrough in clinical treatment, which rewrote the clinical treatment practice of lung cancer. The correlation analysis between CT image features and driving gene mutations of lung cancer has always been a hot spot in the field of tumor imaging research, especially the progress of imaging research methods in recent years has provided researchers with new means and perspectives. In this study, CT image features and image omics features such as tumor location, diameter, shape, tumor density, pleural spread, lymph node metastasis, etc. of different driver gene mutations, such as human epidermal growth factor receptor 1, progressive lymphoma kinase, human epidermal growth factor receptor 2, and wild non-small cell lung cancer populations, as well as omics features such as CT attenuation energy and tumor host, were analyzed the orientation, normalized gray scale inhomogeneity and maximum two-dimensional diameter column were summarized and analyzed, and the role of CT image features in differentiating different driver gene mutations was analyzed.【Key words】Carcinoma, non-small-cell lung; Driving gene; CT imaging characteristics; Radiomics; ReviewChinese Journal of Medical Imaging, 2023, 31 (8): 897-902肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，也是我国发病率和死亡率最高的癌症类型[1-2]。
专家访谈近年来，肺癌发病率和死亡率已位居我国恶性肿瘤之首。
大多数肺癌确诊时已属于中晚期，化疗是肺癌尤其是Ⅲ、Ⅳ期肺癌的最重要治疗手段，但目前肺癌化疗疗效已达到一个平台期，即使公认的疗效最佳的第三代新药联合铂类化疗方案，总体有效率也仅为25%～35%，患者的中位生存期为8～10个月。
近10余年，靶向治疗作为一种高度选择性治疗（精准治疗）方法，因其可靠的疗效及较轻的不良反应，为晚期肺癌患者带来了前所未有的生活质量提高和生存期显著延长。
为了增加大家对靶向治疗的了解，本期编辑部走访江苏省肿瘤医院肿瘤内科主任医师史美祺，请史主任就患者比较关注的肺癌靶向治疗的几个问题做一介绍。
肺癌靶向治疗的二三事——访江苏省肿瘤医院肿瘤内科主任医师史美祺李靖史主任首先向我们介绍了什么是靶向治疗，他说：研究发现，在恶性肿瘤形成过程中有多个控制细胞生长和分化的信号通路和基因，它们的异常高表达或突变会使细胞无限制的生长，靶向治疗之所以称为靶向，就是在细胞分子水平上，针对上述已经明确的肿瘤特有的分子异常（可以是肿瘤细胞的一个蛋白分子，也可以是一段基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入人体后特异性、选择性的与这些异常的分子靶点相结合，发挥作用，只杀灭肿瘤细胞，而不会波及、误伤人体的正常组织细胞。
所以，分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。
需要强调的是，靶向治疗是有一个特定的受益人群的。
目前应用最多的是晚期肺癌，但并不是所有晚期肺癌患者都适合靶向治疗。
我们相信，随着对肿瘤研究的进一步加深，今后会有越来越多的靶向药物开发出来，让更多的患者受益。
靶向治疗主要应用于晚期非小细胞肺癌基因突变者研究发现，一些非小细胞肺癌患者体内某些基因发生了突变，其中较多见的是表皮生长因子受体（EGFR ）基因突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK ）基因融合变异以及跨膜的受体酪氨酸激酶（ROS1）基因变异。
让人欣慰的是：中国人全部非小细胞肺癌有这些基因突变的比例超过30%，单纯腺癌有这些基因突变的能达到50%以上。
最新医保目录中抗肿瘤药物及适应症总结20242023年12月13日，2023版国家医保目录调整结果公布，新增126种药品！新版医保目录将于2024年1月1日正式实施。
在谈判/竞价环节，143个目录外药品参加，其中121个谈判/竞价成功，成功率为84.6%,平均降价61.7%,成功率和价格降幅均与2023年基本相当。
其中，新增抗肿瘤药物21种，涉及多个癌种。
以下是2023年国家医保药品目录提到的抗肿瘤药物，已按不同癌症类型分类整理，可按需查询。
非小细胞肺癌1甲磺酸奥希替尼片限：1IB-HIA期存在表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(1858R)置换突变的非小细胞肺癌(NSe1C)患者的治疗，患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗；2.具有表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(1858R)置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSC1e)成人患者的一线治疗；3.既往经EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性NSC1C成人患者的治疗。
有效期：2024年1月1日至2024年12月31日2甲磺酸阿美替尼片限：1.表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(1858R)置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSC1C)成人患者的一线治疗；2.既往经EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TK1)治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。
有效期：2023年3月1日至2024年12月31日3克理替尼胶囊限间变性淋巴瘤激酶(A1K)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者或ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌患者。
