临床几种常用长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂使用经验总结

低血游离钙可能引起高血压，其机理与钙对膜的稳定效应有关。

当血游离钙降低时，膜的稳定效应减弱，膜上相应的电压依赖性钙通道开启，细胞外游离钙流入细胞。

并触发“钙流入激活钙释放机制”，使胞浆游离钙进一步增高，最终引起血管收缩，血压升高，称I型缺陷。

此型特点为低肾素、低血清游离钙及高细胞游离钙水平。

此时，钙离子阻滞剂或补充钙治疗有效；而高肾素一高血清游离钙型高血压，钙离子阻滞剂或补钙治疗效果不佳。

在高血压治疗中的作用及地位。

CCB明确适应证为：(1)老年性高血压患者；(2)单纯收缩期高血压患者;(3)高血压有心绞痛患者；(4)外周血管病患者；(5)颈动脉粥样硬化；(6)高血压伴妊娠患者。

钙离子拮抗剂阻滞心肌钙依赖性的兴奋一收缩耦联并在离子通道水平选择性地阻断细胞膜上的钙离子通道(慢钙通道)，使胞内肌浆网释放钙离子下降，同时减少钙离子与钙调蛋白相结合，使肌球蛋白氢键激酶(MLCR) 活化, 肌球蛋白与肌动蛋白相互作用引起的收缩作用减弱, 使全身血管扩张，血压下降。

除此之外, 钙离子拮抗剂还具有抑制心肌收缩力、降低心肌耗氧量、松弛血管平滑肌、引起血液动力学变化等心血管系统方面的作用, 而且还具有抑制血小板聚集、抑制神经及内分泌系统的兴奋分泌偶联以及减少交感神经末梢递质的释放等作用。

根据其化学结构和药理作用可分为两大类:(1) 二氢吡啶类 (DHP s)，主要作用于血管平滑肌上的L 型钙通道，起到舒张血管和降低血压的作用;(2) 非DHPs, 如维拉帕米、地尔硫卓, 对心肌和血管上的 L 型钙通道作用程度与DHPs 相同, 但是对窦房结和房室结处的钙通道有选择性。

维拉帕米和地尔硫卓在扩张血管方面较DHP s 差，但是其负性变时、降低交感神经活性的作用是 DHPs 所不具备的。

根据药物的受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点将钙离子拮抗剂划分为三代:(1) 第一代为短效钙离子拮抗剂, 包括硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓等，容易引起反射性交感神经激活, 增加心率 , 基本不用于高血压的治疗;Ca 2+Ca 2+通道Ca 2+内流-(2) 第二代钙离子拮抗剂的药物代谢动力学特性有所改善，血管选择性有所提高,性质稳定、疗效确切, 如硝苯地平缓释片、尼莫地平、尼群地平等, 但其生物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大;(3) 第三代为长效钙离子拮抗剂, 以氨氯地平、拉西地平、乐卡地平等为代表, 半衰期长, 可1次/ d服用, 因其长效、不良反应小、服用方便且能24h覆盖等特点, 已成为用于高血压治疗的重要钙离子拮抗剂类药物。

钙离子拮抗剂的适应证禁忌证和注意事项
钙离子拮抗剂可分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类，长效（包括缓释和控释剂型）和短效，注射制剂多应用于急症。

（一）二氢吡啶类。

包括硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、非洛地平、拉西地平、伊拉地平等。

【适应证】
高血压，冠心病心绞痛。

【禁忌证】
严重的心脏瓣膜狭窄，如严重主动脉瓣狭窄、严重二尖瓣狭窄。

硝苯地平过敏，可致过敏性肝炎、皮疹，甚至剥脱性皮炎。

【注意事项】
1.可引起外周水肿、面部潮红、心悸、头晕、头痛和一过性低血压，多不需要停药。

2.可引起鼻塞、便秘、腹泻、腹胀、睡眠紊乱、视力模糊。

（二）非二氢吡啶类。

包括维拉帕米、地尔硫卓等
【适应证】
高血压，冠状动脉痉挛引起的心绞痛和劳力型心绞痛，
肥厚性心肌病，心律失常(控制心房颤动和心房扑动时的心室率，预防阵发性室上性心动过速的反复发作) 。

【禁忌证】
病态窦房结综合征，二或三度房室传导阻滞未安装起搏
器，收缩压低于90 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)，对本品过
敏，急性心肌梗死，心力衰竭肺淤血，心房扑动或心房颤动合并房室旁路前向传导。

