第十二章二氢吡啶类钙拮抗剂的分析
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二氢吡啶类钙拮抗剂与非二氢吡啶类钙拮抗剂
二氢吡啶类钙拮抗剂 与非二氢吡啶类钙拮
抗剂
联合治疗高血压
组员：邓彬彬，崔语恒，徐晓 凤，何薷
临床常用的治疗高血压的钙拮抗剂主要有二氢吡 啶和非二氢吡啶两大亚类。这些钙拮抗剂功能相 似，具有共性，均能舒张血管平滑肌，降低动脉 压，但同时它们具有多方面的不同：
血管选择性，对心脏传导系统、心肌收缩力、交 感活性、血流动力学、电生理的影响，药效动力 学特性，保护靶器官的能力对不同合并症的适用 性，不良反应等
会员免费下载 章，通文顺字1．初读文章，结合工具书梳理文章字词。2．朗读文章，划分文章节奏，标出节奏划分有疑难的语句。节奏划分示例
环滁/皆山也。其/西南诸峰，林壑/尤美，望之/蔚然而深秀者，琅琊也。山行/六七里，渐闻/水声潺潺，而泻出于/两峰之间者，酿泉也。峰回/路转，有亭/翼然临于泉上者，醉翁亭也。作亭者/谁？山之僧/曰/智仙也。名之者/谁？太守/自谓也。太守与客来饮/于此，饮少/辄醉，而/年又最高，故/自号曰/ 醉翁也。醉翁之意/不在酒，在乎/山水之间也。山水之乐，得之心/而寓之酒也。节奏划分思考“山行/六七里”为什么不能划分为“山/行六七里”？
明确：“山行”意指“沿着山路走”，“山行”是个状中短语，不能将其割裂。“望之/蔚然而深秀者”为什么不能划分为“望之蔚然/而深秀者”？明确：“蔚然而深秀”是两个并列的词，不宜割裂，“望之”是总起词语，故应从其后断句。【教学提示】引导学生在反复朗读的过程中划分朗读节奏， 在划分节奏的过程中感知文意。对于部分结构复杂的句子，教师可做适当的讲解引导。目标导学三：结合注释，翻译训练1．学生结合课下注释和工具书自行疏通文义，并画出不解之处。【教学提示】节奏划分与明确文意相辅相成，若能以节奏划分引导学生明确文意最好；若学生理解有限，亦可在 解读文意后把握节奏划分。2．以四人小组为单位，组内互助解疑，并尝试用“直译”与“意译”两种方法译读文章。3．教师选择疑难句或值得翻译的句子，请学生用两种翻译方法进行翻译。翻译示例：若夫日出而林霏开，云归而岩穴暝，晦明变化者，山间之朝暮也。野芳发而幽香，佳木秀而繁 阴，风霜高洁，水落而石出者，山间之四时也。直译法：那太阳一出来，树林里的雾气散开，云雾聚拢，山谷就显得昏暗了，朝则自暗而明，暮则自明而暗，或暗或明，变化不一，这是山间早晚的景色。野花开放，有一股清幽的香味，好的树木枝叶繁茂，形成浓郁的绿荫。天高气爽，霜色洁白， 泉水浅了，石底露出水面，这是山中四季的景色。意译法：太阳升起，山林里雾气开始消散，烟云聚拢，山谷又开始显得昏暗，清晨自暗而明，薄暮又自明而暗，如此暗明变化的，就是山中的朝暮。春天野花绽开并散发出阵阵幽香，夏日佳树繁茂并形成一片浓荫，秋天风高气爽，霜色洁白，冬日
抗剂
联合治疗高血压
组员：邓彬彬，崔语恒，徐晓 凤，何薷
临床常用的治疗高血压的钙拮抗剂主要有二氢吡 啶和非二氢吡啶两大亚类。这些钙拮抗剂功能相 似，具有共性，均能舒张血管平滑肌，降低动脉 压，但同时它们具有多方面的不同：
血管选择性，对心脏传导系统、心肌收缩力、交 感活性、血流动力学、电生理的影响，药效动力 学特性，保护靶器官的能力对不同合并症的适用 性，不良反应等
会员免费下载 章，通文顺字1．初读文章，结合工具书梳理文章字词。2．朗读文章，划分文章节奏，标出节奏划分有疑难的语句。节奏划分示例
环滁/皆山也。其/西南诸峰，林壑/尤美，望之/蔚然而深秀者，琅琊也。山行/六七里，渐闻/水声潺潺，而泻出于/两峰之间者，酿泉也。峰回/路转，有亭/翼然临于泉上者，醉翁亭也。作亭者/谁？山之僧/曰/智仙也。名之者/谁？太守/自谓也。太守与客来饮/于此，饮少/辄醉，而/年又最高，故/自号曰/ 醉翁也。醉翁之意/不在酒，在乎/山水之间也。山水之乐，得之心/而寓之酒也。节奏划分思考“山行/六七里”为什么不能划分为“山/行六七里”？
明确：“山行”意指“沿着山路走”，“山行”是个状中短语，不能将其割裂。“望之/蔚然而深秀者”为什么不能划分为“望之蔚然/而深秀者”？明确：“蔚然而深秀”是两个并列的词，不宜割裂，“望之”是总起词语，故应从其后断句。【教学提示】引导学生在反复朗读的过程中划分朗读节奏， 在划分节奏的过程中感知文意。对于部分结构复杂的句子，教师可做适当的讲解引导。目标导学三：结合注释，翻译训练1．学生结合课下注释和工具书自行疏通文义，并画出不解之处。【教学提示】节奏划分与明确文意相辅相成，若能以节奏划分引导学生明确文意最好；若学生理解有限，亦可在 解读文意后把握节奏划分。2．以四人小组为单位，组内互助解疑，并尝试用“直译”与“意译”两种方法译读文章。3．教师选择疑难句或值得翻译的句子，请学生用两种翻译方法进行翻译。翻译示例：若夫日出而林霏开，云归而岩穴暝，晦明变化者，山间之朝暮也。野芳发而幽香，佳木秀而繁 阴，风霜高洁，水落而石出者，山间之四时也。直译法：那太阳一出来，树林里的雾气散开，云雾聚拢，山谷就显得昏暗了，朝则自暗而明，暮则自明而暗，或暗或明，变化不一，这是山间早晚的景色。野花开放，有一股清幽的香味，好的树木枝叶繁茂，形成浓郁的绿荫。天高气爽，霜色洁白， 泉水浅了，石底露出水面，这是山中四季的景色。意译法：太阳升起，山林里雾气开始消散，烟云聚拢，山谷又开始显得昏暗，清晨自暗而明，薄暮又自明而暗，如此暗明变化的，就是山中的朝暮。春天野花绽开并散发出阵阵幽香，夏日佳树繁茂并形成一片浓荫，秋天风高气爽，霜色洁白，冬日
二氢吡啶类药物的分析
非洛地平 Felodipine
伊拉地平 Isradipine
性质
C20H25ClN2O5·C6H6O3S 567.05
C18H19Cl2NO4 384.25
C9H21N3O5 371.39
白色或类白色粉末。 在甲醛或N,N-二甲基 甲酰胺中易溶，在乙 醇中略溶。
白色至淡黄色结晶 或结晶性粉末；无臭； 遇光不稳定。在丙酮、 甲醇或乙醇中易溶， 在水中几乎不溶。 熔点 141～145
白色结晶性粉末。在 丙酮中易溶，在甲醇 中溶解，在水中几乎 不溶。 熔点约168℃
拉西地平 Lacidipine
盐酸尼卡地 平 Nicardipin e Hydrochlori de
C26H3315.99
硝苯地平 Nifedipine
尼伐地平 Nilvadipine
第二节 鉴别试验
一、化学鉴别法 ㈠与亚铁盐反应
二氢吡啶类药物苯环上硝基具有氧化性，可 将氢氧化亚铁氧化为红棕色氧化铁沉淀。 ChP2019鉴别尼莫地平：
㈡与氢氧化钠试液反应
二氢吡啶类药物丙酮溶液与氢氧化钠试液反 应显橙红色。 ChP2019鉴别硝苯地平：
㈢沉淀反应 1,4-二氢吡啶的结构可与重金属盐类形成沉淀 尼莫地平+氯化汞 白色沉淀↓ 尼群地平+碘化铋钾 橙红色沉淀↓ ChP2019鉴别尼莫地平注射液：
㈡紫外分光光度法 尼群地平片的鉴定（ChP2019）:
三、色谱法 ㈠高效液相色谱法 尼莫地平片的鉴别（ChP2019）:
㈡薄层色谱法 苯磺酸氨氯地平的鉴定（ChP2019）:
取本品与苯磺酸氨氯地平对照品，分别加甲醇溶解 并稀释制成每1ml中含氨氯地平约5mg的溶液，作为 供试品溶液与对照品溶液。照薄层色谱法（通则 0502）试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同 一硅胶G薄层板上，以甲基异丁基酮-冰醋酸-水
伊拉地平 Isradipine
性质
C20H25ClN2O5·C6H6O3S 567.05
C18H19Cl2NO4 384.25
C9H21N3O5 371.39
白色或类白色粉末。 在甲醛或N,N-二甲基 甲酰胺中易溶，在乙 醇中略溶。
白色至淡黄色结晶 或结晶性粉末；无臭； 遇光不稳定。在丙酮、 甲醇或乙醇中易溶， 在水中几乎不溶。 熔点 141～145
白色结晶性粉末。在 丙酮中易溶，在甲醇 中溶解，在水中几乎 不溶。 熔点约168℃
拉西地平 Lacidipine
盐酸尼卡地 平 Nicardipin e Hydrochlori de
C26H3315.99
硝苯地平 Nifedipine
尼伐地平 Nilvadipine
第二节 鉴别试验
一、化学鉴别法 ㈠与亚铁盐反应
二氢吡啶类药物苯环上硝基具有氧化性，可 将氢氧化亚铁氧化为红棕色氧化铁沉淀。 ChP2019鉴别尼莫地平：
㈡与氢氧化钠试液反应
二氢吡啶类药物丙酮溶液与氢氧化钠试液反 应显橙红色。 ChP2019鉴别硝苯地平：
㈢沉淀反应 1,4-二氢吡啶的结构可与重金属盐类形成沉淀 尼莫地平+氯化汞 白色沉淀↓ 尼群地平+碘化铋钾 橙红色沉淀↓ ChP2019鉴别尼莫地平注射液：
㈡紫外分光光度法 尼群地平片的鉴定（ChP2019）:
三、色谱法 ㈠高效液相色谱法 尼莫地平片的鉴别（ChP2019）:
㈡薄层色谱法 苯磺酸氨氯地平的鉴定（ChP2019）:
取本品与苯磺酸氨氯地平对照品，分别加甲醇溶解 并稀释制成每1ml中含氨氯地平约5mg的溶液，作为 供试品溶液与对照品溶液。照薄层色谱法（通则 0502）试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同 一硅胶G薄层板上，以甲基异丁基酮-冰醋酸-水
二氢吡啶类钙通道阻滞药物的讲解
二 、分光光度法
（一）紫外分光光度法 ChP2010尼群地平软胶囊的鉴别： 避光操作。取本品的内容物约1g，置100mL量瓶中，用无水乙
醇稀释至刻度，摇匀，取10mL，置100mL量瓶中，用无水乙醇稀 释至刻度，在353nm与303nm的波长处分别测定吸光度，在 353nm与303nm的吸光度比值应为2.1 ~ 2.3.