有效期：2023年3月1日至2024年12月31日4塞瑞替尼胶囊限间变性淋巴瘤激酶(A1K)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSC1C)患者的治疗。
中国非小细胞肺癌患者EGFR T790M基因突变检测专家共识本文来源：中华医学杂志, 2018,98(32) : 2544-2551.表皮生长因子受体(EGFR)基因突变是东亚人群中非小细胞肺癌(NSCLC)最常见的驱动基因突变，发生率为30%～40%。
既往多项研究支持EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)单药治疗是EGFR基因突变局部晚期或转移NSCLC患者的标准治疗方案，但大多数患者会在用药后9～14个月发生耐药，其中EGFR基因第20号外显子发生错义突变(即T790M突变)是耐药突变中最主要的类型。
目前已报道的EGFR-TKI耐药后组织样本的T790M突变阳性率基本在60%左右，不同技术方法检测结果较为相似，但是血浆样本T790M突变阳性率基于不同方法差别较大，在23%～63%。
奥希替尼是一种口服、强效、不可逆，具有中枢神经系统活性，选择性抑制EGFR敏感突变和T790M突变的三代EGFR-TKI，同时对EGFR野生型细胞作用较弱，减少了相关不良事件的发生。
一项随机Ⅲ期临床研究AURA3对比了奥希替尼和含铂双药化疗治疗一线EGFR-TKI耐药后组织T790M阳性的晚期NSCLC患者，结果显示，对比标准化疗，奥希替尼可显著延长中位无进展生存期(PFS)。
Ⅱ期、开放性、单臂、中国注册临床研究AURA17显示了奥希替尼在EGFR-TKI 耐药后组织T790M突变阳性亚太及中国人群中的疗效，客观缓解率(ORR)达63%，中位PFS 9.7个月。
基于上述研究，奥希替尼于2017年3月22日被中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。
目前，美国国立综合癌症网络(NCCN)、欧洲临床肿瘤协会(ESMO)指南、中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南均推荐奥希替尼为局部晚期或转移NSCLC EGFR-TKI耐药后T790M突变阳性患者的标准治疗。
中国人群肺鳞癌遗传变异谱研究肺癌的发病率和死亡率均居所有恶性肿瘤的首位。
约85%的新诊断肺癌患者为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。
而肺鳞癌作为NSCLC的主要组织学类型之一,约占NSCLC患者的30%。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)及间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)抑制剂的发现显著改善了具有EGFR敏感突变和ALK基因重排NSCLC患者的生存。
但是,这些靶向药物主要针对肺腺癌,对肺鳞癌则鲜有疗效。
而目前尚无针对肺鳞癌的靶向药物上市。
因此,在肺鳞癌中寻找药物可作用的分子靶点成为推进肺鳞癌靶向治疗研究的关键。
本研究通过对中国人群肺鳞癌基因突变和拷贝数变异的检测,旨在建立具有中国人群特征的肺鳞癌遗传变异谱,识别肺鳞癌中潜在的药物作用靶点,促进肺鳞癌靶向治疗的研究进程,提高我国肺鳞癌患者个体化治疗整体水平,推进肺鳞癌精准医疗的发展。
本论文研究内容分为两个部分：第一章：基于下一代靶向测序技术的肺鳞癌基因突变检测。
本部分研究以159例肺鳞癌为研究对象,采用Ion Torrent下一代靶向测序技术(targeted next-generation sequencing, NGS)检测50个癌基因和抑癌基因中约2,800个COSMIC突变位点。
分析肺鳞癌中基因突变与患者临床病理学特征、无疾病生存期(disease-free survival, DFS)及总生存期(overall survival, OS)的关系。
结果显示,在我国肺鳞癌中突变率最高的基因为TP53(56.0%,89/159),其次为CDKN2A(8.8%,14/159), PI3KCA (8.8%,14/159), KRAS (4.4%,7/159), EGFR (3.1%,5/159), FBXW7 (2.5%, 4/159), PTEN (2.5%,4/159), FGFR3 (1.3%,2/159), AKT1 (1.3%,2/159)及KIT(0.6%,1/159)。
EGFR和 ALK靶向治疗耐药后相关应对策略摘要：目前表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制剂和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)抑制剂分别对EGFR敏感突变者和ALK敏感突变者在非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗上有明显的效果。
但随着治疗时间的延长，患者往往会出现获得性耐药。
针对获得性耐药情况的出现，再次选择合适的方案治疗尤为重要。
本文对EGFR抑制剂和ALK抑制剂获得性耐药产生的主要机制如靶点突变、靶外改变和组织学转化等进行简要概述，并综述近几年报道的治疗策略新进展。
关键词：非小细胞肺癌；靶向治疗；获得性耐药；EGFR抑制剂；ALK抑制剂肺癌是目前发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一，其中有80%~85%为NSCLC。
大部分患者在诊断时已经发展为Ⅲ期或Ⅳ期，部分患者的癌组织已侵犯其他组织器官，失去手术根治的机会。
如果不接受治疗，患者的中位生存期(MST)仅有4-5个月，1年生存率不足10%。
尽管在化疗方面有巨大的进步，但使用化疗药物破环肿瘤细胞的同时，也对人体正常细胞有不良的影响。
即使用最有效的铂类化疗方案，患者的MST依旧不能超过10个月。
而随着分子靶向药物进入临床，NSCLC患者的MST、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)都有显著延长，明显改善患者的预后。
但随着治疗时间的延长，患者往往会出现获得性耐药。
本文结合最新的文献，对NSCLC靶向治疗、耐药机制和治疗策略进行综述。
1 NSCLC靶向药物1.1EGFR酪氨酸激酶抑制剂EGFR是能与受体酪氨酸激酶结合的细胞生长因子，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs)是通过与ATP竞争于酪氨酸激酶区域的结合，从而阻断EGFR信号通路，尤其是酪氨酸激酶结构域中具有体细胞突变的EGFR。
在EGFR的突变中有大部分发生在18-21号外显子。
非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展一、本文概述非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一。
表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌中常见的异常表达基因之一，因此，针对EGFR的靶向治疗已成为非小细胞肺癌治疗的重要手段。
