糖尿病脑病研究进展探究
糖尿病脑病是糖尿病并发症之一，以认知功能障碍为主要表现。此病的发病机制复杂，其诊断标准不明确。本文从糖尿病脑病的发病机制、病理形态改变、临床表现及与Alzheimer病、神经营养因子之间的关系等方面阐述糖尿病脑病的研究现状和进展。
标签：糖尿病；糖尿病脑病；认知功能障碍
糖尿病是一种以血糖升高为特征的代谢紊乱综合征，发病率逐年上升，已成为发达国家的第三大疾病，在我国现患糖尿病的人口数已超过20%。糖尿病的慢性并发症遍及全身各重要脏器，对脑损害的研究主要集中在糖尿病脑血管病变。随着对糖尿病研究的逐步深入，认为糖尿病与认知障碍之间有明显的相关性，是诱发Alzheimer病（Alzheimer’s disease，AD）的一个危险因素，在临床表现中表现为认知功能障碍、痴呆、精神性疾患等慢性脑病症状，且其发病隐匿、进展緩慢。早在1965年Nielsen曾提出过“糖尿病脑病”的概念，目前对糖尿病脑病的研究包含了病理、影像、神经生化、神经心理及行为等多方面的内容[1]，在其发病机制方面也有一定的研究进展，但对此病的诊断目前仍无金标准。
1糖尿病脑病发病机制糖尿病对脑的影响包括血管性因素及非血管性因素
1.1血管性因素
1.1.1血流动力学的改变：糖尿病时血管内皮功能和血小板凝集功能障碍加重，导致血管内皮增殖和血浆粘稠度增加，从而出现腔隙性脑梗死及脑血栓等并发症[2]。在糖尿病状态下，来源于神经元的一氧化氮水平出现改变，神经元一氧化氮能够损害局部缺血的大脑。同时糖尿病脑缺血时血管的通透性明显增加、脑血流量和脑血管表面积明显减少[3]，加重缺血后脑损害。
1.1.2血脑屏障变化：动物研究显示血脑屏障的改变可能是导致糖尿病认知功能障碍的原因，主要包括血脑屏障的完整性破坏及通透性增加。血脑屏障的屏障作用是由内皮细胞的紧密连接和内皮细胞表面的离子电荷所形成，糖尿病导致大脑微血管病变可破坏其完整性，导致被限制的分子进入大脑实质。但Jiapei Dai 等[4]对糖尿病患者脑的研究中，未发现血脑屏障的通透性增加。目前认为，血视网膜屏障与血脑屏障的结构有一定的相似性，因此两者可能存在相同的病理改变，此观点有待进一步研究。
1.1.3氧化应激和非酶性蛋白糖基化：由于糖尿病的糖脂代谢紊乱，体内可产生大量自由基，使机体抗氧化系统功能减弱，导致氧化应激。在糖尿病状态下低密度脂蛋白（LDL）的氧化修饰减弱了其被受体的识别，继而减少了LDL的清除，导致血LDL水平升高。同时高血糖可导致糖基化终末产物（advanced glycosylation end product，AGEs）的形成增多。AGEs在血管壁的堆积可干扰内皮源性一氧化氮的合成及其血管扩张作用，不管是细胞内还是细胞外堆积的
AGEs对于动脉粥样硬化都有着积极的促进作用。氧化应激的作用过程与蛋白糖基化密不可分，糖基化反应也常伴随着氧化反应，两者互相协同导致了糖尿病慢性并发症的发生及恶化，扩大了老化的相关性改变[5]。
1.2非血管性因素
1.2.1乙酰胆碱合成减少：脑内胰岛素主要来自外周，少量由局部如海马、额叶前皮质等分泌。脑内胰岛素受体（insulin receptor，IR）mRNA定位于神经元胞体上，IR蛋白密集在海马的锥体细胞轴突、下丘脑肾上腺素能神经元末端及大鼠嗅球的树-树突触小体的细胞膜表面，并在下丘脑、海马、嗅球及与认知密切相关的皮层脑区表达丰富[6]。葡萄糖是大脑能量的重要来源。脑内胰岛素通过胰岛素受体及胰岛素-IR信号通路，调控葡萄糖转运子3（glucose transporter，GLUT3）使葡萄糖进入细胞，同时刺激葡萄糖代谢产生乙酰辅酶A，进一步生成ATP、乙酰胆碱（acetylcholine Ach）和胆固醇。在此代谢途径中也释放多种酶类，其中包括胆碱乙酰转移酶（choline acetyltransferase ChAT）。糖尿病作为一种以胰岛素分泌不足（1型糖尿病）和（或）胰岛素作用缺陷（2型糖尿病）为特点的糖代谢紊乱性疾病，可影响乙酰胆碱和胆碱乙酰转移酶的合成。在动物模型实验中发现糖尿病小鼠脑组织ChAT活性明显降低，乙酰胆碱酯酶活性增高，乙酰胆碱合成减少。目前乙酰胆碱被认为是学习、记忆和认知功能中最重要的神经递质，其缺失的严重程度与痴呆程度密切相关。
1.2.2突触可塑性的改变：学习记忆是中枢神经系统的重要功能，学习记忆功能的表达不仅需要足够数量的神经元，并且需要神经元之间形成复杂的突触联系。海马是神经中枢记忆回路的重要结构。海马的突触可塑性增强现象，即长时程增强（long-term potentiation，LTP）的诱导和维持是学习和记忆的重要细胞机制。实验发现[7]随糖尿病病程的延长，糖尿病大鼠海马LTP的表达及诱导能力逐渐减弱。同时在大脑皮层、海马区、尾状核、纹状体等处分布有生长抑素神经元，此神经元可合成和释放能明显增强LTP效应的生长抑素。目前认为海马内源性生长抑素可能是突触部位信息储存和传递的一种重要递质和调质[8]。在动物模型研究中，糖尿病能降低表达生长抑素mRNA神经元的数量及单个神经元生长抑素mRNA表达的强度，影响中枢神经递质生长抑素的表达和分泌。
1.2.2钙稳态的破坏：糖尿病可以通过损害神经元Ca2+的稳态，使神经发生退行性改变，最终导致神经元功能障碍和细胞死亡。糖尿病患者Ca2+大量内流的机制很多，主要有以下两种：（1）钙通道兴奋性增强。钙通道的兴奋是由G 蛋白的活化来介导的。糖尿病可导致G蛋白活性下降，从而使G蛋白对钙通道的调节作用减弱[9]。（2）Ca2+-Mg2+-ATP酶是细胞内Ca2+浓度的重要调节剂，而在糖尿病患者中Ca2+-Mg2+-ATP酶活性显著异常[10]。这两方面的异常最后都可导致Ca2+稳态的破坏。Ca2+内流可激活磷脂酶，阻止线粒体电子传递、并且释放自由基。研究发现，在Ca2+超负荷和反应性自由基产生的情况下，线粒体膜内外的结合点形成了线粒体通透性转运（mitochondrial permeability transition，MPT）孔，从而使线粒体底物蛋白如细胞色素C和凋亡诱导因子进入细胞液，激活蛋白水解酶caspases，导致神经元DNA断裂和细胞凋亡；同时MPT可阻滞ATP合成，增加ATP的水解。另外，caspases也可激活多-ADP核
