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盘点7种DPP-4抑制剂药物的心血管安全性二肽基肽酶 -4（DPP-4）抑制剂格列汀类作为 2 型糖尿病治疗的二线药物，正广泛应用于临床。
尽管如此，格列汀类对于心血管系统的影响目前仍有争论。
近期以色列特拉维夫大学Fisman 和Tenenbaum 教授在Cardiovasc Diabetol 杂志发表综述，对格列汀类的临床应用情况、并着重对心血管系统的正负面影响做了详细阐述。
常用格列汀类药物特点格列汀类根据药效动力学特点分为拟肽类和非拟肽类。
拟肽类与DPP-4 共价结合，解离缓慢，能够保持长期的抑制作用；而非拟肽类直接与 DPP-4 活性位点非共价结合，精准、快速地发挥抑制作用。
两者的差异也体现在其对心血管系统的影响。
目前常用的格列汀类药物主要特点见表 1。
表 1. 常用格列汀类药物的主要特点名称获批时间模拟肽化合物最长半衰期(小时)常用剂量(mg)主要代谢途径阿格列汀 FDA，2013 否嘧啶二酮<21 25，qd 肾阿拉格列汀日本，2012是氰基吡咯烷 <4.5a100，bid肾利格列汀 FDA，2011 否黄嘌呤<40 5，qd 胆汁沙格列汀 FDA，2009 是氰基吡咯烷 <4b5，qd 肾西格列汀 FDA，2006 否β-氨基酸<24 100，qd 肾替格列汀日本，2012是脯氨酰噻唑烷<24 20，qd 肾维格列汀欧盟，2007是氰基吡咯烷 <4.5 50，bid 肾注明：a. 部分活性代谢产物半衰期 <10 小时；b. 部分活性代谢产物半衰期 <7 小时。
目前常用的格列汀类对心血管系统的影响1. 西格列汀Green 等报道的 TECOS 研究评估西格列汀治疗后的心血管结局，结果显示西格列汀并未增加 2 型糖尿病的心血管风险。
而且，其它的研究也报道了西格列汀的一些有利作用。
服用西格列汀3 个月后，可显著增加血清脂联素水平，改善内皮功能。
DPP-4抑制剂的心血管安全性：现状与未来彭永德【摘要】心脑血管疾病是糖尿病严重并发症之一，是2型糖尿病患者死亡的首要原因。
在糖尿病治疗中，不仅要关注患者的血糖控制水平，还要了解所使用降糖药物对心血管系统的影响，争取为患者带来更大的获益。
目前在临床中使用的降糖药物，是否能够在良好控制血糖的同时兼具心血管效应是我们应该关注的问题，特别是新近进入临床使用的肠促胰素类药物的心血管安全性更是值得关注。
关于DPP-4抑制剂的心血管安全性的大型前瞻性研究将为DPP-4抑制剂的心血管安全性提供更加充分的循证医学证据。
%Cardiovascular disease is one of diabetic complications, is the leading cause of death in patients with type 2 diabetes. The diabetes treatment, should not only focus on the patient's level of blood sugar control, to know more about the use of hypoglycemic drugs effects on the cardiovascular system, wil bring greater benefit to the patient. In the clinical use of hypoglycemic drug, whether it can protect against cardiovascular complications at the same time in controling glucose level is more worthy of attention. About the cardiovascular safety of DPP-4 inhibitors, large prospective studies will provide the evidence for the cardiovascular safety of DPP-4 inhibitors.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2016(013)007【总页数】6页(P13-17,32)【关键词】糖尿病,2型;二肽基肽酶-4抑制剂;心血管安全性【作者】彭永德【作者单位】上海交通大学附属第一人民医院内分泌代谢科，上海 200080【正文语种】中文【中图分类】R977.1+5糖尿病患者除高血糖外，常存在慢性炎症状态、氧化应激、内皮功能障碍等，加之常合并高血压及血脂紊乱，这些均为糖尿病心血管并发症的危险因素。
二肽基肽酶—4抑制剂治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的临床效果二肽基肽酶—4（DPP-4）抑制剂是一类新型口服药物，已经被广泛应用于2型糖尿病的治疗中。
非酒精性脂肪肝是近年来逐渐增多的一种代谢性疾病，而2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝的情况也相当常见。
如何更好地治疗这一人群成为了临床医师需要面对的问题之一。
本文旨在探讨二肽基肽酶—4抑制剂治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的临床效果。