本文旨在全面综述非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的研究进展，包括EGFR基因突变与表达的研究、EGFR抑制剂的研发与临床应用、EGFR靶向治疗的耐药机制以及联合治疗策略等方面的最新成果和进展。
通过本文的阐述，期望能够为非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的深入研究与实践提供有益的参考和启示。
二、EGFR基因及其与NSCLC的关系EGFR，即表皮生长因子受体，是一种关键的跨膜蛋白酪氨酸激酶受体，主要参与细胞生长、增殖、分化和凋亡等过程。
在人体中，EGFR 基因位于第七号染色体上，其编码的EGFR蛋白广泛存在于上皮组织，尤其在肺、脑和乳腺等组织中表达最为丰富。
近年来，大量的研究表明，EGFR与NSCLC的发生和发展密切相关。
NSCLC细胞常常存在EGFR基因的突变或过度表达，这些变化导致EGFR蛋白的持续激活，从而引发细胞的无序增殖和肿瘤的形成。
EGFR突变最常见的是酪氨酸激酶域的突变，这些突变能够增加EGFR 的活性，使细胞对EGFR配体的反应增强，导致细胞增殖失控。
EGFR作为NSCLC的重要治疗靶点，其靶向药物的开发和应用已经成为NSCLC治疗领域的研究热点。
目前，针对EGFR的靶向药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和单克隆抗体两大类。
这些药物通过抑制EGFR的活性或阻断其与配体的结合，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移，提高NSCLC患者的生存质量和生存期。
然而，尽管EGFR靶向治疗在NSCLC治疗中取得了显著的成效，但仍存在一些问题。
如部分患者对EGFR靶向药物不敏感，部分患者在初始敏感后会出现耐药性等。
这些问题的存在提示我们，对EGFR 及其与NSCLC关系的深入研究，以及新的靶向药物的研发，仍然是NSCLC治疗领域的重要任务。
《癌症进展》2021年1月第19卷第2期ONCOLOGY PROGRESS,Jan2021V ol.19,No.2*综述*人表皮生长因子受体2异常在晚期非小细胞肺癌中的研究进展姚舒洋，张毅#首都医科大学宣武医院胸科，北京100053摘要摘要：：非小细胞肺癌（NSCLC）中人表皮生长因子受体2（HER2）异常包括HER2基因突变、基因扩增和HER2蛋白过表达3种类型。
HER2异常可能是NSCLC发生发展的驱动因素，也可能是导致表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获得性耐药的主要机制之一。
尽管关于NSCLC患者HER2异常的研究已经进行了十余年，但临床研究发现，不仅传统的泛HER-TKI疗效不佳，即使治疗乳腺癌和胃癌疗效确切的药物，对晚期HER2异常NSCLC患者的治疗效果也不理想。
虽然也出现了一些值得期待的新药，但仍没有药物批准用于治疗晚期HER2异常NSCLC的靶向药物。
本文对HER2异常晚期NSCLC患者的表达类型、诊断挑战和潜在治疗策略等方面的研究进展进行了综述。
关键词关键词：：人表皮生长因子受体2；非小细胞肺癌；靶向治疗；生物标志物中图分类号中图分类号：：R734734..2文献标志码文献标志码：：A doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2021.19.02.02近年来，靶向治疗明显延长了晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的生存时间，靶向治疗成为NSCLC的重要治疗手段。
人表皮生长因子受体2（human epidermal growth fac-tor receptor2，HER2）是ErbB家族酪氨酸激酶受体的成员之一。
HER2没有与配体结合的结构域，但可以通过自体或与其他表皮生长因子家族成员形成异体二聚化，激活促分裂原活化的蛋白激酶（mi-togen-activated protein kinase，MAPK）、磷脂酰肌醇3-羟激酶（phosphatidylinositol3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）和信号转导及转录激活因子（signal transduction and acti-vator of transcription，STAT）在内的信号通路，产生级联反应，在肿瘤细胞增殖、生长、转移方面发挥驱动作用。
中国县域肺癌临床诊疗路径（2023版）在全球范围内，肺癌是导致恶性肿瘤患者死亡的首要原因。
规范肺癌诊疗是提升肺癌患者生存率、降低死亡率的关键措施。
然而，目前县域医院普遍面临先进诊疗技术不可及的问题。
因此，在制定质控标准和临床诊疗规范时，必须结合县域医院的实际情况，拟定具体的推荐措施。
药物治疗方案的推荐还需要考虑适应证获批情况以及是否纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，以确保药物的可及性。
为了解决上述问题，基于国内外现有指南和县域医院的临床工作特点，中国胸部肿瘤研究协作组组织专家编撰了《中国县域肺癌临床诊疗路径（2023版）》。
路径详细阐述了肺癌的影像和分期诊断、病理学诊断、分子分型，以及基于病理类型、分期和分子分型的精准治疗，并针对不同类型的肺癌患者制定了不同的管理与诊治流程。
同时，路径根据县域医院的实际工作情况，将临床场景的诊治推荐分为基本策略和可选策略进行阐述。
路径中基本策略是县域医院必须达到的最低诊疗标准，而可选策略则为医院提供了更多的选择，方便县域医师参考使用。
所有的诊疗方案推荐都严格参照了现有的指南和共识，确保了科学性。
【关键词】肺肿瘤; 县域; 临床诊疗路径; 基本策略; 可选策略肺癌是导致恶性肿瘤患者死亡的首要原因，据估计，2020年将新增220万例肺癌病例和180万例肺癌相关死亡病例。
当前，肺癌依然是我国最常见的恶性肿瘤。
不论城市还是农村，肺癌均位居恶性肿瘤发病率和死亡率首位。
从地域分布情况看，农村肺癌新发患者占全国肺癌患者总数的39.3%，农村肺癌死亡患者数占全国每年肺癌死亡患者总数的39.7%，但基层医疗机构对肺癌的诊治能力仍亟待提升。
《“健康中国2030”规划纲要》明确指出，必须实现“病有所防、病有所医”，促使人人享有高质量的卫生服务和较高水平的健康保障。
中国是一个幅员辽阔且地区发展不平衡的发展中国家，卫生事业存在发展不平衡、不充分的情况。
落实分级诊疗是推进医疗卫生体制改革的重中之重。