第一节 二氢吡啶类药物的结构与性质 第二节 鉴别实验 第三节 有关物质的检查 第四节 含量测定
第一节 二氢吡啶类药物的结构与性质
一、结构
3,5位酯基为必要基团，
酯基中烷氧基不同时
R1
活性增大 ，同时具有
立体选择性
R2OOC
C4位常为苯 环或芳杂环
H N 612
543
1,4-二氢吡啶环 是必要的，N1上 不宜取代 CH3
硝苯地平
3、二氢吡啶环氨基质子解离性: 与碱作用时，二氢吡啶环1,4-位 氢均可发生解离，形成p-π共轭
而发生颜色变化，利用该反应可 以鉴别本类药物
二、主要的理化性质
H H3C N CH3
4、稳定性：遇光极不稳定，易 发生光化学歧化反应，因此该 类药物的分析应避光操作，同 时应检查引入的特殊杂质
H3COOC
示例1：ChP 2010尼莫地平的鉴别：
取本品约20mg，加乙醇2mL溶解后，加新制的5%硫酸亚铁铵溶液2mL， 1.5mol/L硫酸溶液1滴与0.5mol/L氢氧化钾溶液1mL，强烈振摇，1分钟 内溶液由灰绿色变为红棕色。
一、化学鉴别法
（二）与氢氧化钠试液反应
示例2：ChP2010硝苯地平的鉴别：
第九章
二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析
80k药物分析班
二氢吡啶类（dihydropyridines,DHP)钙通道阻滞 药物，也称钙拮抗剂（calcium antagonist），是目 前临床上特异性最高、作用最强的一类钙拮抗剂，广 泛应用于缺血性心血管疾病，高血压、脑血管疾病等 的治疗。自从第一个DHP类的代表药物硝苯地平上市以 来，至今已有数十个品种。
第十二章二氢吡啶类钙拮抗剂的分析
第十二章 二氢吡啶类钙拮抗剂的分析二氢吡啶类钙拮抗剂（Dihydropyridine calcium antagonists, DHPs ）是20世纪60年代后期研究开发的一类新型药物，是目前临床上特异性较高，作用较强的一类钙拮抗剂。
自从1974年第一个二氢吡啶类钙离子拮抗剂硝苯地平上市以来，目前上市的已有30余种，其中临床上常用的有硝苯地平、尼卡地平、尼鲁地平、尼群地平、尼索地平、尼莫地平、非洛地平、氨氯地平和依拉地平等。
硝苯地平为第一代钙拮抗剂的代表，具有强烈的血管扩张作用，临床上适用于预防和治疗冠心病、心绞痛，还适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好的疗效。
而第二代钙拮抗剂的冠脉扩张作用更强大，作用维持时间长，如尼卡地平适用于各种缺血性脑血管疾病、风湿性心脏病及各类型心绞痛，并用于高血压的治疗；氨氯地平起效较慢，但作用维持时间长，适用于心绞痛，也是理想的抗高血压药物；尼索地平适用于治疗心衰和高血压危象，作用迅速。
其他的如尼莫地平、尼鲁地平、尼群地平、非洛地平、依拉地平等也都属于第二代钙二氢吡啶类拮抗剂。
二氢吡啶类拮抗剂发展到现在，已经出现了第三代药物，包括马尼地平、拉西地平、贝尼地平和巴西地平等，它们的作用更强，毒副反应更小。
本章以硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、氨氯地平为例，介绍这类药物的结构、理化性质、体内过程和测定方法。
第一节 代表药物一、结构二氢吡啶类钙拮抗剂分子结构中的共同特征是均含有苯基-1， 4-二氢吡啶的母核，其基本骨架如下： N HR 5R 4COOR 2R 1C H 3R 3OOCH由于R 1、R 2、R 3、R 4和R 5各取代基团的不同，则形成了一系列不同结构的二氢吡啶类钙拮抗剂药物。
现将常用的二氢吡啶类钙拮抗剂及其结构列于表12-1。
表12-1 常用的二氢吡啶类钙拮抗剂及其结构式药物R 1R2R3R4R5硝苯地平Nifedipine—CH3—CH3—CH3—NO2—H 尼卡地平Nicardipine—CH3—CH3—H —NO2尼鲁地平Niludiping—CH3—(CH2)2OC3H7—(CH2)2OC3H7—H —NO2尼群地平Nitrendipine—CH3—CH3—C2H5—H —NO2尼索地平Nisoldipine—CH3—CH3—CH2CH(CH3)2—H —NO2尼莫地平Nimodipine—CH3—(CH2)2OCH3—CH(CH3)2—H —NO2非洛地平Felodipine—CH3—CH3—C2H5—Cl —Cl氨氯地平Amlodipine—CH2OCH2CH2NH2—CH3—CH3—Cl —H依拉地平Isradipine—CH3—CH3—CH(CH3)2=N—O—N=二、主要理化性质二氢吡啶类钙拮抗剂多为黄色或淡黄色结晶或结晶性粉末；无臭，无味；遇光热不稳定，易分解；在甲醇、乙醇、氯仿、丙酮等有机溶剂中溶解，在水中几乎不溶。
钙通道阻滞剂(二氢吡啶类)临床应用特点比较
钙通道阻滞剂（二氢毗咤类）临床应用特点比较二氢毗唉类钙通道阻滞剂（DHPCCBs）是临床常用的一种高血压治疗药物，也可以用于心绞痛的治疗。
常见的DHPCCBS药物，包括：苯磺酸氨氯地平片（络活喜）、苯磺酸左氨氯地平片（施慧达）、硝苯地平控释片（拜新同）、非洛地平缓释片（波依定）、拉西地平片（乐息平）和盐酸贝尼地平片（可力洛）6款药品。
各DHPCCBS药物虽然作用机制相同，但在药学特性、有效性、安全性、经济性及其他属性等方面仍存在差异。
1、适应证：根据药品说明书，苯磺酸氨氯地平片、苯磺酸左氨氯地平片、硝苯地平控释片、非洛地平缓释片、盐酸贝尼地平片具有高血压和冠心病（心绞痛）2个适应证。
拉西地平片只有高血压1个适应证。
2、用法：根据药品说明书，苯磺酸氨氯地平片和苯磺酸左氨氯地平片无用法限制，拉西地平片每日应在同一时间服用，最好是在早晨，可与或不与食物同服。
硝苯地平控释片的使用方法为整片药片用少量液体吞服，服药时间不受就餐时间限制，应避免食用葡萄柚汁。
非洛地平缓释片应在早晨用水吞服，药片不能掰、压或嚼碎。
盐酸贝尼地平片需饭后口服。
3、推荐证据：根据中国、美国、欧洲的高血压防治指南，在DHPCCBS药物中，仅苯磺酸左氨氯地平片用于高血压为I级推荐B级证据,其他均为I级推荐A级证据。
见不良反应包括心悸、面部潮红、头痛及下肢水肿等，偶见牙龈增生。
5、老年人：根据药品说明书，6款参评药品中，仅苯磺酸氨氯地平片明确提及了儿童使用情况。
仅硝苯地平控释片尚无老年人用药资料,其他药品均可在老年人群中使用，但宜从小剂量开始。
6、孕妇：根据药品说明书，苯磺酸氨氯地平片用于孕妇的可用数据有限，不足以确定；苯磺酸左氨氯地平片在无其他更安全的代替药物和疾病本身对母子的危险性更大时才推荐将本品用于孕妇；硝苯地平控释片在怀孕20周以内的孕妇禁用，怀孕20周以上的妇女应仔细权衡利弊，仅在其他治疗方法不适用或无效时才考虑应用本品；非洛地平缓释片孕妇不可使用；拉西地平片只有在预期对母亲的益处超过任何对胎儿的可能危害时才考虑用药；盐酸贝尼地平片孕妇应避免用药。
二氢吡啶类钙拮抗剂的研究进展与临床应用
二氢吡啶类钙拮抗剂的研究进展与临床应用1971年，药理学家Fieckensfein发现血管扩张药普尼拉明（心可定）和维拉帕米（异搏定）的冠脉舒张作用和对心脏的负性肌力作用，并证实其作用机制是抑制Ca2＋经电压调控的钙离子通道（VOC）内流，且这一作用可被增加细胞外Ca2＋浓度而翻转，故将这一类药物命名为钙通道阻滞剂（CalciumChannelBlocker），又称钙拮抗剂（CalciumAntagonist）。
钙拮抗剂问世30余年来，发展十分迅速，药物品种已从最初的三种原始型药物（维拉帕米、硝苯地平和地尔硫卓）扩展成种类繁多的40余种药物，成为治疗心、脑血管疾病药物的大家族。
1987年世界卫生组织（WHO）将钙拮抗剂分类为二氢吡啶组（1，4DHP）和非二氢吡啶组；1990年国际高血压联盟（ISH）和WHO推荐钙拮抗剂为5个一线降压药物之一；依据中国高血压联盟的统计，目前我国接受高血压药物治疗患者中约50％在使用钙拮抗剂。
其中DHP在化学结构上有较大的改造余地，作用研究进展突出，引进品种众多，市场前景广阔，其代表药物硝苯地平、尼莫地平在1992～2000年世界畅销药品排序分列第2、5位，在临床应用上也日趋广泛，对心、脑血管疾患和非血管疾病上均显示了良好的疗效，是近年来发展十分活跃的领域，其进展趋势详见表1：钙通道为镶嵌在细胞膜脂质双层中的蛋白小孔，它选择性地允许Ca2＋及其他少数二价阳离子如Ba2＋、Sr2＋通过。
钙通道除开放时所需的去极化程度较高外，还受神经递质的调控，故分为电压依赖型通道（PDC）、电压调控型通道（VOC）和受体激动型通道（ROC）。
近年研究发现：DHP钙拮抗剂主要的作用部位在钙通道外侧的膜孔蛋白（双氢吡啶类点位）和RDC的L型（双氢吡啶类敏感型），使钙通道免被激活或闸门不能打开，使开放的钙通道数目减少，而相应在心脏、肾脏、血管、平滑肌等表现出钙拮抗效应。
1. 1DHP的药效学进展（1）降低心脏负担和心肌代谢DHP阻滞Ca2＋经钙通道内流，使心肌胞浆内的游离的Ca2＋浓度降低，心肌收缩力相应减弱，使心脏作功减少，心肌耗氧相应降低；此外由于扩张血管和降低血压也使心脏回流减少，后负荷减轻，在总体上降低心肌代谢。
二氢吡啶类钙拮抗剂的分析概论
液相色谱－质谱－质谱联用法测定人血 浆中的氨氯地平