DPP-4抑制剂是一类可以抑制糖尿病相关酶DPP-4的药物，通过抑制DPP-4酶降解胰岛素释放素类似肽-1（GLP-1）和胃泌素释放肽（GIP），从而提高GLP-1和GIP的血浆水平，促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。
这一系列的生理过程有助于降低血糖、减轻胰岛素抵抗，从而达到治疗2型糖尿病的目的。
非酒精性脂肪肝是一种与异常脂质代谢有关的代谢性肝病。
一些研究表明，2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝的发生率可高达70%，而且非酒精性脂肪肝对于糖尿病患者的心血管事件和死亡率的风险有所增加。
治疗2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝是非常重要的。
在临床上，有不少研究也关注了DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝的影响。
一些研究结果显示，辅助使用DPP-4抑制剂的2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝时，不仅可以有效地降低血糖水平，还可以改善肝脏脂质代谢，减轻肝脏脂肪堆积，改善非酒精性脂肪肝的病理生理过程。
一些研究还指出，DPP-4抑制剂可能通过抑制肝脏纤维化的进行，减轻肝脏纤维化的程度，从而进一步改善非酒精性脂肪肝的病变情况。
也有一些研究显示DPP-4抑制剂并不能明显改善非酒精性脂肪肝的情况，甚至有研究表明DPP-4抑制剂可能对肝脏产生一定的毒副作用，增加患者的肝脏风险。
有关DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝的效果，目前尚缺乏大样本、多中心、对照的随机临床试验，仍有待于进一步的研究和探讨。
DPP-4抑制剂是一类重要的糖尿病口服药物，具有明显的降糖效果，同时对于非酒精性脂肪肝可能也具有一定的治疗潜力。
二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂作为一类新上市用于治疗2型糖尿病的药物，最新的荟萃分析结果显示[1]，DPP-4抑制剂可以有效地降低糖化血红蛋白(HbA1c)0.6%～1.1%，与安慰剂相比不易出现低血糖，且不易引起严重不良反应。
既往临床前研究以及初步临床资料显示，DPP-4抑制剂除可有效控制血糖外，可能同时具有心血管保护作用，但其上市时间尚短，其长期临床使用的心血管安全性仍是我们关心的主要问题。
目前有关DPP-4抑制剂心血管安全性的诸多大型前瞻性临床研究正在进行之中，尚无最终结果报告。
例如沙格列汀的SAVOR研究[2]、阿格列汀的EXAMINE研究[3]、西格列汀的TECOS研究[4]、Linagliptin 的CAROLINA研究[5]等。
本文将就DPP-4抑制剂对于心血管保护作用的相关研究，以及正在进行的相关前瞻性研究进展作一综述。
DPP-4抑制剂的作用机制及其降糖疗效DPP-4抑制剂主要通过阻断DPP-4酶的活性，使其灭活胰高糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的作用减弱，从而提高体内GLP-1和GIP的浓度及延长其活性，进而通过发挥葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用，同时抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空等来降低血糖。
DPP-4抑制剂作为新型降糖药物，其降糖疗效以及安全性已经得到临床的肯定。
在一项为期54周的随机、双盲、对照试验中，将受试者(n=1091)在完成24周与安慰剂对比的试验后，885例患者继续30周的治疗分为下列5组：西格列汀100mg/d+二甲双胍2000mg/d (n=161)、西格列汀100mg/d+二甲双P rotection of DPP-4 inhibitors oncardiovascularDPP-4抑制剂的心血管保护作用汤智慧1,2 巴建明11解放军总医院内分泌科 2解放军总医院药品保障中心中图分类号 587.1 文献标识码 A 文章编号 1672-2809(2012)34-0006-05关键词 指南；DPP-4抑制剂；心血管保护；血压；血脂6 药品评价 2012年第9卷第34期胍1000mg/d(n=160)、西格列汀100mg/d(n=141)、二甲双胍1000mg/d(n=147)、二甲双胍2000mg/d(n=153)，结果显示，与基线平均HbA1c(8.7%)相比，以上各组HbA1c分别下降1.9%、1.7%、1.4%、1.2%和1.6%，提示单用西格列汀与常规剂量二甲双胍降糖效果相当，与二甲双胍合用可进一步增强降糖效果。
如何看待二肽基肽酶抑制剂治疗糖尿病中的心血管获益
周岩;姬秋和
【期刊名称】《实用医院临床杂志》
【年(卷),期】2014(011)001
【摘要】二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂是一类新的口服降糖药,其在发挥降糖作用的同时是否具有心血管安全性备受关注.近期发表的SAVOR-TIMI 研究和EXAMINE 研究中未看到沙格列汀和阿格列汀优于安慰剂的心血管获益.本文在回顾二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂通过降糖、提升自身胰高糖素样多肽-1以及直接心血管作用相关文献的基础上,结合SAVOR-TIMI 研究和EXAMINE研究的研究目的、研究时间、受试对象特征、合并用药等,对此两个研究的结果做了讨论.