【注意事项】
1.常见浮肿、头痛、眩晕。

2.罕见神经系统症状，如失眠、多梦、抑郁等；消化系
统症状，如厌食、便秘、谷草转氨酶、谷丙转氨酶轻度升高；皮肤瘀点、光敏感、瘙痒、荨麻疹等。

3.其他不良反应：齿龈增生、鼻出血、脱发、多形性红
斑、溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少、视网膜病变、
剥脱性皮炎等。

●钙离子拮抗剂分为二氢吡啶类及非二氢吡啶类
二氢吡啶类主要作用于血管平滑肌上的L型钙通道主因引起血管扩张。

在临床上主要用于治疗高血压。

常用的有硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、非洛地平等。

二氢吡啶类因为扩张外周血管，降低外周阻力，从而引起反射性心率增高，其他CCB 类药物无这种作用。

非二氢吡啶类除了作用于血管平滑肌上的L型钙通道外，还对窦房结及房室结的钙通道有选择性引起心率减慢、交感神经活性下降。

包括维拉帕米及地尔硫卓。

主要用于心律失常〔如维拉帕米〕、和冠心病心绞痛〔如硫氮卓酮〕。

二氢吡啶类钙拮抗剂会引起反射性心动过速，加重房速发作，非二氢吡啶类钙拮抗剂有减慢心率的抗心律失常作用，二氢吡啶类仅有降压作用，无抗心律失常作用。

※血管平滑肌：是指存在于血管壁且组成其主要局部的特定类型平滑肌。

血管平滑肌的收缩或松弛的同时会改变血管的体积以及局部的血压，此一机制负责将体内的血液重新分配到体内其他需要血液的区域中〔即需氧量突然增加的区域〕。

因此血管平滑肌的主要功能就是调节体内血管的管径。

过度的血管收缩将会导致高血压，然而例如休克中出现的过度血管舒张会导致低血压。

相较于静脉来说，动脉其血管壁中具有大量更多的平滑肌，因此其外壁更厚。

这是因为他们需要将被泵出的血从心脏运送到需要含氧血的所有器官与组织之中。

他们的内皮膜都很相似。

血管平滑肌主要被交感神经系统通过肾上腺素能受体〔肾上腺素受体〕支配。

存在于血管平滑肌中的肾上腺素受体有以下三种类型：α1、α2和β2。

这些细胞受体的主要内源性冲动剂为去甲肾上腺素〔NE〕。

二氢吡啶类钙拮抗剂的研究进展与临床应用1971年，药理学家Fieckensfein发现血管扩张药普尼拉明（心可定）和维拉帕米（异搏定）的冠脉舒张作用和对心脏的负性肌力作用，并证实其作用机制是抑制Ca2＋经电压调控的钙离子通道（VOC）内流，且这一作用可被增加细胞外Ca2＋浓度而翻转，故将这一类药物命名为钙通道阻滞剂（CalciumChannelBlocker），又称钙拮抗剂（CalciumAntagonist）。

钙拮抗剂问世30余年来，发展十分迅速，药物品种已从最初的三种原始型药物（维拉帕米、硝苯地平和地尔硫卓）扩展成种类繁多的40余种药物，成为治疗心、脑血管疾病药物的大家族。

1987年世界卫生组织（WHO）将钙拮抗剂分类为二氢吡啶组（1，4DHP）和非二氢吡啶组；1990年国际高血压联盟（ISH）和WHO推荐钙拮抗剂为5个一线降压药物之一；依据中国高血压联盟的统计，目前我国接受高血压药物治疗患者中约50％在使用钙拮抗剂。

其中DHP在化学结构上有较大的改造余地，作用研究进展突出，引进品种众多，市场前景广阔，其代表药物硝苯地平、尼莫地平在1992～2000年世界畅销药品排序分列第2、5位，在临床应用上也日趋广泛，对心、脑血管疾患和非血管疾病上均显示了良好的疗效，是近年来发展十分活跃的领域，其进展趋势详见表1：钙通道为镶嵌在细胞膜脂质双层中的蛋白小孔，它选择性地允许Ca2＋及其他少数二价阳离子如Ba2＋、Sr2＋通过。