样品制备 在暗室中取血浆1.0 ml置10 ml具塞试管中，依次加 入流动相100μl,内标物溶液（4¹－羟基普罗帕酮溶液80ng/ml， 用流动相溶解）100μl，1mol/LnaOH溶液100 ul,涡旋30 s。 加乙醚－二氯甲烷（2：1）3 ml提取，往复振荡10 min，离心 5 min，分取有机相于40ºC空气流中吹干。残留物加100μl流动 相溶解，取20μl进样。
回收率
2.0 25.0 100.0
82.3％ 88.4％ 89.2
日间 日内
8.8％ 7.5％ 2.9％
8.5％ 7.0％ 1.1％
高效液相色谱法
一般进行的是反相液相色谱法 一般使用紫外检测器或电化学检测器 一般多选用含有缓冲液的甲醇或乙腈 为流动相 可选用同类药物或安定类药物为内标
RP-HPLC法测定血浆中的硝苯地平
气相色谱分析
色谱柱：填充柱或毛细管柱 OV-1 OV-17 柱温：225℃～270℃ 检测器：电子捕获检测器 ECD
人血浆中尼群地平的GC法测 定
色谱条件：DB-1毛细管柱（25 m× 0.328 mm, I.D., 0.5 μ m)
载气：高纯氮气
检测器: ECD
进样温度：260 ℃ 检测温度：300 ℃
样品制备：加入1μg/ml的尼群地平，再 加入1mol/lNaOH 0.5ml，混匀后，用乙 酸乙酯－正己烷（1：1）萃取，4000 rpm离心，取有机相吹干后用甲醇溶解后 进样分析。
色谱条件：OV-101毛细管柱（25 m× 0.2 mm, I.D., 0.5 μm) 载气：高纯氮气 检测器: ECD 进样温度：260℃ 气化室温度：270℃ 检测温度：300℃ 升温方式：恒温洗脱 分流进样：33：1
二氢吡啶类钙拮抗剂用法
二氢吡啶类钙拮抗剂用法药物是很常见的，药物对疾病治疗有很好帮助，不过在使用药物的时候，要注意方法，使用药物治疗疾病随意的话，对自身身体也是没有任何好处，而且会影响到治疗疾病效果，那二氢吡啶类钙拮抗剂用法如何呢，下面就详细的介绍下，使得对二氢吡啶类钙拮抗剂用法有一些认识。
二氢吡啶类钙拮抗剂：用法钙通道阻滞剂普通型硝苯地平(心痛定)10毫克，3次/日。
降压快速、短效。
尼莫地平(尼膜同)20毫克，2～3次/日。
脑血管扩张作用比硝苯地平强，可用于蜘网膜下腔出血，脑血管痉挛，缺血性脑中风。
尼群地平5～10毫克，2～3次/日。
有利尿作用，降压作用持久温和。
尼卡地平(佩尔地平)20毫克，2次/日。
有选择性心血管作用，可使心脏指数升高用于高血压合并心脑病患者。
氨氯地平(洛活喜、施慧达)5毫克，1次/日。
本药起作用慢，服药后7～8天才出现降压效果。
地尔硫卓(合心爽、恬尔心)30毫克，3~4次/日。
缓释型钙离子阻滞剂利焕、益心平、拜心同硝苯地平缓释片20毫克，2次/日。
非洛地平缓释片(波依定)5～10毫克，1次/日。
拉西地平缓释片4～8毫克，1次/日。
21%出现踝部水肿。
尼膜地平缓释片胶囊40毫克，2次/日。
拉西地平缓释片4～8毫克，1次/日。
尼卡地平缓释片(佩尔地平缓释片)40毫克，1～2次/日。
地尔硫卓缓释片90毫克，1次/日。
用于心率快的房颤。
维拉帕米异搏定缓释片240毫克，1次/日。
控释型钙离子阻滞剂有硝苯地平胃肠道控释片(拜心同)30～60毫克，1次/日。
硝苯地平控释片(伲福达，长效心痛治)20毫克，2次/日。
在对二氢吡啶类钙拮抗剂用法认识后，使用它的时候，都是可以按照以上方法进行，不过对这类药物使用时间，一定不能太长，同时对它的选择，也需要根据医生建议进行，这样对自身疾病和身体才会有很好帮助，这点患者要注意的。
二氢吡啶类钙通道拮抗剂抗心肌肥厚作用依赖于其对N-型钙通道的阻断能力
二氢吡啶类钙通道拮抗剂抗心肌肥厚作用依赖于其对N-型钙通道的阻断能力罗琼;禢婉玲;席芳;廖禹林;北风政史【摘要】目的比较三种兼有不同N-型钙通道阻滞力的二氢吡啶类钙通道阻断剂(CCB)的抗心肌肥厚作用并分析其可能机制.方法在C57 BL/6小鼠上缩窄主动脉弓(TAC)制作心肌肥厚模型,7 d后检测血浆儿茶酚胺水平以明确交感神经系统是否被激活.分别用长效CCB氨氯地平、贝尼地平和短效CCB硝苯啶治疗TAC小鼠7d 后评价心肌肥厚程度.培养新生大鼠心肌细胞.检测上述三种CCB对苯肾上腺素(Phe)刺激的蛋白合成有无抑制作用.结果 TAC7d后.小鼠血浆肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺浓度均显著上升.三种CCB的抗心肌肥厚作用的强弱与其对N-型钙通道的阻滞能力相一致.氨氯地平最明显.即使在持续缓释给药的情况下,硝苯啶对心肌肥厚无抑制作用.在培养的心肌细胞种,对Phe刺激的蛋白合成,三种CCB的抑制作用与在体实验结果一致.结论二氢吡啶类CCB抗心肌肥厚的作用依赖于其对N-型钙通道阻滞力,其机制可能与抑制交感神经有关.【期刊名称】《南方医科大学学报》【年(卷),期】2010(030)004【总页数】5页(P755-759)【关键词】钙通道阻断剂;氨氯地平;贝尼地平;硝苯地平;心肌肥厚;儿茶酚胺【作者】罗琼;禢婉玲;席芳;廖禹林;北风政史【作者单位】南方医科大学基础医学院院病理生理学教研室,广东,广州,510515;南方医科大学公共卫生与热带医学学院,广东,广州,510515;南方医科大学基础医学院院病理生理学教研室,广东,广州,510515;南方医科大学南方医院心血管内科,广东,广州,510515;西安陆军学院边防干部训练大队影像教研室,新疆呼图壁;南方医科大学基础医学院院病理生理学教研室,广东,广州,510515;日本国立循环病中心心血管内科,日本,大阪【正文语种】中文【中图分类】R541二氢吡啶类（DPHs）钙拮抗剂（CCBs）是治疗高血压病的常用药物，而高血压病的主要损伤器官之一是心脏，可导致心肌肥厚及心力衰竭，心肌肥厚是影响生存的独立危险因素［1］，因此，具有抗心肌肥厚的CCBs更有利于高血压病患者。
二氢吡啶类钙通道阻滞剂构效关系
二氢吡啶类钙通道阻滞剂构效关系
二氢吡啶类钙通道阻滞剂是一类广泛应用于心血管疾病治疗的药物，
其构效关系主要涉及以下几个方面：1.分子结构：二氢吡啶类钙通道阻滞
剂的分子结构中通常包含一个二氢吡啶环和一个芳香环，其中芳香环的结
构和取代基的位置对药效有重要影响。
2.取代基的性质：芳香环上的取代
基可以影响药物的亲水性、脂溶性、酸碱性等性质，从而影响药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
3.立体化学：二氢吡啶类钙通道阻滞剂的立体
化学结构对药效也有一定影响，如对映体的选择性作用等。
4.钙通道亚型
选择性：不同的二氢吡啶类钙通道阻滞剂对不同类型的钙通道亚型具有不
同的选择性，这也是其药效差异的重要原因。
总之，二氢吡啶类钙通道阻
滞剂的构效关系是一个复杂的问题，需要综合考虑分子结构、取代基的性质、立体化学和钙通道亚型选择性等多个因素。
二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析PPT课件
2、硝基的氧化性
苯环上大多有硝基，硝基具有氧化性，可被还原剂还原为芳 伯氨基，进一步可用重氮化-偶合反应鉴别
二、主要理化性质
与碱作用时,1,4-位氢均可 发生解离,形成p-π共轭而 发生颜色变化,利用该类反
应可鉴别本类药物
遇光极不稳定,易发 生光化学歧化反应
第二节 鉴别试验
一、化学鉴别法
（一）与亚铁盐反应
前言
二氢吡啶 类钙通道 阻滞药物
钙通道?
是一种跨越细胞膜的结 构，它严格控制着钙离 子进入细胞的过程。
钙离子信号与很多重要生理功能 相关，例如心脏收缩、基因转录 等，因此调节钙离子进入细胞的 精确反馈机制就至关重要。
二氢吡啶 类钙通道 阻滞药物
离子通道
前言
二氢吡啶 类钙通道 阻滞药物
钙通道?
前言
第二节 鉴别试验
二 、分光光度法
（二）红外分光光度法
ChP2010尼群地平片的鉴别： 避光操作。取本品（约相当于尼群地平100mg），研细，
加丙酮10mL，振摇使溶解，滤过，滤液暗处挥干，残渣经减 压干燥，依法测定。本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱 （光谱集600）一致。
第二节 鉴别试验
三 、色谱法
第二节 鉴别试验
一、化学鉴别法
（四）重氮化-偶合反应 硝基还原为芳伯氨基
BP2010硝苯地平的鉴别： 取本品25mg，加10mL盐酸-水-乙醇混合溶液（1.5：3.5：
5），温热，加入锌粒0.5g，放置5分钟，滤过，滤液加亚硝 酸钠溶液（10g/L)5mL，放置2分钟，再加入氨基磺酸铵溶液 （50g/L)2mL, 摇匀，加入盐酸萘乙二胺溶液（5g/L)2mL， 即显红色（持续5分钟以上).
2，6位多为低级 烷基，至少一侧 为低级烷基时有 R1 利于增加活性；
苯环上大多有硝基，硝基具有氧化性，可被还原剂还原为芳 伯氨基，进一步可用重氮化-偶合反应鉴别
二、主要理化性质
与碱作用时,1,4-位氢均可 发生解离,形成p-π共轭而 发生颜色变化,利用该类反
应可鉴别本类药物
遇光极不稳定,易发 生光化学歧化反应
第二节 鉴别试验
一、化学鉴别法
（一）与亚铁盐反应
前言
二氢吡啶 类钙通道 阻滞药物
钙通道?