【总页数】4页(P14-17)
【作者】周岩;姬秋和
【作者单位】解放军四五一医院内分泌科,陕西西安710054;第四军医大学西京医院内分泌代谢科,陕西西安,710032
【正文语种】中文
【中图分类】R587.1;R714.252
【相关文献】
1.二肽基肽酶Ⅳ抑制剂在2型糖尿病人群中的心血管安全性研究进展 [J], 尹飞;李志红;苑晓超;罗加凯;王鑫
2.二肽基肽酶4抑制剂防治糖尿病心血管及视网膜并发症的作用 [J], 范洁;刘兴振;
马如飞;邹大进
3.二肽基肽酶4抑制剂防治46例糖尿病心血管及视网膜并发症的临床效果分析[J], 王志涛
4.二肽基肽酶IV抑制剂在2型糖尿病中治疗的研究进展 [J], 黎健南;黄汉伟
5.二肽基肽酶IV及其抑制剂的免疫调节作用与其在糖尿病中的应用 [J], 高广艺;郭晖
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新型降糖药物二肽基肽酶—4抑制剂的研究进展二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂作为新型降糖药物，针对Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制效果明显，其通过延长抑制DPP-4活性作用时间及促进肝脏分泌胰岛素可有效降低患者的血糖水平。
根据DPP-4抑制剂药物的不同药理活性、药动学及构效关系等情况，分析降糖药物的使用及研究进展，改善糖尿病患者的临床治疗效果，降低不良反应发生率。
标签：二肽基肽酶-4抑制剂；糖尿病；二肽基肽酶-4糖尿病患者多出现各种胰岛素分泌失调及血糖不断升高的情况，严重影響患者的生活质量及治疗效果等，其中以Ⅱ型糖尿病最为显著[1]。
患者在临床药物治疗过程中会产生各种不良反应及并发症情况，如低血糖、β-细胞功能损伤及体质量增加等，不仅影响药物治疗的效果，而且可能会对患者的机体产生一定的伤害。
本研究中针对二肽基肽酶-4抑制剂的药效特点及差异予以综述，分析新型降糖药物的临床使用价值。
1 DPP-4成为Ⅱ型糖尿病治疗的最新靶点DPP-4主要由表达于肠道、肾脏、肺部及肝脏的各处细胞膜、上皮细胞及淋巴细胞中的766个氨基酸构成，且其存在于内部机体中的底物只有内源性胰高血糖素样肽（GLP-1）及葡萄糖依赖性胰岛素两类。
在完成进食过程后，两类激素的分泌物会随之增加，促进胰岛素分泌以维持机体血糖平衡。
且此类激素可直接刺激β细胞的生长、增殖、分化及存活，改善胰岛素原基因的翻译与转录，并补充其细胞内的胰岛素含量。
研究过程中发现DPP-4可有效抑制内源性肠促胰岛激素完成降解过程，并延长作用时间，因此可将其作为治疗糖尿病的新方法[2]。
2 DPP-4抑制剂的不同化学性质经调查临床实际应用的DPP-4抑制剂主要为沙格列汀、西格列汀、维格列汀及阿格列汀等，此类药物虽然在作用机制等表现上相同，但是各种药物的结构表现出明显差异。
阿格列汀、西格列汀等药物与氨基酸残基共同发挥作用，而沙格列汀及维格列汀是通过对DPP-4产生抑制作用后呈现出双相过程，由于后者形成可逆复合物，在药物完全清除状态下仍保持抑制作用，因此在临床应用过程中表现出对DPP-4抑制作用更为持久有效。
二肽基肽酶4抑制剂心血管保护作用的研究进展王喜梅【摘要】二肽基肽酶4( DPP-4)抑制剂是一类新型的糖尿病治疗药物,近年来研究显示DPP-4抑制剂对心血管系统有重要的保护作用,引起广大心脏病学者的极大兴趣.DPP-4抑制剂具有抗炎、抗动脉粥样硬化、改善心肌代谢等作用,可减少心肌梗死面积,减少缺血再灌注损伤,稳定心肌缺血时电生理状态,改善心室重构,并动员干细胞至心血管损伤处,促进组织修复.现将DPP-4抑制剂心血管保护作用的研究进展做一综述.%Dipeptidyl peptidase 4 ( DPP-4) inhibitors are a new class of drugs for the treatment of diabetes. Many studies have shown that DPP-4 inhibitor has an important protective effect on the cardiovascular system. DPP-4 inhibitor can suppress inflammation, atherosclerosis and improve myocardial metabolism. It