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３⁃３７６６．２０１５．１０．０１８基金项目：国家高技术研究发展计划（８６３计划）（２０１１ＡＡ０２Ａ１１０）；国家重大新药创制科技重大专项（２０１２ＺＸ０９３０３０１２㊁２０１３ＺＸ０９１０１００２⁃００１⁃００１㊁２０１４ＺＸ０９３０４００３⁃００３⁃００２）；卫生部卫生公益性行业科研专项（２００９０２００２⁃１）；抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室２０１２年度阶梯计划项目（Ｚ１２１１０２００９２１２０５５）；中央保健专项资金（Ｗ２０１３ＢＪ４０）；北京市科技计划肺癌早期发现和规范化治疗关键技术研究项目（Ｄ１４１１０００００２１４００３㊁Ｄ１４１１０００００２１４００５）；国家科技支撑计划（２０１４ＢＡＩ０９Ｂ０１）通信作者：石远凯，Ｅｍａｉｌ：ｓｙｕａｎｋａｉ＠ｃｉｃａｍｓ．ａｃ．ｃｎ㊃指南与规范㊃中国表皮生长因子受体基因敏感性突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南（２０１５版）中国医师协会肿瘤医师分会中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会ʌ主题词ɔ㊀癌，非小细胞肺；㊀表皮生长因子受体；㊀间变淋巴瘤激酶；㊀诊断；㊀治疗ʌＳｕｂｊｅｃｔｗｏｒｄｓɔ㊀Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇ；㊀Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ；㊀Ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅ；㊀Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；㊀Ｔｈｅｒａｐｙ㊀㊀肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第１位［１］，其中非小细胞肺癌（ｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）约占８５％㊂大多数ＮＳＣＬＣ患者确诊时即为晚期，治疗以化疗等全身性治疗为主㊂近年来，随着一系列肿瘤驱动基因的发现，ＮＳＣＬＣ的分型由过去单纯的病理组织学分型，进一步细分为含不同驱动基因的分子亚型㊂而针对驱动基因的个体化分子靶向治疗因其显著的疗效和良好的安全性，已成为晚期ＮＳＣＬＣ的标准治疗㊂特别是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ）和间变淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＡＬＫ⁃ＴＫＩ）的发现，在ＮＳＣＬＣ个体化分子靶向治疗的发展历程中具有里程碑式的意义［２⁃３］㊂ＥＧＦＲ是一种跨膜受体，与细胞增殖㊁转移㊁凋亡等多种信号传导通路有关㊂ＥＧＦＲ突变主要包括４种类型：１９外显子缺失突变㊁２１外显子点突变㊁１８外显子点突变和２０外显子插入突变［４］㊂最常见的ＥＧＦＲ突变为１９外显子缺失和２１外显子Ｌ８５８Ｒ突变，二者均会导致酪氨酸激酶结构域活化，且均为ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ的敏感性突变，１８外显子Ｇ７１９Ｘ㊁２０外显子Ｓ７６８Ｉ和２１外显子Ｌ８６１Ｑ突变亦均为敏感性突变，２０外显子的Ｔ７９０Ｍ突变与ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ获得性耐药有关，还有许多类型的突变临床意义尚不明确［５⁃６］㊂肺腺癌患者ＥＧＦＲ基因敏感性突变阳性率在高加索人群约为１０％，在亚裔人群和我国均为５０％左右［７］㊂ＡＬＫ最早在间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型中被发现，并因此得名㊂继２００７年Ｓｏｄａ等［８］首次报道了在ＮＳＣＬＣ中发现染色体２ｐ的易位，造成棘皮动物微管相关类蛋白４（ｅｃｈｉｎｏｄｅｒｍｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ⁃ｌｉｋｅ４，ＥＭＬ４）的Ｎ⁃端与ＡＬＫ的激酶区融合产生一个融合基因之后，一系列研究显示，ＥＭＬ４⁃ＡＬＫ易位有多种变异，且均可导致具有催化活性的激酶融合蛋白变异体的表达，而动物实验证实该激酶具有致癌性㊂ＥＭＬ４⁃ＡＬＫ融合基因阳性的ＮＳＣＬＣ患者已经被定义为ＮＳＣＬＣ的一种特殊亚型，主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者㊂ＡＬＫ也与其他基因融合而实现活化，如与ＰＴＰＮ３㊁ＴＦＧ㊁ＫＩＦ５Ｂ㊁ＫＬＣ１㊁ＳＴＲＮ㊁ＴＰＲ及ＨＩＰ１基因等㊂西方ＮＳＣＬＣ患者ＡＬＫ融合基因阳性率约为３％ ７％，中国ＮＳＣＬＣ患者阳性率约为３％ １１％［９］，而在ＥＧＦＲ㊁Ｋ⁃ｒａｓ㊁人表皮生长因子受体２或ＴＰ５３等基因无突变的ＮＳＣＬＣ患者中，ＡＬＫ融合基因阳性率达２５％；我国ＥＧＦＲ和Ｋ⁃ｒａｓ均为野生型的腺癌患者，ＡＬＫ融合基因的阳性率高达３０％ ４２％［１０⁃１１］㊂已有多项临床研究证明，ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ和ＡＬＫ⁃ＴＫＩ能分别使ＥＧＦＲ基因敏感性突变和ＡＬＫ融合基因阳性的ＮＳＣＬＣ患者显著获益［１２⁃１８］㊂ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ吉非替尼㊁厄洛替尼㊁埃克替尼和ＡＬＫ⁃ＴＫＩ克唑替尼相继于２００５年２月２５日㊁２００７年３月１７日㊁２０１１年６月７日和２０１３年１月２２日被中国食品与药品监督管理总局（ＣｈｉｎａＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＣＦＤＡ）批准上市，为改善晚期ＮＳＣＬＣ患者的生存带来新的契机㊂在ＮＳＣＬＣ患者中检测ＥＧＦＲ㊁ＡＬＫ基因状态具有重要的临床意义，美国和欧盟的权威学术机构均已制订出各自的检测和治疗指南㊂为了规范我国该领域的临床实践，中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会２０１３年组织我国专家制订了本指南并于２０１４年更新，本指南为更新的２０１５年版㊂一㊁ＥＧＦＲ基因突变检测１．ＥＧＦＲ基因突变检测的目标人群：推荐病理诊断为肺腺癌㊁含有腺癌成分㊁具有腺癌分化或不能分型的ＮＳＣＬＣ患者进行ＥＧＦＲ基因突变检测，不吸烟或活检标本诊断的鳞癌患者也应进行检测［１９⁃２４］㊂２．ＥＧＦＲ基因突变检测的实验室要求：进行ＥＧＦＲ基因突变检测的实验室应获得相关资质认证；检测者必须是接受过良好培训的技术人员，同时需要有实验室质量管理体系以确保检测结果的准确性㊂３．ＥＧＦＲ基因突变检测的标本类型和处理方法：手术切除和活检的组织标本是最常见的用于ＥＧＦＲ基因突变检测的标本类型，建议优先选择组织标本进行检测，规范处理的组织标本可以满足检测要求㊂原发灶和转移灶的组织标本均可用于ＥＧＦＲ基因突变检测；病理质控后的细胞学标本可以用于检测；外周血或体腔积液的无细胞上清等体液标本也可以用于检测，作为临床上无法获得组织或细胞标本时的补充［２５］㊂应规范不同标本的处理方法，组织标本及细胞蜡块的固定应使用１０％中性缓冲的福尔马林，避免使用酸性及含有重金属离子的固定液㊂活检组织标本一般固定６ １２ｈ，手术切除标本固定时间为６ ４８ｈ㊂外周血标本采集可选用ＥＤＴＡ抗凝管，也可选用商品化的提取ｃｆＤＮＡ的采血管，使用ＥＤＴＡ抗凝管采血建议在２ｈ内进行血浆分离㊂肿瘤组织切片及细胞制片应由病理医师审阅复核，评估肿瘤细胞含量，必要时显微镜下定位标出肿瘤组织区域进行人工切割刮取组织，以保证有足量的肿瘤细胞提取ＤＮＡ㊂对于肿瘤细胞数量不达标的样本应该重新采集㊂应有措施避免不同病例组织间的交叉污染㊂所有标本均应该在尽量短的时间内完成检测㊂４．