钙通道除开放时所需的去极化程度较高外，还受神经递质的调控，故分为电压依赖型通道（PDC）、电压调控型通道（VOC）和受体激动型通道（ROC）。

近年研究发现：DHP钙拮抗剂主要的作用部位在钙通道外侧的膜孔蛋白（双氢吡啶类点位）和RDC的L型（双氢吡啶类敏感型），使钙通道免被激活或闸门不能打开，使开放的钙通道数目减少，而相应在心脏、肾脏、血管、平滑肌等表现出钙拮抗效应。

1. 1DHP的药效学进展（1）降低心脏负担和心肌代谢DHP阻滞Ca2＋经钙通道内流，使心肌胞浆内的游离的Ca2＋浓度降低，心肌收缩力相应减弱，使心脏作功减少，心肌耗氧相应降低；此外由于扩张血管和降低血压也使心脏回流减少，后负荷减轻，在总体上降低心肌代谢。

钙离子拮抗剂的合理应用作者：孙莹来源：《中国社区医师》2016年第15期钙离子拮抗剂主要能选择性地阻滞细胞膜电压依赖性钙通道的钙离子内流，利用其对心血管系统的作用，可治疗高血压、心绞痛及心律失常等疾病。

现结合我疗区的高血压患者的钙离子拮抗剂使用情况，对钙离子拮抗剂的应用进行总结。

钙离子拮抗剂的用法、用量及应用指征常见钙离子拮抗剂的用法、用量见表1。

需要注意的是，口服剂型均为晨起空腹整粒口服，不得嚼服或掰开。

二氢吡啶类的适应证用于预防和治疗冠心病心绞痛，包括变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致的心绞痛，以及呼吸道阻塞性疾病的心绞痛患者。

用于各种类型的高血压：顽固性、重度高血压引起的左心室肥厚，顽固性充血性心力衰竭。

尼莫地平常用于急性脑血管病恢复期的血液循环改善；各种原因的蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛，及其所致的缺血性神经障碍高血压、偏头痛；也被用作缺血性神经元保护和血管性痴呆；突发性耳聋。

非二氢吡啶类的适应证口服的适应证：各种类型的心绞痛、房性期前收缩、肥厚性心肌病、高血压、腹痛，食管痉挛症。

静脉给药用于心律失常、快速阵发性室上性心动过速，房扑或房颤的心室率暂时控制。

禁忌证对硝苯地平过敏者禁用；近期心肌梗死（主动脉瓣狭窄）；正在服用利福平的患者；孕妇及哺乳期妇女；有KOCK小囊的患者（直肠结肠切除后作回肠造口）。

维拉帕米的禁忌证：重度充血性心衰，严重的低血压及心源性休克，病态窦房结综合征及第二、三度房室传导阻滞（放置起搏器者除外），房颤及房扑患者合并有房室旁路通道（预激或LGL综合征），已用β受体阻滞剂及洋地黄中毒，室性心动过速。

注意常见的不良反应常见不良反应有外周水肿（与剂量成正比）、头痛等。

另外有些患者会有胸痛、腿痛、感觉异常、眩晕、皮疹、腿部抽筋、鼻出血、鼻炎、阳痿、尿频等。

临床应用注意事项低血压绝大多数患者服用钙离子拮抗剂后仅有轻度低血压反应，个别患者出现严重的低血压症状。

这种反应常发生在剂量调整期或加量时尤其联合使用其他降压药时。

六大类常用降压药的特点和临床应用临床药学室降压药是用于治疗高血压的药物，它们可以按照其作用机制和药理特点分类为以下六大类：钙离子通道阻滞剂、β受体阻滞剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)和利尿酮噻嗪类。

下面将对每一类药物的特点和临床应用进行详细解释。

1.钙离子通道阻滞剂钙离子通道阻滞剂通过阻断细胞内钙离子的进入，抑制平滑肌收缩，从而扩张血管，降低血压。

这类药物有两个亚类：酰基二酮类和二氢吡啶类。

酰基二酮类药物作用在冠脉和外周血管，可以降低心肌耗氧量。

二氢吡啶类药物的作用主要集中在外周血管，不影响心率和心排血量。

临床应用中，钙离子通道阻滞剂常用于治疗高血压、心绞痛和心律失常。

2.β受体阻滞剂β受体阻滞剂通过阻断神经冲动对β受体的刺激，减慢心率，降低心排血量和血压。

此外，它们还可以抑制通过细胞膜上的β受体调节皮质醇的合成和释放，减少交感神经对肾脏的刺激，降低体液中的钠和水含量。

β受体阻滞剂可用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死后心肌功能不全和心律失常。

3.利尿剂利尿剂通过增加尿液排出量，减少血容量，降低心排血量和血压。

这类药物可以通过抑制肾小管对钠和水的重吸收或增加尿液的渗透压来发挥作用。

利尿剂广泛应用于高血压和水肿患者的治疗中。

4.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)ACEI通过抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素Ⅱ的生成，从而扩张血管，减少肾上腺素的释放，降低血压。