results in smaller infarct size, reduces ischemia/repernision injury, stabilizes the cardiac elec-trophysiological state during myocardial ischemia and improves ventricular remodeling. In addition, DPP-4 inhibitor can mobilize stem cells to the site of cardiovascular injury, and promote tissue repair. This article reviews recent progress in researching the cardiovascular protective effects of DPP-4 inhibitors.【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2012(033)005【总页数】4页(P593-596)【关键词】DPP-4抑制剂;心血管保护【作者】王喜梅【作者单位】北京协和医学院中国医学科学院国家心血管病中心阜外心血管病医院心血管疾病国家重点实验室,北京 100037【正文语种】中文【中图分类】R54二肽基肽酶 4(dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor，DPP-4)抑制剂作为一类新型的糖尿病治疗药物，通过竞争性结合DPP-4活化部位形成DPP-4复合物，降低酶的催化活性，从而抑制内源性胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)和糖依赖性胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)的降解速度，延长其半衰期，有效地降低空腹及餐后血糖。
Hot Topics 热点追踪DPP-4抑制剂对心血管影响的系统评价夏维波中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科、国家卫生和计划生育委员会内分泌重点实验室，北京 100730[摘要] 2型糖尿病的防治不仅要关注血糖，还需重视降低发生心血管疾病的风险。
使用降糖药物控制血糖的同时，可能给患者的心血管疾病的发生和转归带来影响。
二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂是较为新型的2型糖尿病治疗药物，现已被临床上广泛应用，其心血管安全性也受到关注。
DPP-4抑制剂除了具有降低血糖的作用，还可能具有心肌保护、降低血压、降低局部炎症因子的表达，改善血管内皮功能异常等降糖外作用，并对心血管系统产生影响。
本文系统分析了DPP-4抑制剂对心血管终点事件影响的相关研究，表明DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者具有良好的心血管安全性。
亚组分析显示，DPP-4抑制剂对老年、病程长，以及合并心血管风险因素或疾病的糖尿病患者的心血管安全性相似。
[关键词] 2型糖尿病；降糖药物；DPP-4抑制剂；心血管效应；心血管安全性[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-2809(2019)11-0003-06Systematic Evaluation of Cardiovascular Effects of DPP-4 InhibitorsXIA Wei-boDepartment of Endocrinology, Key Laboratory of Endocrinology of Minister of Health, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100730, China[Abstract] Treatment of type 2 diabetes not only requires blood glucose control, but also needs comprehensive management to reduce the risk of cardiovascular disease. For