是一种跨越细胞膜的结 构，它严格控制着钙离 子进入细胞的过程。
钙离子信号与很多重要生理功能 相关，例如心脏收缩、基因转录 等，因此调节钙离子进入细胞的 精确反馈机制就至关重要。
二氢吡啶 类钙通道 阻滞药物
离子通道
前言
二氢吡啶 类钙通道 阻滞药物
钙通道?
前言
第二节 鉴别试验
二 、分光光度法
（二）红外分光光度法
ChP2010尼群地平片的鉴别： 避光操作。取本品（约相当于尼群地平100mg），研细，
加丙酮10mL，振摇使溶解，滤过，滤液暗处挥干，残渣经减 压干燥，依法测定。本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱 （光谱集600）一致。
第二节 鉴别试验
三 、色谱法
第二节 鉴别试验
一、化学鉴别法
（四）重氮化-偶合反应 硝基还原为芳伯氨基
BP2010硝苯地平的鉴别： 取本品25mg，加10mL盐酸-水-乙醇混合溶液（1.5：3.5：
5），温热，加入锌粒0.5g，放置5分钟，滤过，滤液加亚硝 酸钠溶液（10g/L)5mL，放置2分钟，再加入氨基磺酸铵溶液 （50g/L)2mL, 摇匀，加入盐酸萘乙二胺溶液（5g/L)2mL， 即显红色（持续5分钟以上).
2，6位多为低级 烷基，至少一侧 为低级烷基时有 R1 利于增加活性；
二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂 机制
二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂机制下载提示：该文档是本店铺精心编制而成的，希望大家下载后，能够帮助大家解决实际问题。
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二氢吡啶类药物分析
3.二氢吡啶环氨基质子的解离性：与碱作用时,1,4-位氢均可发 生解离,形成p-Π共轭而发生颜色变化，利用该类反应可鉴别本 类药物 4.稳定性：光不稳定性
5.旋光性：C4位多为手性碳原子，具有旋光性,临床药物大多为消 旋体。 6.吸收光谱特性：UV、IR
02 鉴别反应
二氢吡啶类药物鉴别
亚铁盐的反应 与NaOH反应
二氢吡啶类药物分析
目录
1 结构与性质 2 鉴别实验 3 有关物质检查
4 含量测定
01 二氢吡啶类药物的结构与性质
药物概述
二氢吡啶类钙通道阻滞药物主要用于治疗高血压,心 绞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等。 常用药物有硝苯地平、尼群地平等。
基本结构
●苯基-1,4-二氢吡啶为母核. ● 1,4-二氢吡啶环和NH基是必需
三、色谱 TLC、HPLC
03 有关物质的检查
以硝苯地平为例：
有关物质检查
供试品溶液色谱图：如有与杂质Ⅰ峰、杂质Ⅱ峰保留时间一致的色谱峰，
按外标法以峰面积计算，均不得过0.1%；其他单个杂质峰面积不得大于
对照溶液中硝苯地平峰面积（0.2%）；杂质总量不得过0.5%。
干燥失重：取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则
于17.32mg的C17H18N2O6。
含量测定
二、紫外分光光度法
ChP2010尼群地平软胶囊的含量测定:避光操作，取本品10粒置小烧杯中， 用剪刀剪破囊壳，加无水乙醇少量，振摇使溶解后，将内容物与囊壳全 部转移至具塞锥形瓶中，用无水乙醇反复冲洗剪刀及小烧杯，洗液并入 锥形瓶中，将锥形瓶密塞，置40C水浴中加热15分钟，并时时振摇，将 内容物移入100ml量瓶中，用无水乙醇反复冲洗囊壳和锥形瓶，洗液并 入量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml, 置100ml量瓶 中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，在353nm的 波长处测定吸光度;另 取尼群地平对照品适量，精密称定，用无水乙醇溶解并定量稀释制成 1ml中约含20μg的溶液，同法测定，计算，即得。
5.旋光性：C4位多为手性碳原子，具有旋光性,临床药物大多为消 旋体。 6.吸收光谱特性：UV、IR
02 鉴别反应
二氢吡啶类药物鉴别
亚铁盐的反应 与NaOH反应
二氢吡啶类药物分析
目录
1 结构与性质 2 鉴别实验 3 有关物质检查
4 含量测定
01 二氢吡啶类药物的结构与性质
药物概述
二氢吡啶类钙通道阻滞药物主要用于治疗高血压,心 绞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等。 常用药物有硝苯地平、尼群地平等。
基本结构
●苯基-1,4-二氢吡啶为母核. ● 1,4-二氢吡啶环和NH基是必需
三、色谱 TLC、HPLC
03 有关物质的检查
以硝苯地平为例：
有关物质检查
供试品溶液色谱图：如有与杂质Ⅰ峰、杂质Ⅱ峰保留时间一致的色谱峰，
按外标法以峰面积计算，均不得过0.1%；其他单个杂质峰面积不得大于
对照溶液中硝苯地平峰面积（0.2%）；杂质总量不得过0.5%。
干燥失重：取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则
于17.32mg的C17H18N2O6。
含量测定
二、紫外分光光度法
ChP2010尼群地平软胶囊的含量测定:避光操作，取本品10粒置小烧杯中， 用剪刀剪破囊壳，加无水乙醇少量，振摇使溶解后，将内容物与囊壳全 部转移至具塞锥形瓶中，用无水乙醇反复冲洗剪刀及小烧杯，洗液并入 锥形瓶中，将锥形瓶密塞，置40C水浴中加热15分钟，并时时振摇，将 内容物移入100ml量瓶中，用无水乙醇反复冲洗囊壳和锥形瓶，洗液并 入量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml, 置100ml量瓶 中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，在353nm的 波长处测定吸光度;另 取尼群地平对照品适量，精密称定，用无水乙醇溶解并定量稀释制成 1ml中约含20μg的溶液，同法测定，计算，即得。
二氢吡啶类钙拮抗剂与非二氢吡啶类钙拮抗剂
二氢吡啶类钙拮抗剂 与非二氢吡啶类钙拮
抗剂
联合治疗高血压
组员：邓彬彬，崔语恒，徐晓 凤，何薷
临床常用的治疗高血压的钙拮抗剂主要有二氢吡 啶和非二氢吡啶两大亚类。这些钙拮抗剂功能相 似，具有共性，均能舒张血管平滑肌，降低动脉 压，但同时它们具有多方面的不同：
血管选择性，对心脏传导系统、心肌收缩力、交 感活性、血流动力学、电生理的影响，药效动力 学特性，保护靶器官的能力对不， 前者代表为硝苯地平，后者包括维拉帕米及地尔 硫卓。
硝苯地平
血管选择性强，扩冠脉，扩外周血管作用强，而 对窦房结和房室结的负性频率和负性传导作用弱， 因此反射性加快心率。
地尔硫卓
对外周血管扩张作用较硝苯地平弱，对心脏的负 性频率和负性传导作用最强，不会使心率反射性 加快
所以两者合用不会使心率加快，且都能扩血管
硝苯地平
对心肌的负性肌力作用，降低心肌耗氧。而硝苯 地平扩血管使血压降低，继而使交感神经活动反 射性增强消除了，甚至超过了对心肌的负性肌力 作用而表现为正性肌力作用
地尔硫卓
交感神经反射性增强的作用不明显，任表现为负 性肌力作用
两者合用则表现为负性肌力作用
二氢吡啶类药物能明显增加肾血流但对肾小球滤 过作用影响小
与其他扩血管药不同，不伴有水钠储留
有排钠利尿作用（与影响肾小球对电解质的转运 有关）
因此对肾脏有保护作用在伴有肾功能障碍的高血 压病和心功能不全（扩冠脉血管，保证心的血供） 的治疗中都有重要意义
但维拉帕米对肾功能不全者可引起中毒，要慎用
心率↓ 心肌收缩力↓
心输出量↓
扩血管→血床容量↑
血压↓
不良反应
因为钙通道阻滞药的不良反应都是因扩血管带来 的，所以两者的联合用药不能将不良反应抵消
抗剂
联合治疗高血压
组员：邓彬彬，崔语恒，徐晓 凤，何薷
临床常用的治疗高血压的钙拮抗剂主要有二氢吡 啶和非二氢吡啶两大亚类。这些钙拮抗剂功能相 似，具有共性，均能舒张血管平滑肌，降低动脉 压，但同时它们具有多方面的不同：
血管选择性，对心脏传导系统、心肌收缩力、交 感活性、血流动力学、电生理的影响，药效动力 学特性，保护靶器官的能力对不， 前者代表为硝苯地平，后者包括维拉帕米及地尔 硫卓。
硝苯地平
血管选择性强，扩冠脉，扩外周血管作用强，而 对窦房结和房室结的负性频率和负性传导作用弱， 因此反射性加快心率。
地尔硫卓
对外周血管扩张作用较硝苯地平弱，对心脏的负 性频率和负性传导作用最强，不会使心率反射性 加快
所以两者合用不会使心率加快，且都能扩血管
硝苯地平
对心肌的负性肌力作用，降低心肌耗氧。而硝苯 地平扩血管使血压降低，继而使交感神经活动反 射性增强消除了，甚至超过了对心肌的负性肌力 作用而表现为正性肌力作用
地尔硫卓
交感神经反射性增强的作用不明显，任表现为负 性肌力作用
两者合用则表现为负性肌力作用
二氢吡啶类药物能明显增加肾血流但对肾小球滤 过作用影响小
与其他扩血管药不同，不伴有水钠储留
有排钠利尿作用（与影响肾小球对电解质的转运 有关）
因此对肾脏有保护作用在伴有肾功能障碍的高血 压病和心功能不全（扩冠脉血管，保证心的血供） 的治疗中都有重要意义
但维拉帕米对肾功能不全者可引起中毒，要慎用
心率↓ 心肌收缩力↓
心输出量↓
扩血管→血床容量↑
血压↓
不良反应
因为钙通道阻滞药的不良反应都是因扩血管带来 的，所以两者的联合用药不能将不良反应抵消
二氢吡啶类钙拮抗剂药物基因组学的研究进展