此外，它们还可以减轻心肌重塑和改善心脏功能。

临床上，ACEI被广泛应用于高血压、心力衰竭和心肌梗死后心肌功能不全的治疗。

5.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)ARB通过选择性拮抗血管紧张素Ⅱ受体，阻止其与受体结合，从而减轻血管紧张素Ⅱ对血管的收缩作用，扩张血管，降低血压。

ARB和ACEI 的降压机制相似，但ARB没有ACEI的副作用。

临床上，ARB通常用于高血压、糖尿病肾病和心力衰竭。

6.利尿酮噻嗪类利尿酮噻嗪类药物通过抑制肾小管对钠和水的重吸收，增加尿液排出量，降低血容量和血压。

第三代二氢吡啶钙拮抗剂乐卡地平治疗高血压病若干进展较多临床研究证实，第三代二氢吡啶类亲脂性钙拮抗剂乐卡地平对轻中度高血压患者有良好的降压疗效，不良反应少，患者耐受性好，同时具有靶器官保护作用。

可以满足绝大多数高血压患者治疗的需要，本文综述乐卡地平治疗高血压病的相关新进展。

标签：乐卡地平；高血压钙通道阻滞剂（钙拮抗剂），根据药物核心分子结构和作用于L型钙通道不同的亚单位，可分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类，前者以硝苯地平为代表，后者有维拉帕米和地尔硫卓。

二氢吡啶类钙拮抗剂是上世纪80年代以来心血管治疗学继β受体阻滞剂后的又一个里程碑。

但是，短、中效的第一、二代钙拮抗剂具有反射性交感活性增强，引起心率增快、面部潮红、头痛、下肢水肿等副作用，而长效的第三代这些副反应发生明显减少。

尤其是1997年首先在荷兰上市、2003年第18届美国高血压年会（ASH）上推荐的长效钙拮抗剂-乐卡地平，其降压疗效肯定，同时具有肾脏保护作用，对血脂也有利。

本文综述乐卡地平治疗高血压病的相关新进展。

1 乐卡地平的药理、代谢和作用特点乐卡地平为第三代二氢吡啶类钙通道阻滞剂，其作用机制与同类药物相似，即可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型钙通道的钙离子内流，扩张外周血管而降低血压。

乐卡地平亲脂性较高，起效时间较慢，作用时间较长，血浆达峰时间为2～3 h，具有首过代谢的饱和性，食物可增加其吸收，吸收后迅速分布、积聚在细胞膜脂质双层，蛋白结合率高于98%[1]。

乐卡地平主要由CYP3A4代谢，具有广泛的首过效应，无活性代谢产物。

50%由粪便排出，44%由尿液排出。

就药物代谢及P-糖蛋白介导的药物参数来看，乐卡地平与其他药物发生相互作用的可能性比较小，如与西咪替丁、P-糖蛋白的底物β-甲基地高辛合用时，没有性能改变；与细胞内物质CYP2DA和CYP3A4合用时，这些酶的作用也并没有被抑制。

乐卡地平与CYP3A4的抑制剂有一定的相互影响。

如酮康唑、环孢素可使乐卡地平的生物利用度分别升高15、3倍，而乐卡地平使环孢素生物利用度升高21%；氟西汀和CYP2D6对乐卡地平的药代动力学代谢无影响；与美托洛尔合用，其血浆水平不会改变，但乐卡地平的生物利用度减少一半。

钙拮抗剂的应用前几年关于钙拮抗剂的争论已基本平息,其引起胃肠出血、癌症和自杀的发生率增加没有充分证据,但短效制剂硝苯地平(每日大于30mg时)引起心肌梗塞病死率增加应引起临床的重视。