antidiabetic medications, we should also pay attention to their effects on cardiovascular outcomes. DPP-4 inhibitors are new medication for the treatment of type 2 diabetes mellitus, which have been widely marketed recent years. The cardiovascular safety of DPP-4 inhibitors have also been well documented. Besides of lowering blood glucose, DPP-4 inhibitors might possess cardiovascular protection effects via protecting myocardium, lowering blood pressure, reducing the expression of local inflammatory factors, and improving vascular endothelial dysfunction. The clinical trials with cardiovascular endpoints of DPP-4 inhibitors were systematically analyzed in this review. The good cardiovascular safety of DPP-4 inhibitors in type 2 diabetes mellitus patients was revealed. This safety effects were also observed after reanalysis in the subgroup, such as patients in elderly patients, with long duration and cardiovascular risk factors or diseases.[Key words] Type 2 Diabetes; Antidiabetic Medication; DPP-4 Inhibitor; Cardiovascular Effect; Cardiovascular Safety作者简介：夏维波，内分泌科主任，教授、主任医师、博士研究生导师。
降血糖药与心血管不良事件的关系近年来日益受到关注[1⁃2]。
美国食品和药品监督管理局（FDA）于2008年正式出台了相关的指导原则，要求所有新的降糖药必须评估其心血管安全性。
因此，多种新型降糖药二肽激肽酶Ⅳ（DPP⁃4）抑制剂类药物纷纷开展了心血管转归的临床试验，其中两项大型临床试验——“阿格列汀与标准疗法对近期发生急性冠状动脉综合征(ACS)的2型糖尿病患者（T2DM）心血管安全性的影响比较”（EXAMINE研究，NCT00968708）和“T2DM患者使用沙格列汀的心血管结果评估”（SAVOR研究，NCT01107886）的结果率先于2013年发表。
本文主要通过解读大型心血管转归临床研究来探讨DPP⁃4抑制剂的心血管安全性。
一、T2DM患者降血糖治疗的心血管获益或风险T2DM和心血管疾病常常相伴而行，且前者是后者的危险因素之一。
既往研究表明，糖化血红蛋白（HbA1c）增高与心血管疾病风险增加显著相关[3]。
T2DM患者的HbA1c每下降1%，心肌梗死（心梗）的发生率可降低14%[4]。
糖尿病控制与并发症试验(DCCT)及英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)证实了强化血糖控制能够显著降低微血管并发症，长期随访也显示强化降糖可以减少大血管事件的风险[5⁃6]。
然而，控制糖尿病心血管风险行动（ACCORD）、糖尿病治疗和血管保护行动:百普乐与达美康缓释片对照评估研究（ADVANCE）和退伍军人糖尿病试验（VADT）等几项重要的大型临床研究却没有显示出强化降糖治疗的心血管获益[7⁃9]。
从这一系列的临床研究中可以认识到，与单纯的强化降糖干预相比，综合管理多种危险因素对于减少心血管风险更为有效，尤其在病程长、伴有多种代谢性疾病的患者中，个体化的血糖控制目标设定显得尤为重要。
同时，降糖药本身对于心血管事件的影响受到了越来越多的关注。