二氢吡啶类钙拮抗剂药物基因组学的研究进展魏加莉ꎬ周静ꎬ李宁ꎬ赵娣ꎬ陈西敬(中国药科大学基础医学与临床药学学院临床药代动力学研究室ꎬ江苏南京２１１１９８)摘要:二氢吡啶类钙拮抗剂是临床常用的一类降压药ꎮ临床使用过程中ꎬ疗效受到患者基因组学特征的影响ꎮ细胞色素Ｐ４５０(ＣＹＰ３Ａ)酶㊁Ｐ－糖蛋白(Ｐ－ｇｐ)和乳腺癌耐药蛋白(ＢＣＲＰ)转运体参与了药物体内处置过程ꎬ而ＣＡＣＮＡ１Ｃ受体是发挥药效的关键ꎮ大量临床研究结果表明ꎬ它们的基因多态性对该类药物的药动学和药效学会产生较大影响ꎮ本文在查阅近年来国内外文献基础上ꎬ就酶㊁转运体和受体的基因多态性对二氢吡啶类钙拮抗剂药动和药效的影响研究进展进行了综述ꎬ为临床用药提供参考ꎮ关键词:二氢吡啶类钙拮抗剂ꎻ药物基因组学ꎻ基因多态性中图分类号:Ｒ９６９㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２０)０１－００４１－００４ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２０.０１.００９ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓｏｆｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅｃａｌｃｉｕｍａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓＷＥＩＪｉａｌｉꎬＺＨＯＵＪｉｎｇꎬＬＩＮｉｎｇꎬＺＨＡＯＤｉꎬＣＨＥＮＸｉｊｉｎｇ(ＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓＬａｂｏｒａｔｏｒｙꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅｃａｌｃｉｕｍａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓａｒｅａｃｌａｓｓｏｆａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｄｒｕｇｓｃｏｍｍｏｎｌｙｕｓｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ.Ｄｕｒｉｎｇｃｌｉｎｉｃａｌｕｓｅꎬｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙｉｓｉｎｆｌｕｅｎｃｅｄｂｙｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔ.ＴｈｅＣＹＰ３ＡｅｎｚｙｍｅꎬＰ－ｇｐａｎｄＢＣＲＰｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓａｒｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｄｒｕｇｉｎｖｉｖｏꎬａｎｄｔｈｅＣＡＣＮＡ１Ｃｒｅｃｅｐｔｏｒｉｓｔｈｅｋｅｙｔｏｄｒｕｇｅｆｆｉ￣ｃａｃｙ.Ａｌａｒｇｅｎｕｍｂｅｒｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔｔｈｅｉｒｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｈａｖｅａｇｒｅａｔｅｒｉｍｐａｃｔｏｎｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏ￣ｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓｏｆｔｈｅｓｅｄｒｕｇｓ.Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒꎬｗｅｃｏｎｓｕｌｔｅｄｔｈｅｒｅｃｅｎｔｄｏｍｅｓｔｉｃａｎｄｆｏｒｅｉｇｎｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓａｎｄｒｅ￣ｖｉｅｗｅｄｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｆｅｎｚｙｍｅｓꎬｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓａｎｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓｏｎｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｋｉ￣ｎｅｔｉｃｓａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓｏｆｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅｃａｌｃｉｕｍａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓꎬａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｓｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｕｓｅ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＤｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅｃａｌｃｉｕｍａｎｔａｇｏｎｉｓｔꎻＰｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓꎻＧｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ㊀㊀二氢吡啶钙拮抗剂(ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅｃａｌｃｉｕｍａｎｔａｇｏｎｉｓｔꎬＤＨＰ)临床上主要用来治疗高血压和心绞痛ꎮ其作用机制为特异性地阻断平滑肌中的Ｌ型钙通道ꎬ抑制钙离子内流ꎬ从而诱导血管舒张和降低血压[１]ꎮ２０世纪中期ꎬＢｏｓｓｅｒｔ合成第一代二氢吡啶类钙拮抗剂－硝苯地平ꎬ因其作用快疗效可靠被广泛使用ꎬ已被开发为多种剂型ꎮ第二代ＤＨＰ在硝苯地平结构基础上进行改造ꎬ具有更好的血管选择性ꎬ心肌细胞保护作用ꎬ以及更宽的临床功效和作用ꎮ主要包括尼群地平㊁非洛地平㊁尼莫地平㊁伊拉地平等[２]ꎮ第三代ＤＨＰ功效更强ꎬ持续作用时间长ꎬ涉及氨氯地平㊁乐卡地平㊁拉西地平等[３－４]ꎮ在药物治疗过程中ꎬ大部分患者在药物反应和药物毒性方面会产生较大的个体差异ꎮ一般而言ꎬ遗传因素占药物代谢和反应个体间差异的１５％~３０％ꎮ１９５６年ꎬＶｏｇｅｌ提出了药物遗传学这一术语来描述药物反应的遗传差异ꎮ药物遗传学以遗传表型为基础ꎬ研究与代谢相关的典型基因变化ꎮ而药物基因组学(ＰｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓꎬＰＧｘ)拓宽了候选基因的研究方式ꎬ在全基因组范围内研究遗传标志物与药物反应之间的关联[５]ꎮ近年来ꎬ由于基因测序技术㊁生物信息学技术以及计算机技术的突飞猛进ꎬ药物基因组学得到了较快发展ꎮ药物基因组学概念的提出是以基因遗传多态性为基础的ꎮ药物遗传多态性可大致划分为三类ꎬ包括药物代谢酶的多态性㊁药物转运体的多态性和药物受体的多态性[６]ꎮ二氢吡啶类钙拮抗剂大都是经ＣＹＰ３Ａ(细胞色素Ｐ４５０ꎬｆａｍｉｌｙ３ꎬｓｕｂｆａｍｉｌｙＡ)酶代谢ꎬ是Ｐ－糖蛋白(Ｐ－ｇｐ)的底物ꎬ主要作用和结合位点为Ｌ型受体电压依赖性钙通道ꎮ而药物的体内处置过程ꎬ药效的发挥多是与药物代谢酶㊁转运体和受体结㊀作者简介:魏加莉ꎬ女ꎬ研究方向:药物代谢动力学ꎬＥ－ｍａｉｌ:１５１４２４５８００＠ｑｑ.ｃｏｍ㊀通信作者:陈西敬ꎬ男ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:药物代谢动力学ꎬＴｅｌ:０２５－８６１８５３９７ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｃｈｅｎｘｊ－ｌａｂ＠ｈｏｔｍａｉｌ.ｃｏｍ合相关ꎮ代谢酶㊁转运体和受体的基因多态性ꎬ是造成药物个体化差异的主要原因ꎮ因此本文就这三方面对二氢吡啶类钙拮抗剂药动和药效的影响研究进展进行了综述ꎮ１ 二氢吡啶类钙拮抗剂基因组学１.１㊀药物代谢酶基因多态性㊀人类细胞色素Ｐ４５０(ＣＹＰ)３家族仅包含一个亚家族ＣＹＰ３Ａꎬ该亚家族位于染色体７ｑ２２.１上ꎬ大小为２３１ｋｂꎮ在临床使用药物中ꎬＣＹＰ３Ａ亚家族酶参与了近３０％药物的代谢ꎮＣＹＰ３Ａ４和ＣＹＰ３Ａ５为ＣＹＰ３Ａ家族中两个重要的代谢酶亚型ꎮＣＹＰ３Ａ同工酶(ＣＹＰ３Ａ４和ＣＹＰ３Ａ５共享>８５％一级氨基酸序列同一性)之间的序列高度相似性导致同种型之间相似的底物选择性[７]ꎮＣＹＰ３Ａ４在肝脏组织中大量表达ꎬ与大多数口服药物的首过代谢相关ꎬ但是其个体变异性非常高ꎮＣＹＰ３Ａ５在肝脏中的表达是多态性的ꎬ种族差异性较大ꎮ其在非洲人或非洲裔美国人的表达占６０％左右ꎬ而在高加索人中约占５％至１０％ꎮ对于ＣＹＰ３Ａ４低表达的个体ꎬＣＹＰ３Ａ５对药物的代谢占主要作用ꎮ二氢吡啶类钙拮抗剂在体内代谢基本一致ꎬ在ＣＹＰ３Ａ４和ＣＹＰ３Ａ５的催化下氧化生成无活性的代谢物[８]ꎮＣＹＰ３Ａ４和ＣＹＰ３Ａ５的多态性与ＣＹＰ３Ａ蛋白表达的变化相关ꎮＣＹＰ３Ａ５∗３(ｒｓ７７６７４６ꎬ内含子３Ａ>Ｇ)导致ｍＲＮＡ剪接和非功能蛋白的改变[９－１０]ꎮ在一项中国健康受试者单次服用９０ｍｇ硝苯地平研究中ꎬＣＹＰ３Ａ５突变纯合子(即ＣＹＰ３Ａ５∗３/∗３)基因型较ＣＹＰ３Ａ５∗１/∗１和ＣＹＰ３Ａ５∗１/∗３ꎬ突变纯合子在体内暴露量ＡＵＣ０~４８ｈ与ＡＵＣ０~ɕ有显著增加ꎬ而对其他的药代动力学参数无统计学意义(Ｐ>０.０５)ꎮ这可能是由于ＣＹＰ３Ａ５突变型个体的ＣＹＰ３Ａ５酶活性降低ꎬ代谢能力下降[１１]ꎮＨａａｓ等[１２]发现和ＣＹＰ３Ａ５基因型影响孕妇硝苯地平口服表观清除率ꎮ仅表达ＣＹＰ３Ａ４∗１Ｂ(ｒｓ２７４０５７４ꎬ启动子－３９２Ａ>Ｇ)基因型的孕妇较野生型的表观清除率显著增加(Ｐ＝０.