ＥＧＦＲ基因突变检测方法：目前检测ＥＧＦＲ基因突变最常用的方法是直接测序法㊁扩增阻遏突变系统和实时定量ＰＣＲ［１９⁃２１，２６⁃２７］㊂应使用ＣＦＤＡ批准上市的ＥＧＦＲ突变检测试剂盒㊂在检测报告中，应包括患者的基本个人信息㊁病历号或登记号㊁病理诊断㊁标本类型㊁肿瘤细胞含量（如肿瘤细胞数量或百分比，体液标本不作此项要求）㊁检测方法㊁检测结果，同时标明标本接收日期和报告日期，由检测人及另一位有经验的医师审核并出具报告㊂检测结果中ＥＧＦＲ基因突变类型应用国际通用的人类基因组变异协会命名法则命名㊂二㊁ＥＧＦＲ基因敏感性突变晚期ＮＳＣＬＣ患者的治疗ＥＧＦＲ基因敏感性突变包括：１９外显子缺失突变，２１外显子（Ｌ８５８Ｒ㊁Ｌ８６１Ｑ）和１８外显子（Ｇ７１９Ｘ）点突变以及２０外显子（Ｓ７６８Ｉ）插入性突变㊂同时应未检测出２０外显子Ｔ７９０Ｍ突变㊂１．一线治疗：推荐ＥＧＦＲ基因敏感性突变患者一线进行ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ治疗［１３⁃１４，１６，２４，２６，２８⁃３０］㊂２．二线治疗：推荐之前未使用ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ治疗的敏感性突变患者二线进行ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ治疗［２４，３０⁃３５］㊂３．维持治疗：ＥＧＦＲ基因敏感性突变一线化疗获得完全缓解㊁部分缓解和稳定的患者可进行ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ维持治疗［２４，３０，３６］㊂对于根治性切除术后具有ＥＧＦＲ基因敏感性突变的ＮＳＣＬＣ患者，不推荐ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ进行术后辅助治疗㊂三㊁ＡＬＫ融合基因检测１．ＡＬＫ融合基因检测的目标人群：推荐病理诊断为肺腺癌㊁含有腺癌成分㊁具有腺癌分化或不能分型的ＮＳＣＬＣ患者进行ＥＧＦＲ基因突变检测，不吸烟或活检标本诊断的鳞癌患者也应进行检测［２１，２４］㊂２．ＡＬＫ融合基因检测的实验室要求：与本指南中ＥＧＦＲ基因突变检测的实验室要求相同㊂３．ＡＬＫ融合基因检测的标本类型：肿瘤原发或转移部位的组织或细胞标本均可进行ＡＬＫ融合基因检测，目前尚无对外周血或体腔积液的无细胞上清等体液标本进行检测的成熟手段，标本处理的要求与本指南中ＥＧＦＲ基因突变检测部分相同㊂无论采用哪种标本类型，均应保证检测标本中肿瘤细胞含量及所占比例㊂石蜡组织切片厚度一般为４ ５μｍ，切片时应有措施避免不同病例组织间的交叉污染㊂所有标本均应在尽量短的时间内进行检测㊂建议一次性切出ＥＧＦＲ基因突变和ＡＬＫ融合基因检测的切片，以节约时间和避免重复切片浪费样本㊂４．ＡＬＫ融合基因检测方法：目前用于ＡＬＫ融合基因的检测方法主要有荧光原位杂交（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＦＩＳＨ）㊁免疫组织化学（ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＩＨＣ）和实时定量ＰＣＲ等［２１，３７⁃３８］㊂ＦＩＳＨ能特异和灵敏地检出ＡＬＫ融合基因，是检测ＡＬＫ融合基因的经典方法，ＦＩＳＨ探针包括分离探针和融合探针，分离探针与克唑替尼疗效显示较好的相关性㊂实时定量ＰＣＲ能够灵敏地检测出已知常见类型的ＡＬＫ融合基因㊂ＩＨＣ也是ＡＬＫ融合基因的常用检测方法㊂推荐：经ＣＦＤＡ批准的ＦＩＳＨ㊁实时定量ＰＣＲ及ＩＨＣ检测方法均可用于检测ＡＬＫ融合基因㊂在检测报告中需要注明检测方法㊁检测平台，ＦＩＳＨ法需要注明肿瘤细胞数及阳性细胞比例㊂对患者㊁标本等基本信息的要求可参考ＥＧＦＲ基因检测部分㊂四㊁ＡＬＫ融合基因阳性晚期ＮＳＣＬＣ患者的治疗推荐：ＡＬＫ融合基因阳性的晚期ＮＳＣＬＣ患者应进行克唑替尼治疗［１５，１７⁃１８，２４］㊂对于根治性切除术后具有ＡＬＫ融合基因阳性的ＮＳＣＬＣ患者，不推荐克唑替尼进行术后辅助治疗㊂ＥＧＦＲ和ＡＬＫ这两个靶点的发现和相关药物的研发，使ＮＳＣＬＣ的治疗进入了基于分子靶点的个体化分子靶向治疗时代，针对这两个靶点的检测和治疗意义重大㊂随着新的研究成果的不断出现，专家委员会将定期更新本指南㊂专家委员会名誉主任委员㊀孙燕（中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）㊁刘彤华（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科）㊁程书钧（中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室）专家委员会主任委员㊀石远凯（中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）专家委员会委员（按姓氏汉语拼音字母排序）㊀常建华（复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科）㊁韩宝惠（上海交通大学附属胸科医院肺内科）㊁韩晓红（中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）㊁何建行（广州医科大学附属第一医院胸外科）㊁黄诚（福建省肿瘤医院肿瘤内科）㊁焦顺昌（解放军总医院肿瘤内科）㊁李凯（天津医科大学肿瘤医院肿瘤内科）㊁梁智勇（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科）㊁林冬梅（北京大学肿瘤医院病理科）㊁刘卫平（四川大学华西医院病理科）㊁刘晓晴（解放军第三〇七医院肺部肿瘤内科）㊁刘云鹏（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科）㊁卢铀（四川大学华西医院胸部肿瘤科）㊁邵建永（中山大学附属肿瘤医院分子诊断科）㊁王长利（天津医科大学肿瘤医院胸外科）㊁王孟昭（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸内科）㊁王征（北京医院病理科）㊁伍钢（华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心）㊁吴密璐（青海大学附属医院肿瘤科）㊁杨向红（中国医科大学附属盛京医院病理科）㊁杨跃（北京大学肿瘤医院胸外科）㊁余萍（四川省肿瘤医院肿瘤内科）㊁曾瑄（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科）㊁张兰军（中山大学附属肿瘤医院胸外科）㊁张树才（首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤内科）㊁支修益（首都医科大学附属宣武医院胸外科肺癌诊疗中心）㊁周彩存（同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科）㊁周晓燕（复旦大学附属肿瘤医院病理科）学术秘书㊀汪麟（中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）参考文献［１］陈万青，郑荣寿，曾红梅，等．２０１１年中国恶性肿瘤发病和死亡分析［Ｊ］．中国肿瘤，２０１５，２４（１）：１⁃１０．［２］石远凯．基于分子靶点的非小细胞肺癌个体化治疗现状和未来［Ｊ］．中华肿瘤杂志，２０１２，３４（５）：３９８⁃４００．［３］石远凯，孙燕．中国非小细胞肺癌分子靶向治疗十年［Ｊ］．中华医学杂志，２０１５，９５（８）：５６４⁃５６９．［４］ＲｉｅｌｙＧＪ，ＰｏｌｉｔｉＫＡ，ＭｉｌｌｅｒＶＡ，ｅｔａｌ．Ｕｐｄａｔｅｏｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００６，１２（２４）：７２３２⁃７２４１．［５］ＯｎｉｔｓｕｋａＴ，ＵｒａｍｏｔｏＨ，ＮｏｓｅＮ，ｅｔａｌ．Ａｃｑｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｇｅｆｉｔｉｎｉｂ：ｔｈｅｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｔｈｅｒｔｈａｎｔｈｅＴ７９０Ｍ，ＭＥＴ，ａｎｄＨＧＦｓｔａｔｕｓ［Ｊ］．ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ，２０１０，６８（２）：１９８⁃２０３．［６］ＳｕＫＹ，ＣｈｅｎＨＹ，ＬｉＫＣ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）Ｔ７９０ＭｍｕｔａｔｉｏｎｐｒｅｄｉｃｔｓｓｈｏｒｔｅｒＥＧＦＲｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅｄｕｒａｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１２，３０（４）：４３３⁃４４０．［７］ＳｈｉＹ，ＡｕＪＳ，ＴｈｏｎｇｐｒａｓｅｒｔＳ，ｅｔａｌ．Ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｓｔｕｄｙｏｆＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＡｓｉａｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｏｆａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｈｉｓｔｏｌｏｇｙ（ＰＩＯＮＥＥＲ）［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２０１４，９（２）：１５４⁃１６２．［８］ＳｏｄａＭ，ＣｈｏｉＹＬ，ＥｎｏｍｏｔｏＭ，ｅｔａｌ．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇＥＭＬ４⁃ＡＬＫｆｕｓｉｏｎｇｅｎｅｉｎｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４８（７１５３）：５６１⁃５６６．［９］石远凯，郏博，孙燕．克唑替尼 晚期非小细胞肺癌治疗的新选择［Ｊ］．中华医学杂志，２０１３，９３（１６）：１２７２⁃１２７５．［１０］ＺｈａｎｇＸ，ＺｈａｎｇＳ，ＹａｎｇＸ，ｅｔａｌ．ＦｕｓｉｏｎｏｆＥＭＬ４ａｎｄＡＬＫｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓｌａｃｋｉｎｇＥＧＦＲａｎｄＫＲＡＳｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄｉｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＡＬＫｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒ，２０１０，９：１８８．［１１］ＺｈａｎｇＮＮ，ＬｉｕＹＴ，ＭａＬ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｅｔｅｃｔｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＡＬＫｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｉｎｓｅｌｅｃｔｅｄａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ＡＬＫｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐｒｏｖｉｄｅｓｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏＡＬＫｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１４，９（１）：ｅ８４５０１．［１２］ＳｅｑｕｉｓｔＬＶ，ＭａｒｔｉｎｓＲＧ，ＳｐｉｇｅｌＤ，ｅｔａｌ．Ｆｉｒｓｔ⁃ｌｉｎｅｇｅｆｉｔｉｎｉｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｈａｒｂｏｒｉｎｇｓｏｍａｔｉｃＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００８，２６（１５）：２４４２⁃２４４９．［１３］ＭｉｔｓｕｄｏｍｉＴ，ＭｏｒｉｔａＳ，ＹａｔａｂｅＹ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｃｉｓｐｌａｔｉｎｐｌｕｓｄｏｃｅｔａｘｅｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｈａｒｂｏｕｒｉｎｇｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＷＪＴＯＧ３４０５）：ａｎｏｐｅｎｌａｂｅｌ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１０，１１（２）：１２１⁃１２８．［１４］ＺｈｏｕＣ，ＷｕＹＬ，ＣｈｅｎＧ，ｅｔａｌ．Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｓｆｉｒｓｔ⁃ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎ⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＯＰＴＩＭＡＬ，ＣＴＯＮＧ⁃０８０２）：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｏｐｅｎ⁃ｌａｂｅｌ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｈａｓｅ３ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１１，１２（８）：７３５⁃７４２．［１５］ＣａｍｉｄｇｅＤＲ，ＢａｎｇＹＪ，ＫｗａｋＥＬ，ｅｔａｌ．ＡｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡＬＫ⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ｕｐｄａｔｅｄｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｐｈａｓｅ１ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１２，１３（１０）：１０１１⁃１０１９．［１６］ＲｏｓｅｌｌＲ，ＣａｒｃｅｒｅｎｙＥ，ＧｅｒｖａｉｓＲ，ｅｔａｌ．Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｓｔａｎｄａｒｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｓｆｉｒｓｔ⁃ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒＥｕｒｏｐｅａｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎ⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＥＵＲＴＡＣ）：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｏｐｅｎ⁃ｌａｂｅｌ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１２，１３（３）：２３９⁃２４６．［１７］ＳｈａｗＡＴ，ＫｉｍＤＷ，ＮａｋａｇａｗａＫ，ｅｔａｌ．ＣｒｉｚｏｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎａｄｖａｎｃｅｄＡＬＫ⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１３，３６８（２５）：２３８５⁃２３９４．［１８］ＳｏｌｏｍｏｎＢＪ，ＭｏｋＴ，ＫｉｍＤＷ，ｅｔａｌ．Ｆｉｒｓｔ⁃ｌｉｎｅｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎＡＬＫ⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１４，３７１（２３）：２１６７⁃２１７７．［１９］ＨｉｒｓｃｈＦＲ，ＢｕｎｎＰＡＪｒ．ＥＧＦＲｔｅｓｔｉｎｇｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｉｓｒｅａｄｙｆｏｒｐｒｉｍｅｔｉｍｅ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２００９，１０（５）：４３２⁃４３３．［２０］ＰｉｒｋｅｒＲ，ＨｅｒｔｈＦＪ，ＫｅｒｒＫＭ，ｅｔａｌ．ＣｏｎｓｅｎｓｕｓｆｏｒＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｔｅｓｔｉｎｇｉｎｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａＥｕｒｏｐｅａｎｗｏｒｋｓｈｏｐ［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２０１０，５（１０）：１７０６⁃１７１３．［２１］ＬｉｎｄｅｍａｎＮＩ，ＣａｇｌｅＰＴ，ＢｅａｓｌｅｙＭＢ，ｅｔａｌ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒｔｅｓｔｉｎｇｇｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒｓｅｌｅｃｔｉｏｎｏｆｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｆｏｒＥＧＦＲａｎｄＡＬＫｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｆｒｏｍｔｈｅＣｏｌｌｅｇｅｏｆＡｍｅｒｉｃａｎＰａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＳｔｕｄｙｏｆＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ，ａｎｄＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒＭｏｌｅｃｕｌａｒＰａｔｈｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２０１３，８（７）：８２３⁃８５９．［２２］ＬａｉＹ，ＺｈａｎｇＺ，ＬｉＪ，ｅｔａｌ．ＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｓｕｒｇｉｃａｌｌｙｒｅｓｅｃｔｅｄｆｒｅｓｈｓｐｅｃｉｍｅｎｓｆｒｏｍ６９７ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅＣｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１３，１４（１２）：２４５４９⁃２４５５９．［２３］ＺｈａｎｇＱ，ＺｈｕＬ，ＺｈａｎｇＪ．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｔａｔｕｓｉｎｐｕｒｅｓｑｕａｍｏｕｓ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｉｎＣｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＢＭＣＣａｎｃｅｒ，２０１５，１５：８８．［２４］支修益，石远凯，于金明．中国原发性肺癌诊疗规范（２０１５年版）［Ｊ］．中华肿瘤杂志，２０１５，３７（１）：６７⁃７８．［２５］ＤｏｕｉｌｌａｒｄＪＹ，ＯｓｔｏｒｏｓＧ，ＣｏｂｏＭ，ｅｔａｌ．ＧｅｆｉｔｉｎｉｂｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎＥＧＦＲｍｕｔａｔｅｄｃａｕｃａｓｉａｎＮＳＣＬＣ：ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ⁃ｆｒｅｅｔｕｍｏｒＤＮＡａｓａｓｕｒｒｏｇａｔｅｆｏｒｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆＥＧＦＲｓｔａｔｕｓ［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２０１４，９（９）：１３４５⁃１３５３．［２６］ＦｕｋｕｏｋａＭ，ＷｕＹＬ，ＴｈｏｎｇｐｒａｓｅｒｔＳ，ｅｔａｌ．ＢｉｏｍａｒｋｅｒａｎａｌｙｓｅｓａｎｄｆｉｎａｌｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｐｈａｓｅⅢ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｏｐｅｎ⁃ｌａｂｅｌ，ｆｉｒｓｔ⁃ｌｉｎｅｓｔｕｄｙｏｆｇｅｆｉｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ／ｐａｃｌｉｔａｘｅｌｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｓｅｌｅｃｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｉｎＡｓｉａ（ＩＰＡＳＳ）［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１１，２９（２１）：２８６６⁃２８７４．［２７］中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家组．中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家共识［Ｊ］．中华病理学杂志，２０１１，４０（１０）：７００⁃７０２．