2008年12月，FDA更新了产业指导原则，明确要求对糖尿病药物的心血管风险进行安全性评价[10]。
二、FDA心血管安全性指导原则概述与解读FDA于2008年出台的指导原则明确要求[10]：（1）在试验方案的设计阶段，应当考虑设计周期、入选标准和心血管终点事件的一致性，以便后续的Meta分析；（2）在临床试验的实施阶段，申办者需要成立独立的数据和安全性监察委员会，对心血管事件进行裁决；（3）临床试验的规模更大，周期更长，且必须包括心血管风险高危人群，比如晚期、老年患者和伴有一定程度肾脏损伤的患者。
在心血管风险的评估阶段，上市前的研究药物必须和对照组比较主要心血管事件的发生率，列出明确的风险比（HR）95%双侧置信区间(CI)的上限。
可以通过2/3期研究的Meta分析来得出数据，或再单独做一个大型的心血管安全性研究。
如果上市前申请该心血管事件发生率HR的95%CI上限<1.3，并且总体的风险受益分析能够支持上市许可，通常不再需要进行上市后的安全性临床试验；如果HR的95%CI上限≥1.8，则该药物的心血管风险是不可接受的；如果HR的95%CI上限在1.3~1.8之间，且总体的风险收益分析支持批准，一般需要进行上市后的临床研究来证实HR的95%CI上限小于1.3。
三、DPP⁃4抑制剂心血管风险的前期研究DPP⁃4抑制剂通过对DPP⁃4酶的抑制作用，增加胰高血糖素样肽1(GLP⁃1)在体内的含量。
GLP⁃1可以刺激胰腺分泌胰岛素和抑制胰高血糖素分泌，从而降低血糖[11]。
临床研究中显示DPP⁃4抑制剂可以改善心血管风险因素，例如降低餐后高血糖，不增加体重，在一定程度上降低血压，改善餐后血脂，降低炎症标志物，减少氧化应激，改善内皮功能和降低血小板聚集[12]。
一项Meta分析纳入了41959例T2DM患者，从短期和中期的临床研究中可以发现DPP⁃4抑制剂可降低心血管事件的风险[13]。
在另一项Meta分析中，有4168例T2DM患者接受阿格列汀治疗，1169例接受其他降糖药治疗，691例安慰剂治疗，结果显示阿格列汀和其他降糖药之间主要心血管不良反应事件差异无统计学意义（HR=0.635，97.5%单侧CI0~1.41)[14]。
由此初步显示了DPP⁃4抑制剂潜在的心血管受益，但仍需大型的心血管转归临床研究进一步确认。
四、EXAMINE研究和SAVOR研究的设计和结果介绍试验设计方面，EXAMINE研究是一项全球多中心、随机、双盲、检验非劣效性的3期试验，旨在明确T2DM患者在标准治疗基础上应用阿格列汀（alogliptin）治疗后，主要心血管终点事件发生率是否非劣于安慰剂[15]。
该研究的对象为入组前15~90d内曾因ACS入院的T2DM患者。
受试者随机接受阿格列汀或安慰剂治疗，也接受按照地区标准原则对T2DM和心血管风险因素预防的治疗方案。
EXAMINE研究的主要终点指标采用主要心血管不良事件（MACE）的·新视野·从大型心血管转归研究解读二肽激肽酶Ⅳ抑制剂的心血管安全性李焱DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2015.05.015作者单位：510120广州，中山大学附属第二医院内分泌科复合终点，包括心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中。
主要的次要终点指标为扩展的MACE复合终点，即包括主要终点指标和不稳定心绞痛发作所致24h内实施血运重建治疗[16]。
而SAVOR⁃TIMI53试验以沙格列汀（saxagliptin）为研究药物，在设计思路上与EXAMINE试验相似，为非劣效性研究；受试人群为有心脑血管病史或合并多种心血管风险因素的T2DM患者；主要终点MACE包括心血管死亡、非致死性心梗和非致死性缺血性卒中，扩展的MACE次要终点指标除主要终点指标外还包括因心衰住院、因实施冠状动脉血运重建治疗而住院和因不稳定心绞痛住院[17]。
试验结果方面，EXAMINE研究共纳入5380例患者，研究时间为2009年10月至2013年6月。
阿格列汀试验组和安慰剂对照组患者基线特征匹配，伴随用药包括抗血小板药物、β受体阻滞剂、他汀类、其他降糖药（如胰岛素、二甲双胍、磺脲类）和钙通道拮抗剂等，中位随访期18个月。
阿格列汀组有305例主要终点事件(11.3%)；安慰剂组中有316例主要终点事件(11.8%)，HR为0.96（重复95%CI单侧上限1.16），结果显示非劣效（P=0.32)。