０００４)ꎮ在同时表达ＣＹＰ３Ａ４∗１Ｂ和ＣＹＰ３Ａ５∗１基因型的孕妇研究中ꎬ硝苯地平浓度较ＣＹＰ３Ａ５∗３㊁∗６或∗７/ＣＹＰ３Ａ４∗１表达者低得多ꎬ并且硝苯地平的表观清除率增加明显ꎬ有统计学差异(Ｐ＝０.０００５)ꎮＬｅｅ等[１３]发现与野生型ＣＹＰ３Ａ４∗１相比ꎬ重组ＣＹＰ３Ａ４∗１７(Ｆ１８９Ｓ)在硝苯地平体外代谢中缺陷显著ꎬ表现出最大反应速率(Ｖｍａｘ)和最大清除率(ＣＬｍａｘ)降低９９％左右ꎮ而携带ＣＹＰ３Ａ４∗１８(Ｌ２９３Ｐ)㊁ＣＹＰ３Ａ４∗３(Ｍ４４５Ｔ)和ＣＹＰ３Ａ４∗１９(Ｐ４６７Ｓ)的个体对硝苯地平的代谢较野生型相比无显著差异ꎮ携带ＣＹＰ３Ａ４∗１７/ＣＹＰ３Ａ５∗３(纯合子或杂合子)的高加索人较单独携带一种基因型的个体ꎬ对ＣＹＰ３Ａ底物的代谢能力更差ꎮ在患有早期高血压性肾病的非洲裔美国男性和女性中ꎬ给予氨氯地平ꎬ血压变化与ＣＹＰ３Ａ４基因型相关ꎮ携带ＣＹＰ３Ａ４∗１Ｂ(ｒｓ２７４０５７４ꎬ启动子－３９２Ａ>Ｇ)基因型的女性患者中ꎬ具有ＡＧ/ＡＡ等位基因的女性更可能对氨氯地平较ＧＧ基因型平均动脉压更高ꎬ这表明ＧＧ等位基因携带者是氨氯地平的更快速代谢者ꎮ携带ＣＹＰ３Ａ４Ｔ１６０９０Ｃ(ｒｓ２２４６７０９ꎬ外显子７)的男性和女性患者中ꎬＣＣ/ＴＣ等位基因较ＴＴ等位基因对氨氯地平的代谢更慢ꎮＣＹＰ３Ａ５∗３Ｃ(ｒｓ７７６７４６ꎬ内含子３Ａ>Ｇ)基因型与血压变化没有相关性[１４]ꎮ在韩国健康受试者中ꎬ携带(ＣＹＰ３Ａ５∗１/∗１或∗１/∗３)基因型和携带ＣＹＰ３Ａ５∗３/∗３相比ꎬ血浆氨氯地平峰浓度值(ＣｍａｘꎬＰ＝０.０３７)和ＡＵＣ０~ɕ(Ｐ＝０.０２９)都有一定程度的降低ꎬ清除率(Ｃｌ/Ｆ)无明显统计学变化ꎮＣＹＰ３Ａ５基因多态性影响氨氯地平在体内的代谢ꎬ而对其消除过程的影响甚微[１５]ꎮＸｉａｎｇ等[１６]发现携带ＣＹＰ３Ａ５∗３/∗３基因型的中国健康受试者的非洛地平暴露量(ＡＵＣ０~７２ｈ)平均值高于ＣＹＰ３Ａ５∗１/∗３(３６.７ʃ２１.５ｖｓ２１.９ʃ７.６７ꎬＰ＝０.０３５)ꎮＣＹＰ３Ａ４∗１/∗１８Ｂ基因携带者较ＣＹＰ３Ａ４∗１/∗１的ＡＵＣ０~７２ｈ有所增加ꎬ但是统计学上无意义(Ｐ＝０.３８)ꎮ此外ꎬＺｈａｏ等[１７]的研究发现ＣＹＰ３Ａ５(Ａ６９８６Ｇ)基因多态性对尼莫地平的药动学产生了影响ꎮ突变纯合子ＣＹＰ３Ａ５(∗３/∗３)与尼莫地平暴露显著增加有关ꎮ与ＣＹＰ３Ａ５∗１等位基因携带者相比ꎬＣＹＰ３Ａ５纯合子变体的携带者显示出更低的尼莫地平口服清除率ꎮ这一结论与先前论述的ＣＹＰ３Ａ５对硝苯地平和氨氯地平的暴露量的影响一致ꎬ即ＣＹＰ３Ａ５基因多态性可能导致地平类药物血药浓度的增加ꎮ１.２㊀药物转运体基因多态性㊀药物转运蛋白存在于各种组织(肝㊁肠㊁肾等)的质膜上ꎬ其功能是控制细胞内外物质的交流ꎮ由于这一特性ꎬ药物转运蛋白对药物的吸收㊁消除㊁生物利用度㊁组织靶向等药动学性质起到了决定性影响ꎮ在这些转运蛋白中ꎬ研究较多的是Ｐ－糖蛋白(Ｐ－ｇｐ)ꎮ环境和生理因素能影响Ｐ－ｇｐ的表达和功能ꎬ此外ꎬ编码转运蛋白Ｐ－ｇｐ的ＡＴＰ结合盒Ｂ１(ＡＢＣＢ１)/多重耐药１(ＭＤＲ１)基因的遗传多态性也造成了其表达或功能的改变ꎮ在已鉴定的多种ＭＤＲ１的单核苷酸多态性(ＳＮＰ)中ꎬ位置２６７７和３４３５处ꎬ即外显子２１(Ｇ２６７７Ｔ)和外显子２６(Ｃ３４３５Ｔ)的突变对ＭＤＲ１表达和/或功能的差异的相关尤为显著[１８]ꎮ据报道二氢吡啶类钙拮抗剂为Ｐ－糖蛋白的底物和抑制剂[１７]ꎮ有研究者对６０例服用四周外消旋氨氯地平的中国原发性高血压患者调查后发现ꎬＭＤＲ１外显子２６(Ｃ３４３５Ｔ)的多态性与蛋白质表达和功能下降有关ꎬ并影响ＭＤＲ１底物的吸收和组织浓度ꎮ携带ＡＢＣＢ１３４３５ＴＴ基因型的患者较ＣＣ或ＣＴ基因型携带者ꎬ其清除率(ＣＬ/Ｆ)更高ꎮ女性患者较男性患者ꎬ血压下降趋势更明显ꎬ清除率更低但暴露量较高ꎮ性别和ＡＢＣＢ１基因多态性共同影响了氨氯地平降压的疗效[１９]ꎮＭＤＲ１(Ｃ３４３５Ｔ)基因多态性对中国健康受试者体内硝苯地平的药动学没有影响ꎮＣＣ㊁ＣＴ㊁ＴＴ３个基因型之间的半衰期(ｔ１/２)㊁达峰时间(Ｔｍａｘ)㊁ＡＵＣ０~４８ｈ均无显著性差异(Ｐ>０.０５)[２０]ꎮ乳腺癌耐药蛋白(ＢＣＲＰ)在胃肠道㊁乳腺组织㊁肝脏等都高度地表达ꎬ参与了多种药物的吸收ꎬ处置和排泄过程ꎮ有学者对ＢＣＲＰＣ４２１Ａ多态性影响中国健康受试者体内非洛地平的药动学性质进行了研究ꎬ发现携带ＢＣＲＰ４２１ＡＡ基因型的受试者中ꎬ非洛地平的体内暴露量ＡＵＣ０~７２ｈ显著高于携带ＢＣＲＰ４２１ＣＣ或ＣＡ基因型的受试者(Ｐ＝０.０３４)ꎮＢＣＲＰＣ４２１Ａ多态性对药物的药动学性质产生显著的影响[１６]ꎮ这可能是由于ＢＣＲＰＣ４２１Ａ(ｒｓ２２３１１４２ꎬ外显子５)的多态性ꎬ致其编码的多肽１４１位谷氨酰胺(Ｇｉｎ)变为赖氨酸(Ｌｙｓ)ꎬ导致ＢＣＲＰ蛋白活性减弱ꎬ转运活性降低ꎮ１.３㊀药物受体基因多态性㊀Ｌ型电压依赖性钙通道(Ｌ－ＶＤ￣ＤＣ)受体是钙通道阻滞剂的主要作用和结合位点ꎬ由５个亚单位组成ꎬ分别为α１㊁α２㊁β㊁γ和δꎬ其中α１亚单位是Ｌ－ＶＤＤＣ的主要功能单位ꎮＣＡＣＮＡ１Ｃ(α１ｃ)位于１２ｐ１３.３ꎬ由４４个外显子和６个可选择性的外显子组成ꎬ对血管功能有重要的调控作用[２１]ꎮＣＡＣＮＡ１Ｃ多态性被广泛认为是钙通道阻滞剂响应的最关键遗传因子ꎮ在一项１０３例原发性高血压患者(ＥＨ)服用６周硝苯地平缓释片的研究中ꎬ对ＣＡＣＮＡ１Ｃ的５种单核苷酸多态性(ｒｓ２１６００８㊁ｒｓ１０５１３７５㊁ｒｓ２２９９６６１㊁ｒｓ１０８４８６８３㊁ｒｓ２１５９７６)与降压疗效影响进行了评估ꎮ结果表明携带ｒｓ２２９９６６１ＣＣ基因型的患者舒张压的下降幅度显著高于携带ＣＧ型和ＧＧ型的患者(Ｐ<０.０５)ꎬ３个分型(ＣＣ/ＣＧ/ＧＧ)之间的舒张压下降幅度相比有统计学差异(Ｐ<０.０５)ꎮｒｓ２１６００８的３个分型(ＣＣ/ＣＴ/ＴＴ)之间收缩压下降幅度相比具有显著差异(Ｐ<０.０５)ꎬ携带ＣＣ基因型的ＥＨ患者收缩压下降幅度显著高于携带ＣＴ基因型的患者ꎬ但是携带ＣＣ基因型的患者收缩压下降幅度与ＴＴ基因型没有明显统计学差异ꎮｒｓ１０５１３７５㊁ｒｓ２２９９６６１㊁ｒｓ１０８４８６８３的各基因型之间收缩压和舒张压的下降幅度无显著差异[２２]ꎮ景林德等[２３]对ＣＡＣＮＡ１Ｃ基因多态性与氨氯地平降压疗效相关性研究发现ꎬ携带ｒｓ２２３８０３２ＧＧ基因型的ＥＨ患者较携带ＴＴ和ＧＴ基因型的患者ꎬ收缩压(Ｐ＝０.０２)和舒张压(Ｐ＝０.０１)的降幅有明显统计学差异ꎮｒｓ１０５１３７５㊁ｒｓ７３１１３８２㊁ｒｓ２２３９０５０㊁ｒｓ２２３９１２７㊁ｒｓ２２３９１２８和ｒｓ２２３９１２９的各基因型显示出对氨氯地平降压疗效有影响ꎬ但差异没有统计学意义(Ｐ>０.０５)ꎮ刘彤崴等[２４]发现ｒｓ２２３８０３２位点和体质量指数(ＢＭＩ)影响了小剂量氨氯地平的降压疗效ꎮｒｓ２２３８０３２ＧＧ基因型携带者较ＧＴ型和ＴＴ型患者ꎬ血压下降幅度明显且有统计学差异(Ｐ<０.０５)ꎮ降压效果差的组ＢＭＩ显著高于降压效果中等和高效的组ꎮ多因素分析ꎬｒｓ２２３８０３２基因多态性和ＢＭＩ协同作用对小剂量氨氯地平的降压疗效产生影响ꎬ这一结论与景林德等人的研究结果相一致ꎮＢｒｅｍｅｒ等[２５]对各钙通道拮抗剂(硝苯地平㊁尼群地平㊁氨氯地平㊁非洛地平等)与ＣＡＣＮＡ１Ｃ基因多态性的关系进行了研究ꎬ试验涉及１２０位高加索高血压患者ꎬ其中每名患者仅服用一种拮抗剂ꎮ结果表明携带ｒｓ２２３９０５０ＧＧ基因型的患者治疗效果明显高于ＣＣ和ＣＧ基因型的患者ꎮ且在氨氯地平和非洛地平治疗组ꎬ携带ＧＧ基因型的患者的降压效果优于其他药物治疗组ꎮ携带ｒｓ２２３９１２８ＣＣ基因型的较ＣＴ或ＴＴ基因型的高血压患者服用氨氯地平或非洛地平后降压效果更为明显ꎬＣＣ㊁ＣＴ㊁ＴＴ３组间降压效果差异明显(Ｐ<０.０５)ꎮｒｓ２２３８０３２ＴＴ基因型携带者的降压效果最为显著ꎬ而Ｇ等位基因携带者对钙拮抗剂最为不敏感ꎬ无明显降压效应ꎮＺｈａｏ等[１７]对ＣＡＣＮＡ１Ｃ的３个ＳＮＰｓ(ｒｓ２２３９１２８㊁ｒｓ２２３９０５０㊁ｒｓ２２３８０３２)与中国健康受试者服用尼莫地平后的血压变化进行了评估ꎮ结果表明这３个ＳＮＰｓ不同基因型对舒张压并无影响ꎮ携带ｒｓ２２３９１２８ＣＣ基因型的受试者较ＣＴ基因型收缩压下降明显(Ｐ＝０.０３８)ꎬ携带ｒｓ２２３９０５０ＣＧ基因型受试者较ＣＣ基因型收缩压下降有统计学差异(Ｐ＝０.０４９)ꎮ而ｒｓ２２３８０３２基因型(ＴＴ和ＴＧ)之间收缩压变化不明显ꎬ出现上述结果可能与纳入的受试者过少有关ꎮ二氢吡啶类钙通道拮抗剂降压除了与受体结合作用外ꎬ机制还包括通过促进一氧化氮(ＮＯ)的产生ꎬ上调大脑中内皮型一氧化氮合酶(ｅＮＯＳ)的表达进一步降低血压[２６－２７]ꎮ一些研究还提到ꎬｅＮＯＳＧ８９４Ｔ的多态性与ＥＨ的复杂发病机制和ＮＯ生成缺乏有关ꎬ并且在抵抗常规降压治疗中也起着重要作用ꎮ在一项纳入１０７名未经治疗的ＥＨ患者服用阿折地平或尼群地平作为单药治疗的研究中ꎬ发现ｅＮＯＳＧ８９４Ｔ(ｒｓ１７９９９８３)多态性与阿折地平降压效果存在相关性ꎬ与尼群地平降压效果无关ꎮ携带ｅＮＯＳ８９４ＧＧ基因型携带者的舒张压和平均动脉压的下降幅度明显高于８９４ＧＴ/ＴＴ基因型携带者(Ｐ<０.０５)ꎮ即ｅＮＯＳ８９４ＧＧ基因型携带者对阿折地平的治疗更为敏感[２８]ꎮ２ 结语ＣＹＰ３Ａ酶㊁ＭＤＲ１以及ＢＣＲＰ转运体的基因多态性影响二氢吡啶类钙拮抗剂体内的药动学过程ꎬ造成暴露量ꎬ清除率等的变化ꎮ而ＣＡＣＮＡ１Ｃ受体和ｅＮＯＳ的基因多态性则与ＤＨＰ的疗效有明显相关性ꎬ且表现出个体差异性ꎮ根据不同的基因型适当调整用药剂量ꎬ从而达到最佳治疗效果ꎮ目前ꎬ文献集中研究单一位点对ＤＨＰ的影响ꎬ对于基因或位点间的交互影响研究较少ꎮ同时ꎬ由于临床研究开展的局限性ꎬ大都在健康受试者体内对药代参数影响因素进行考察ꎬ酶和转运体基因多态性对高血压患者药动学研究较少ꎮ且样本量少和种族分布单一化等都会影响研究结果的准确性ꎮ未来需要扩大样本量ꎬ纳入更多种族ꎬ全面地考察酶㊁转运体和受体基因多态性对二氢吡啶类钙拮抗剂药动学和药效学的影响ꎮ将药物基因组学运用到临床研究中ꎬ实现个体化治疗ꎬ推动精准医疗的发展ꎮ参考文献:[１]㊀ＢＥＲＫＥＬＳＲꎬＴＡＵＢＥＲＴＤꎬＲＯＳＥＮＫＲＡＮＺＡꎬｅｔａｌ.