目前,钙拮抗剂在高血压病及其它心脑肾血管病变防治中仍具有重要地位,它包括一大族化学结构、功能、对组织选择性及不同钙通道与结合位点都各异的药物。

(一)药理作用:尽管结构上有显著差异,但都是在血管平滑肌及心肌组织中细胞膜上特异L型钙通道水平选择性阻滞Ca2+内流而产生其药理作用及治疗效应。

1、对血管作用:以二氢吡啶类最明显,舒张血管平滑肌使外周阻力下降,降压作用明显。

新的第二代钙离子拮抗剂有高度血管选择性,扩张冠状动脉,并改善侧枝循环。

对脑、肾、肠系膜及肢体血管也有舒张作用,对静脉作用小,一般不增加静脉容量,还有保护血管内皮细胞结构和功能完整、抗动脉硬化、抑制血管平滑肌细胞增生的作用。

2、对心脏作用:以非二氢吡啶类地尔硫卓和维拉帕米最为明显,具有负性肌力、负性频率和负性传导作用,对缺血心肌有保护及抗心肌肥厚作用。

3、对血流动力学作用:因所用药物不同而有差异,通常动脉压降低得益于小动脉舒张,外周阻力下降。

药物扩张血管系统取决于治疗前血管床阻力,通常用药前血压越高,则降压幅度越大。

不同钙拮抗剂降压及降低血管外周阻力的同时,对心率及心搏出量影响不同。

二氢吡啶类尤其短效硝苯地平反射性引起交感神经兴奋最明显,长效制剂则较轻。

非双氢吡啶类由于抑制窦房结自律性及房室结传导而减慢心率。

对区域性血流各钙拮抗剂也有差异,对冠脉均有扩张作用,缓解心绞痛,对肾脏扩张入球小动脉增加肾血流,且有排钠利尿作用;对脑血流亲脂性的二氢吡啶类药物如尼群地平、尼卡地平在未明显降压时即可改善脑血流。

4、其它作用:还有舒张非血管平滑肌、抑制血小板聚集作用。

5、对代谢效应:对钾无影响,但严重高血压大剂量应用硝苯地平可发生低血钾,长期应用可增加肾排钠,对血脂无明显影响。

常用6大类降压药１、利尿剂:双氢氯噻嗪、阿米洛利、吲达帕胺（寿比山）和螺内酯。

２、β-受体阻滞剂（药名最后2个字为“洛尔”者，均属此类）:美托洛尔（倍他乐克）、比索洛尔（康可）、醋丁洛尔（天诺敏）、拉贝洛尔（降压乐）、纳多洛尔（心得乐）、索他洛尔（心得怡）、卡维地洛（络德、达利全）和普萘洛尔（心得安）。

３、钙拮抗剂二氢吡啶类（药名中有“地平”2个字者均属此类）：硝苯地平缓释片（伲福达）、硝苯地平控释片（拜新同）、非洛地平（波依定）、氨氯地平（络活喜、安内真）；非二氢吡啶类：维拉帕米（异搏定）、地尔硫卓（恬尔心、合贝爽）。

４、血管紧张素转换酶抑制剂（英文缩写ACEI，药名最后2个字为“普利”者，均属此类）:卡托普利（开搏通）、贝那普利（洛汀新）、依那普利（依苏）、培哚普利（雅施达）、雷米普利（瑞泰）、福辛普利（蒙诺）等。

５、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（英文缩写ARB，药名最后2个字为“沙坦”者均属此类）:氯沙坦（科素亚）、缬沙坦（代文）、坎地沙坦（维尔亚）、厄贝沙坦（安搏维）、替米沙坦（美卡素）。

若加半片氢氯噻嗪12.5毫克，科素亚则变为海捷亚、代文变为复代文、安搏维变为安搏诺，且降压作用均增加。

６、α-受体阻滞剂:特拉唑嗪。

各种降压药具有不同的优势。

因此，高血压患者可根据血压水平、危险分层、不同的病情选择不同的降压药。

临床研究提示：预防脑卒中:ARB优于β-受体阻滞剂，钙拮抗剂优于利尿剂；预防心衰:利尿剂优于其他类；延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全:ACEI或ARB优于其他类；改善左心室肥厚:ARB优于β-受体阻滞剂；延缓颈动脉粥样硬化:钙拮抗剂优于利尿剂或β-受体阻滞剂。

临床常用六类降压药物:１、利尿剂利尿剂是使用最早，最常用的降压药物，降压作用显著，对老年人收缩期高血压和肥胖的高血压病人降压尤为适用，但不适宜痛风、高脂血症及糖尿病病人。

可与其他各类抗高血压药物合用，能增加降压的效果。

由于长期应用易引起低血钾等不良反应，现在已经很少大剂量地使用。