主要的次要终点指标阿格列汀组发生344例（12.7%），安慰剂组发生359例（13.4%），HR为0.95（重复95%CI单侧上限1.14），两组间无显著差异（P=0.26）。
研究末阿格列汀组较基线HbA1c下降显著高于安慰剂组（-0.33%和0.03%，P<0.001)。
阿格列汀组和安慰剂组全因死亡发生率无差异（P=0.23）,分别为6.5%和5.7%。
此外，低血糖、胰腺炎、血管性水肿、胰腺癌和透析的发生率两组相似。
其中，由于心力衰竭（心衰）入院的患者，阿格列汀组和安慰剂组分别为3.1%和2.9%（HR=1.07，95%CI为0.79~1.46，P=0.657）[16]。
而SAVOR⁃TIMI53研究共有16429例患者入选，沙格列汀试验组和对照组患者基线特征匹配，中位随访期2.1年。
沙格列汀组主要终点事件发生率7.3%，安慰剂组主要终点事件发生率7.2%，HR为1.00（95%CI0.89~1.12，P= 0.99)。
沙格列汀组的次要终点指标与安慰剂组也无显著差异，分别为12.8%和12.4%，HR为1.02（95%CI0.94~1.11；P< 0.001）。
研究末沙格列汀组的HbA1c显著低于安慰剂组（分别为7.7%和7.9%，P<0.001)。
此外，沙格列汀不增加心血管死亡、全因死亡、心梗、缺血性卒中、因冠状动脉血运重建住院的风险；沙格列汀组心衰住院的比例和低血糖事件的发生率显著增加，沙格列汀组和安慰剂组心衰住院的患者比例分别为3.5%和2.8%（HR1.27，95%CI1.07~1.51，P=0.007）[17]。
两项试验比较，EXAMINE研究样本量少于SAVOR研究，中位随访期短于SAVOR研究，但EXAMINE研究选择的受试人群心血管风险较SAVOR研究更高。
EXAMINE研究入组人群中位年龄61岁，T2DM病程7.1年，约88%的患者既往发生过心梗；SAVOR研究入组人群平均年龄为65岁，糖尿病病程10.3年，约38%的患者既往有过心梗。
EXAMINE研究中合并心血管药物治疗的比例高于SAVOR 研究。
两个研究的基线HbA1c均为8.0%。
研究结果显示，阿格列汀和沙格列汀与安慰剂相比，都不增加主要心血管事件的风险。
心衰入院的患者比例，在EXAMINE研究中无显著差异；在SAVOR研究中，沙格列汀组因心衰住院的患者比例显著高于安慰剂组。
一项Meta分析也发现DPP⁃4抑制剂增加心衰风险的趋势有统计学意义，但目前的证据并不足以证明心衰风险确实存在[18]。
FDA 要求沙格列汀制造商提供相关临床数据以便进行全面分析来进一步核查是否存在心衰相关性。
此外，EXAMINE研究中，阿格列汀不增加低血糖的发生率（阿格列汀组6.7%，安慰剂组6.5%，P=0.74）；但SAVOR研究中，沙格列汀组的低血糖发生率显著高于安慰剂组（分别是15.3%和13.4%，P< 0.001）。
根据基线降糖药物的情况和HbA1c水平进行分层分析发现，沙格列汀治疗低血糖发生率的增加仅限于使用磺脲类药物的受试者，且在基线HbA1c<7%的受试者中，沙格列汀显著增加严重低血糖事件发生率（HR1.86）。
而在基线使用二甲双胍、胰岛素、胰岛素联合其他降糖药治疗和未使用降糖药的患者中，沙格列汀不增加低血糖发生率。
这两项临床研究都没有显示DPP⁃4抑制剂的心血管保护作用，可能最主要原因是研究人群的高心血管风险以及随访时间较短。
两项研究的受试人群年龄大、病程长、心血管风险高。
特别是EXAMINE研究中，受试者的心血管风险属于极高危。
由于这些高心血管风险因素的存在，患者全程接受临床标准治疗，其他降糖药和改善心血管功能药物双管齐下，共同帮助患者改善病情。
而临床观察时间也只有1.5~2.1年。
因此很难观察到心血管风险的改善。
UKPDS研究纳入人群为新诊断的T2DM患者，平均随访10年后发现对血糖的控制可以降低微血管并发症、心梗和任何原因引起的死亡[6]。
由此提示我们，如果要研究DPP⁃4抑制剂可能的心血管受益，应该选择心血管风险较低的人群并且增加随访时间，才有可能发现潜在的心血管受益。
五、DPP⁃4抑制剂心血管转归的研究进展和临床意义目前正在进行中的DPP⁃4抑制剂的心血管转归研究有：以西格列汀为研究药物的TECOS研究（NCT00790205）是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，开始于2008年，预计为期6年，招募14000例有心血管病史的T2DM患者。