ＶａｓｃｕｌａｒＰｒｏ￣ｔｅｃｔｉｖｅＥｆｆｅｃｔｓｏｆＤｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅＣａｌｃｉｕｍＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａ￣ｃｏｌｏｇｙꎬ２００３ꎬ６９(４):１７１－１７６.[２]ＦＲＥＥＤＭＡＮＤＤꎬＷＡＴＥＲＳＤＤ.ᶄＳｅｃｏｎｄｇｅｎｅｒａｔｉｏｎᶄｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉ￣ｄｉｎｅｃａｌｃｉｕｍａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ.Ｇｒｅａｔｅｒｖａｓｃｕｌａｒｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｓｏｍｅｕ￣ｎｉｑｕｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ[Ｊ].Ｄｒｕｇｓꎬ１９８７ꎬ３４(５):５７８－５９８.[３]万斯斯.二氢吡啶类钙通道阻滞剂的研究进展[Ｊ].广东药学院学报ꎬ２０１０ꎬ５(３２):２２３－２２５.[４]张石革ꎬ马国辉ꎬ臧靖.二氢吡啶类钙通道阻滞剂的研究进展与合理应用[Ｊ].中国全科医学ꎬ２００６ꎬ９(４):３１４－３１６.[５]ＥＩＣＨＥＬＢＡＵＭＭꎬＩＮＧＥＬＭＡＮ－ＳＵＮＤＢＥＲＧＭꎬＥＶＡＮＳＷＥ.ＰｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓａｎｄＩｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄＤｒｕｇＴｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＡｎｎｕａｌＲｅｖｉｅｗｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２００６ꎬ５７(１):１１９－１３７.(下转第５６页)系建立和实践中的应用[Ｊ].中华医院管理杂志ꎬ２０１３ꎬ２９(２):１５６－１５８.[７]ＴＯＲＲＥＬＡꎬＢＲＡＹＦꎬＳＩＥＧＥＬＲＬꎬｅｔａｌ.Ｇｌｏｂａｌｃａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ:２０１２[Ｊ].ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎꎬ２０１５ꎬ６５(２):８７－１０８.[８]张奇兵ꎬ袁珺ꎬ刘伦波ꎬ等.抗肿瘤药物及其辅助用药的临床药师干预效果分析[Ｊ].临床合理用药ꎬ２０１８ꎬ１１(７Ａ):１－３.[９]张碧华ꎬ谢沂伯ꎬ邵晖ꎬ等.临床中药师在综合性医院合理用药中的价值[Ｊ].中国医院用药评价与分析ꎬ２０１４ꎬ１４(５):４４１－４４４.[１０]张镭ꎬ孔旭东ꎬ商永光ꎬ等.医院药师在建立抗菌药物管理长效机制中角色的探讨[Ｊ].中国医院药学杂志ꎬ２０１９ꎬ３９(２):２０７－２１１.(上接第４３页)[６]㊀许力ꎬ王升启.药物基因组学的发展及其在个体化用药中的应用[Ｊ].国际药学研究杂志ꎬ２００６ꎬ３３(６):４４１－４４４.[７]ＳＣＨＷＡＢＭ.ＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０ｅｎｚｙｍｅｓｉｎｄｒｕｇｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ:ｒｅｇｕ￣ｌａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎꎬｅｎｚｙｍｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓꎬａｎｄｉｍｐａｃｔｏｆｇｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｔｉｏｎ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒꎬ２０１３ꎬ１３８(１):１０３－１４１.[８]ＫＡＴＯＨＭꎬＮＡＫＡＪＩＭＡＭꎬＳＨＩＭＡＤＡＮꎬｅｔａｌ.ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０ｅｎｚｙｍｅｓｂｙ１ꎬ４－ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅｃａｌｃｉｕｍａｎｔａｇｏ￣ｎｉｓｔｓ:ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆｉｎｖｉｖｏｄｒｕｇ–ｄｒｕｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＥｕｒＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０００ꎬ５５(１１－１２):８４３－８５２.[９]ＤＥＩＮＩＮＧＥＲＫＭꎬＶＵＡꎬＰＡＧＥＲＬꎬｅｔａｌ.ＣＹＰ３Ａｐｈａｒｍａｃｏｇｅ￣ｎｅｔｉｃｓａｎｄｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎａｄｕｌｔｈｅａｒｔｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ[Ｊ]ＣｌｉｎＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１６ꎬ３０(９):１０７４－１０８１.[１０]ＫＵＥＨＬＰꎬＺＨＡＮＧＪꎬＬＩＮＹꎬｅｔａｌ.ＳｅｑｕｅｎｃｅｄｉｖｅｒｓｉｔｙｉｎＣＹＰ３ＡｐｒｏｍｏｔｅｒｓａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｂａｓｉｓｏｆｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃＣＹＰ３Ａ５ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＧｅｎｅｔꎬ２００１ꎬ２７(４):３８３－３９１. 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药物相互作用案例分析
病例1患者：68岁，女性。
高血压。
经过：为了治疗高血压，3年来，一直服用尼非地平和阿替洛尔，血压控制良好。
为了治疗脚气，开始服用异曲康唑，200mg，一天两次，每月7日为一疗程，口服3个疗程。
开始服用异曲康唑2-3天后，开始出现下肢浮肿而停止服用异曲康唑。
停药后2-3天，浮肿消失。
答案：1、机制：首先，钙拮抗剂的降压是依靠药物的血管扩张作用，如果降压过度，就会产生下肢浮肿的不良反应。
而这种不良反应，当血中药物浓度越高，出现的几率就越高。
其次，二氢吡啶类钙拮抗剂的代谢，主要与药物代谢酶P450酶系中CYP3A4的有关。
当病人使用伊曲康唑并在体内产生一定的血药浓度后，就会竞争性抑制CYP3A4，导致钙拮抗剂血药浓度增高，从而产生了不良反应。
2、使用注意：①异曲康唑的抑制作用从给药后持续性存在，所以服药时间错开也不能避免药物的不良反应，应尽量避免和这些药合并用药。
②在必需合并应用的场合，应减少钙拮抗剂的用量，并密切观察不良反应的发生。
病例2患者：72岁，女性。
原发性高血压。
经过：从5年前开始，应用40mg/日尼非地平（长效制剂）治疗高血压，血压控制良好，保持在140-160/80-90mmHg（高压/低压）。
为了治疗腹膜结核，开始服用利福平（450mg/日），异烟肼（300mg/日），乙胺丁醇（750mg/日），血压在两周内升高到200/110mmHg。
于是，又追加服用α1受体阻断剂布那唑嗪（从3mg/日到6mg/日递增），血压下降并不十分理想。
这时，开始怀疑是否存在尼非地平和利福平的相互作用而停止服用利福平，停药后血压缓慢下降，停药后第10天血压降至160-170/80-90mmHg。
但是，再次服用利福平后，血压很快又升高。
机制：二氢吡啶类钙拮抗剂的代谢，主要与药物代谢酶P450酶系中CYP3A4的有关。
CYP3A4存在于人的肝脏和消化道中。
而利福平正好可以诱导这种酶，是血中的钙拮抗剂浓度下降，导致药物作用减弱。
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第十二章 二氢吡啶类钙拮抗剂的分析二氢吡啶类钙拮抗剂（Dihydropyridine calcium antagonists, DHPs ）是20世纪60年代后期研究开发的一类新型药物，是目前临床上特异性较高，作用较强的一类钙拮抗剂。
自从1974年第一个二氢吡啶类钙离子拮抗剂硝苯地平上市以来，目前上市的已有30余种，其中临床上常用的有硝苯地平、尼卡地平、尼鲁地平、尼群地平、尼索地平、尼莫地平、非洛地平、氨氯地平和依拉地平等。
硝苯地平为第一代钙拮抗剂的代表，具有强烈的血管扩张作用，临床上适用于预防和治疗冠心病、心绞痛，还适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好的疗效。
而第二代钙拮抗剂的冠脉扩张作用更强大，作用维持时间长，如尼卡地平适用于各种缺血性脑血管疾病、风湿性心脏病及各类型心绞痛，并用于高血压的治疗；氨氯地平起效较慢，但作用维持时间长，适用于心绞痛，也是理想的抗高血压药物；尼索地平适用于治疗心衰和高血压危象，作用迅速。
其他的如尼莫地平、尼鲁地平、尼群地平、非洛地平、依拉地平等也都属于第二代钙二氢吡啶类拮抗剂。