［２８］ＭｏｋＴＳ，ＷｕＹＬ，ＴｈｏｎｇｐｒａｓｅｒｔＳ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂｏｒｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ⁃ｐａｃｌｉｔａｘｅｌｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００９，３６１（１０）：９４７⁃９５７．［２９］ＭａｅｍｏｎｄｏＭ，ＩｎｏｕｅＡ，ＫｏｂａｙａｓｈｉＫ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂｏｒｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｗｉｔｈｍｕｔａｔｅｄＥＧＦＲ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１０，３６２（２５）：２３８０⁃２３８８．［３０］石远凯，孙燕，丁翠敏，等．中国埃克替尼治疗非小细胞肺癌专家共识［Ｊ］．中国肺癌杂志，２０１５，１８（７）：３９７⁃４００．［３１］ＳｈｅｐｈｅｒｄＦＡ，ＲｏｄｒｉｇｕｅｓＰｅｒｅｉｒａＪ，ＣｉｕｌｅａｎｕＴ，ｅｔａｌ．Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂｉｎｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００５，３５３（２）：１２３⁃１３２．［３２］ＴｈａｔｃｈｅｒＮ，ＣｈａｎｇＡ，ＰａｒｉｋｈＰ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂｐｌｕｓｂｅｓｔｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅｃａｒｅｉｎｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ⁃ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅｓｔｕｄｙ（ＩｒｅｓｓａＳｕｒｖｉｖａｌＥｖａｌｕａｔｉｏｎｉｎＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ）［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００５，３６６（９４９６）：１５２７⁃１５３７．［３３］ＣｈａｎｇＡ，ＰａｒｉｋｈＰ，ＴｈｏｎｇｐｒａｓｅｒｔＳ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ（ＩＲＥＳＳＡ）ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｏｆＡｓｉａｎｏｒｉｇｉｎｗｉｔｈｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ｓｕｂｓｅｔａｎａｌｙｓｉｓｆｒｏｍｔｈｅＩＳＥＬｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２００６，１（８）：８４７⁃８５５．［３４］ＫｉｍＥＳ，ＨｉｒｓｈＶ，ＭｏｋＴ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｄｏｃｅｔａｘｅｌｉｎｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＩＮＴＥＲＥＳＴ）：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｐｈａｓｅⅢｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００８，３７２（９６５２）：１８０９⁃１８１８．［３５］ＳｈｉＹ，ＺｈａｎｇＬ，ＬｉｕＸ，ｅｔａｌ．Ｉｃｏｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｇｅｆｉｔｉｎｉｂｉｎｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＩＣＯＧＥＮ）：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ⁃ｂｌｉｎｄｐｈａｓｅ３ｎｏｎ⁃ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１３，１４（１０）：９５３⁃９６１．［３６］ＺｈａｎｇＬ，ＭａＳ，ＳｏｎｇＸ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｐｌａｃｅｂｏａｓｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＩＮＦＯＲＭ；Ｃ⁃ＴＯＮＧ０８０４）：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｄｏｕｂｌｅ⁃ｂｌｉｎｄｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１２，１３（５）：４６６⁃４７５．［３７］ＳｅｌｉｎｇｅｒＣＩ，ＲｏｇｅｒｓＴＭ，ＲｕｓｓｅｌｌＰＡ，ｅｔａｌ．ＴｅｓｔｉｎｇｆｏｒＡＬＫｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｉｎｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＭｏｄＰａｔｈｏｌ，２０１３，２６（１２）：１５４５⁃１５５３．［３８］ＹｉｎｇＪ，ＧｕｏＬ，ＱｉｕＴ，ｅｔａｌ．ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆａｎｏｖｅｌｆｕｌｌｙａｕｔｏｍａｔｅｄｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｓｓａｙｆｏｒｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＡＬＫｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｉｎｐｒｉｍａｒｙｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２０１３，２４（１０）：２５８９⁃２５９３．（收稿日期：２０１５⁃０７⁃２１）㊃读者㊃作者㊃编者㊃本刊 专题综论 栏目征稿启事㊀㊀本刊 专题综论 栏目系高级述评类特色栏目，设栏２０余年来，发表了大量高质量的论文㊂以往该栏属特约组稿栏目，不接受自由投稿，旨在按照栏目的特定需要，有指向地选题，组织权威专家著文，提供广大读者参考㊂今为适应当前科技迅速发展的形势，提高本栏目的报道效率，特改变组稿方式，面向广大作者征稿㊂凡符合本刊 专题综论 栏目要求的来稿，均可为本刊接受，获得发表机会㊂专题综论 专栏所刊出的文稿不同于一般综述，不能仅限于客观报道最新进展，而是要求作者在综合最新科技进展的同时，结合自身以及国内外他人的工作和经验，有分析㊁有比较㊁有评论㊁有观点㊁有展望地写出具有导向性的评论性文章㊂这种论文的重要性和学术价值，毫不逊于原始论著，甚至过之㊂论文篇幅限制在５０００字以内，不附中㊁英文摘要和图表，参考文献应精选最主要者，限１２篇以内㊂文字力求简洁明了，通顺流畅㊂本刊编辑部。