二氢吡啶类拮抗剂发展到现在，已经出现了第三代药物，包括马尼地平、拉西地平、贝尼地平和巴西地平等，它们的作用更强，毒副反应更小。
本章以硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、氨氯地平为例，介绍这类药物的结构、理化性质、体内过程和测定方法。
第一节 代表药物一、结构二氢吡啶类钙拮抗剂分子结构中的共同特征是均含有苯基-1， 4-二氢吡啶的母核，其基本骨架如下： N HR 5R 4COOR 2R 1C H 3R 3OOCH由于R 1、R 2、R 3、R 4和R 5各取代基团的不同，则形成了一系列不同结构的二氢吡啶类钙拮抗剂药物。
现将常用的二氢吡啶类钙拮抗剂及其结构列于表12-1。
表12-1 常用的二氢吡啶类钙拮抗剂及其结构式药物R 1R2R3R4R5硝苯地平Nifedipine—CH3—CH3—CH3—NO2—H 尼卡地平Nicardipine—CH3—CH3—H —NO2尼鲁地平Niludiping—CH3—(CH2)2OC3H7—(CH2)2OC3H7—H —NO2尼群地平Nitrendipine—CH3—CH3—C2H5—H —NO2尼索地平Nisoldipine—CH3—CH3—CH2CH(CH3)2—H —NO2尼莫地平Nimodipine—CH3—(CH2)2OCH3—CH(CH3)2—H —NO2非洛地平Felodipine—CH3—CH3—C2H5—Cl —Cl氨氯地平Amlodipine—CH2OCH2CH2NH2—CH3—CH3—Cl —H依拉地平Isradipine—CH3—CH3—CH(CH3)2=N—O—N=二、主要理化性质二氢吡啶类钙拮抗剂多为黄色或淡黄色结晶或结晶性粉末；无臭，无味；遇光热不稳定，易分解；在甲醇、乙醇、氯仿、丙酮等有机溶剂中溶解，在水中几乎不溶。
本类药物二氢吡啶环C4位常为手性碳原子，故具有光学异构体。
硝苯地平C17H18N2O6, 分子量346.34，化学名2，6－二甲基－4－（2－硝基苯基）－1，4－二氢－3，5－吡啶二甲酸二甲酯（2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydro -3,5-pyridine - dicarboxylic acid dimethyl ester），又名硝苯啶，硝苯吡啶、心痛啶。
本品为黄色结晶性粉末，无臭，无味，mp.171-175o C，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇，几乎不溶于水。
紫外吸收性质：本品的无水乙醇溶液（含少许氯仿）λmax在237nm，在320－355nm有较大的宽幅吸收。
本品遇光极不稳定，分子内发生光化学歧化作用，降解为硝基苯吡啶衍生物，如4－（2－硝基苯基）－2，6－二甲基吡啶－3，5－二羧酸二甲酯，对人体有害，故本品在生产、贮存及使用中应注意避光，在分析过程中也应注意避光。
尼卡地平C26H29N3O6, 分子量479.53，化学名为2，6－二甲基－4－（3－硝基苯基）－1，4－二氢吡啶－3，5－二羧酸，3－[β－（N－苄基－N－甲氨基）]乙酯－5－甲酯，又名硝苯苄胺啶。
本品常用其盐酸盐，为淡黄色粉末或黄色结晶性粉末；无臭，几乎无味。
在甲醇中溶解，在乙醇、氯仿中略溶，在水中或乙醚中几乎不溶；在冰醋酸中溶解。
紫外吸收性质：本品的甲醇溶液λmax在236nm，在219nm的波长处有最小吸收。
本品遇光易分解。
尼群地平C18H20N2O6, 分子量360.37，化学名为2，6－二甲基－4－（3－硝基苯基）－1，4－二氢－3，5－吡啶二甲酸甲乙酯（2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -1,4-dihydro-3,5-pyridine dicarboxylic acid ethyl methyl ester），又名硝苯甲乙吡啶。
本品为黄色结晶或结晶性粉末，无臭，无味，mp.156-159o C，易溶于丙酮、氯仿，略溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。
紫外吸收性质：本品的无水乙醇溶液λmax 在237nm与353nm，λmin303nm。
本品遇光易分解。
尼莫地平C21H26N2O7, 分子量418.45, 化学名为2，6－二甲基－4－（3－硝基苯基）－1，4－二氢－3，5－吡啶二甲酸，2－甲氧乙基，1－甲基乙基酯（2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylic acid, 2-methoxyethyl, methyl ethyl ester）。
本品为淡黄色结晶性粉末，无臭，无味，mp.124-128o C，溶解于丙酮、氯仿、乙醇，不溶于水，遇光易分解。
尼索地平化学名为1，4－二氢－2，6－二苯基－4－（3－硝基苯基）－3，5－吡啶二甲酸甲乙酯（1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridine dicarboxylic acid ethyl methyl ester），又名硝苯甲乙吡啶。
本品为黄色结晶性粉末，无臭，无味，mp.158-159o C，易溶于丙酮、氯仿、乙酸，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水，遇光易分解。
氨氯地平化学名为（±）2－[（2－氨基乙氧基）甲基]－4－（2－氯苯基）1，4－二氢－6－甲基－3，5－吡啶二甲酸，3－乙酯，5－甲酯（（±）2－[（2－Aminoethoxy）methyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridine dicarboxylic acid, 3- ethyl, 5-methyl ester），又名阿莫洛地平（Amlodipine besylate）、安洛地平。
本品为白色结晶，mp.178－179o C，溶于醋酸乙酯。
第二节体内过程二氢吡啶类钙离子拮抗剂的主要作用机制是抑制细胞外钙离子内流，使心肌和血管平滑肌细胞内钙浓度降低，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管松弛，外周血管阻力降低，血压下降，因而减少心肌做功量和耗氧量。
另外，已有证据表明，二氢吡啶类药物能诱发NO从各类血管内皮释放。
血管内皮及血小板NO的释放，对二氢吡啶类药物的抗动脉粥样硬化作用和抗血栓形成作用有利。
二氢吡啶类药物口服易吸收，有首过效应，因此生物利用度较低。
该类药物在人体血浆中的蛋白结合率高，可达90%以上；经肝脏代谢消除，其代谢产物主要经肾脏和胆汁排泄。
一、硝苯地平硝苯地平通过抑制细胞外Ca2+内流引起降压作用，对轻、中度高血压作用明显，对正常血压则无明显影响。
在降压的同时，可伴有反射性心率加快和心输出量增加，并可增高肾素活性。
硝苯地平通过位于肠粘膜和肝脏的细胞色素P4503A4系统代谢，有较低的首过效应，口服后30~60min起效，作用持续3h，t1/2为3~4h，口服生物利用度为45%~60%，舌下含服，1~5min起效，有效血药浓度为20~100ng/mL。
硝苯地平在人体血浆中的蛋白结合率较高（92%~98%），其代谢产物也可与血浆蛋白结合，结合率为54%。
人血浆和尿中已定性分离出两种硝苯地平的代谢产物，为二氢吡啶的衍生物。
硝苯地平与β受体阻断剂或利尿药合用可增加降压效果，并减少不良反应。
其主要不良反应有头痛、眩晕、心悸、足部水肿等。
二、尼卡地平尼卡地平是第二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，可在不减弱心肌收缩力的情况下有效扩张全身和冠状动脉血管，临床主要用于高血压和心绞痛等心血管疾病的治疗。
尼卡地平口服吸收较快，首过效应较强，生物利用度约为19%~38%，给药后主要在肝脏代谢并以代谢物的形式排出体外。
t1/2为1.3h，血浆蛋白结合率为89%~99.5%，尿排泄小于1%，清除率为13.4ml•min-1•kg-1，分布容积为1.1L/kg。
尼卡地平单次静脉注射，可选择性降低动脉血压，具有剂量依赖性。
降压效应在100s内达到峰值，3-7min恢复其效应的一半。
三、尼莫地平尼莫地平为选择性作用于脑血管平滑肌的钙拮抗剂，对外周血管的作用较小。
尼莫地平对脑血管的作用突出，能有效地预防和治疗因蛛网膜下腔出血所引起的脑血管痉挛造成的脑组织缺血性损害。
尼莫地平口服给药几乎全部吸收，吸收迅速，有明显的首过效应，生物利用度约为11%~13%，服药后10~15min后在血浆中能检测到活性成分及首过效应代谢产物。
t1/2为1.17~1.5h，血浆蛋白结合率为99%，动物实验表明能通过胎盘屏障。
尼莫地平代谢消除，在肝脏93%~95%被代谢，主要通过双氢吡啶环脱氢氧化代谢进行，血浆中代谢产物的残留作用对治疗几乎无影响。
代谢产物50%经肾脏排泄，30%从胆汁排泄。
四、尼群地平尼群地平为选择性作用于血管平滑肌的钙拮抗剂，是一种高效、长效、低毒的降压药。
尼群地平对血管的亲和力比对心肌大，对冠状动脉的作用更佳，能降低心肌耗氧量，对缺血性心肌有保护作用；可降低总外周阻力，使血压下降。
尼群地平口服后约80%被吸收，0.5~3h血浆药物浓度达峰值，t1/2为2~11.4h，口服生物利用度约为14%~55%，血浆蛋白结合率为96.4%~98.9%。
尼群地平在肝脏中生物转化，代谢产物70%经肾脏排泄，8%随粪便排出，尿中无活性代谢产物，原型药在尿中排泄量<0.1%。
五、尼索地平尼索地平为当前作用最强的钙拮抗剂，具有选择性地扩张冠状动脉的作用，其降压效果比硝苯地平强4~10倍。
对心率及心收缩力的影响极小，能降低心肌耗氧量及外周阻力，也可增加冠脉侧枝循环，使冠脉流量增加，主要用于冠心病合并高血压的预防和治疗。